Luận án: Nghiên cứu bào chế viên hai lớp Amoxicilin và Acid Clavulanic giải phóng kéo dài

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LÊ ĐÌNH QUANG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN HAI LỚP AMOXICILIN VÀ ACID CLAVULANIC GIẢI PHÓNG KÉO DÀI LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÀ NỘI, NĂM 2019 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LÊ ĐÌNH QUANG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN HAI LỚP AMOXICILIN VÀ ACID CLAVULANIC GIẢI PHÓNG KÉO DÀI LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH : CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC MÃ SỐ 62720402 Người hướng dẫn khoa học : PGS TS Nguyễn Ngọc Chiến PGS TS Nguyễn Văn Long HÀ NỘI, NĂM 2019 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả trong luận án là trung thực chưa được ai công bố trong bất kỳ công trình nào. Lê Đình Quang LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành Luận án này, tôi đã nhận được sự tận tình giúp đỡ của nhiều tập thể, cá nhân, các thầy cô giáo, đồng nghiệp, bạn bè và gia đình. Cho phép tôi được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: PGS.

Nguyễn Ngọc Chiến và PGS. Nguyễn Văn Long là những người thầy đã trực tiếp hướng dẫn, hết lòng giúp đỡ và động viên tôi quyết tâm hoàn thành luận án. Nguyễn Đăng Hòa và toàn thể các thầy cô Bộ môn Bào chế - Trường Đại học Dược Hà Nội đã cung cấp cho tôi những kiến thức quý báu, tạo điều kiện thuận lợi và động viên tôi trong quá trình nghiên cứu thực hiện luận án. Các thầy cô và anh chị em trong Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia, Bộ môn Hóa đại cương – Vô cơ, Bộ môn Công nghiệp dược, Bộ môn Hóa phân tích – Độc chất, Bộ môn Vật lý – Hóa lý, Trường Đại học Dược Hà Nội đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi hoàn thành luận án.

Ban Giám Hiệu, Phòng Sau đại học- Trường Đại học Dược Hà Nội đã quan tâm, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu. Công ty cổ phần dược phẩm Hà Tây, Công ty cổ phần dược phẩm TW1, Công ty cổ phần dược phẩm TW2, Công ty cổ phần dược phẩm Sao Kim đã tạo điều kiện thuận lợi và hỗ trợ cho tôi trong suốt quá trình nghiên cứu thực hiện luận án. Tôi cũng xin chân thành cảm ơn các em sinh viên đã cùng tôi thực hiện một số nội dung của luận án. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Gia đình và những người thân đã chia sẻ, động viên tôi có đủ nghị lực, quyết tâm hoàn thành luận án.

