Luận án Tiến sĩ: Tổng hợp & Thử nghiệm Hoạt tính Sinh học Dẫn xuất Sulfonamide, Sulfonylurea

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ ----------------------------- THẠCH THỊ DÂN TỔNG HỢP VÀ THỬ NGHIỆM HOẠT TÍNH SINH HỌC MỘT SỐ DẪN XUẤT MỚI CỦA SULFONAMIDE VÀ SULFONYLUREA LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC TP. HỒ CHÍ MINH – 2022 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ ----------------------------- THẠCH THỊ DÂN TỔNG HỢP VÀ THỬ NGHIỆM HOẠT TÍNH SINH HỌC MỘT SỐ DẪN XUẤT MỚI CỦA SULFONAMIDE VÀ SULFONYLUREA Chuyên ngành: Hóa hữu cơ Mã số chuyên ngành: 9 44 01 14 LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC 1. ĐẶNG CHÍ HIỀN 2. ĐẶNG VĂN SỬ TP.

HỒ CHÍ MINH – 2022 LỜI CẢM ƠN ----------- Trước hết, tôi xin cảm ơn Học viện Khoa học và Công nghệ, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam đã tạo điều