Hà Nội, ngày 23 tháng 8 năm 2019 Lê Đình Quang LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com MỤC LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU, VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ .1 Đại cương về amoxicilin và kali clavulanat .3 Độ ổn định của amoxicilin và kali clavulanat .4 Tỷ lệ phối hợp và chế độ liều amoxicilin/acid clavulanic .5 Dược động học của amoxicilin/acid clavulanic .2 Phương pháp định lượng amoxicilin và kali clavulanat .3 Một số phương pháp đánh giá tương tác dược chất – tá dược .4 Đại cương về viên nén nhiều lớp .2 Ứng dụng của viên nén nhiều lớp .3 Ưu, nhược điểm của viên nén nhiều lớp .5 Hệ tác dụng kéo dài .2 Một số nghiên cứu về dạng thuốc viên chứa amoxicilin giải phóng kiểm soát 20 2 CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .1 Nguyên vật liệu.1 Nguyên liệu tá dược dùng cho bào chế .2 Hóa chất, dung môi, chất chuẩn dùng cho kiểm nghiệm .2 Thiết bị nghiên cứu .3 Thuốc đối chiếu, thuốc thử .2 Thuốc đối chiếu .3 Địa điểm nghiên cứu. 28 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.4 Nội dung nghiên cứu .5 Phương pháp nghiên cứu .1 Phương pháp xây dựng qui trình bào chế .2 Phương pháp đánh giá chỉ tiêu chất lượng và độ ổn định của viên .3 Phương pháp xử lý số liệu. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .1 Kết quả nghiên cứu tiền công thức .1 Kết quả đánh giá tương tác dược chất – tá dược .2 Khảo sát ảnh hưởng của độ ẩm tá dược đến độ ổn định của dược chất trong viên .2 Kết quả nghiên cứu xây dựng công thức bào chế viên nén 2 lớp.1 Kết quả đánh giá giải phóng hoạt chất từ viên đối chiếu .2 Kết quả xây dựng công thức bào chế viên nén 2 lớp .3 Nâng cấp qui trình bào chế và đề xuất tiêu chuẩn chất lượng viên .1 Đề xuất tiêu chuẩn cơ sở viên nén 2 lớp .2 Xây dựng qui trình bào chế viên nén 2 lớp amoxicilin và acid clavulanic giải phóng kéo dài qui mô 10.3 Xác định các yếu tố trọng yếu của qui trình .4 Thẩm định qui trình bào chế viên nén 2 lớp giải phóng kéo dài.4 Kết quả đánh giá độ ổn định của viên nén 2 lớp .1 Kết quả về hình thức cảm quan .2 Kết quả về hàm lượng dược chất .3 Kết quả về độ hòa tan dược chất .5 Kết quả đánh giá tương đương hòa tan in vitro so với viên đối chiếu .1 Về đánh giá tương tác dược chất và tá dược .2 Khảo sát ảnh hưởng độ ẩm tá dược đến độ ổn định của viên nén .3 Về nghiên cứu xây dựng công thức viên nén 2 lớp giải phóng kéo dài .1 Về lựa chọn dạng bào chế.

126 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.2 Về xây dựng công thức viên nén 2 lớp theo phương pháp A .3 Về xây dựng công thức viên nén 2 lớp theo phương pháp B .4 Về xây dựng công thức màng bao bảo vệ .5 Về tối ưu hóa công thức bào chế viên nén .6 Về thành phần công thức viên bào chế và viên đối chiếu .7 Về phương pháp bào chế viên nén 2 lớp .8 Về quá trình bào chế viên nén qui mô 1000 viên.9 Về thẩm định qui trình sản xuất .4 Về theo dõi độ ổn định .5 Những đóng góp mới của luận án. 148 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT .150 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ .151 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com DANH MỤC KÝ HIỆU, VIẾT TẮT KÝ HIỆU VIẾT TẮT AC Acid clavulanic AM Amoxicilin BP British Pharmacopoeia (Dược điển Anh) CT Công thức DC Dược chất DĐVN Dược điển Việt Nam DSC Differential Scanning Calorimeter (Quét nhiệt vi sai) EC Ethyl cellulose GP Giải phóng GPKD Giải phóng kéo dài GPN Giải phóng ngay GSK GlaxoSmithKline HPC Hydroxy propyl celulose HPMC Hydroxy propyl methyl celulose IR Infrared spectroscopy (Phổ hồng ngoại) KA Kali clavulanat LDPE Low density polyethylene (Polyethylen tỷ trọng thấp) MCC Microcrystalline cellulose (Cellulose vi tinh thể) MIC Minimum Inhibitory Concentration (Nồng độ ức chế tối thiểu) PEG Polyethylen glycol PK/PD Pharmacokinetic/Pharmacodynamic (Dược động học/Dược lực học) RH Relative humidity (Độ ẩm tương đối) RSD Relative Standard Deviation (Độ lệch chuẩn tương đối) SKD Sinh khả dụng SSG Sodium starch glycolat (Natri starch glycolat) T > MIC Time > Minimum Inhibitory Concentration (Thời gian duy trì nồng độ kháng sinh trên nồng độ ức chế tối thiểu) TCNSX Tiêu chuẩn nhà sản xuất TDKD Tác dụng kéo dài tđ tương đương USP The United States Pharmacopoeia (Dược điển Mỹ) UV Ultraviolet (Bức xạ tử ngoại) VBC Viên bào chế VĐC Viên đối chiếu LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1. Độ tan của amoxicilin trihydrat trong nước. Lựa chọn chế độ dùng theo PK/PD.

Các loại polyme HPMC. Nguyên liệu, tá dược sử dụng trong bào chế. Hóa chất, dung môi, chất chuẩn dùng cho kiểm nghiệm. Thiết bị sử dụng trong nghiên cứu.

Công thức bào chế viên nén khi khảo sát ảnh hưởng của độ ẩm tá dược đến độ ổn định dược chất trong viên nén. Phương pháp bào chế viên nén 2 lớp .6 Khối lượng chuẩn thêm vào khi thẩm định độ đúng. Sự thay đổi màu sắc và hàm lượng amoxicilin trong các mẫu khảo sát (nguyên liệu amoxicilin trihydrat) sau 1 tháng bảo quản (n=3). Sự thay đổi màu sắc và hàm lượng amoxicilin (nguyên liệu natri amoxicilin) trong các mẫu khảo sát sau 1 tháng bảo quản (n=3).

Sự thay đổi màu sắc và hàm lượng kali clavulanat trong các mẫu khảo sát sau 1 tháng bảo quản (n=3). Pic thu nhiệt của 3 dược chất (n=2). Số sóng đặc trưng của một số nhóm chức quan trọng trong hỗn hợp 3 dược chất tại thời điểm t=0. Các nhóm tá dược đánh giá tương hợp dược chất – tá dược.

Tần số hấp thụ của các liên kết trong các nhóm chức quan trọng trên phổ IR của hỗn hợp 3 dược chất tại thời điểm ban đầu (H0), mẫu chứa hỗn hợp 3 dược chất và các nhóm tá dược, mẫu chứa hỗn hợp 3 dược chất và toàn bộ tá dược 53 Bảng 3. Hình thức vỉ và màu sắc viên mẫu T1, T2. Công thức khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ Avicel PH102, talc, magnesi stearat trong lớp giải phóng ngay. Công thức khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ dicalci phosphat, natri starch glycolat trong lớp giải phóng ngay .65 LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.

Công thức khảo sát tỷ lệ polyme, magnesi stearat lớp giải phóng kéo dài. Công thức khảo sát ảnh hưởng của thông số tạo hạt lớp giải phóng kéo dài. Công thức khảo sát ảnh hưởng của loại nguyên liệu và tỷ lệ polyme. Công thức bào chế mẫu M23 và M24.

Công thức khảo sát polyme trong lớp giải phóng kéo dài. Công thức mẫu khảo sát tỷ lệ amoxicilin giữa 2 lớp. Công thức bào chế viên nhân. Kết quả khảo sát một vài thông số viên nhân.

Công thức màng bao khảo sát thông số bao. Thông số bao đối với các loại màng bao. Công thức khảo sát ảnh hưởng của công thức màng bao. Công thức bào chế viên nén trần và biến đầu vào.

Danh sách và yêu cầu của biến đầu ra. Các giá trị thống kê của phương trình hồi qui. Công thức tối ưu viên nén 2 lớp.26 Thông số dự đoán, xác suất thất bại đối với các biến đầu ra. Kết quả khảo sát viên bao công thức tối ưu.

Thông số quá trình bao phim ở qui mô 1000 viên/lô. Kết quả khảo sát phân bố kích thước tiểu phân nguyên liệu đầu vào và một số chỉ tiêu chất lượng viên nhân. Kết quả khảo sát thông số máy ảnh hưởng đến chất lượng viên bao. Chỉ tiêu độ đồng đều khối lượng, độ cứng của viên bao qui mô 1000 viên.

Một số đề xuất tiêu chuẩn chất lượng bán thành phẩm cho viên nén hai lớp amoxicilin và kali clavulanat giải phóng kéo dài .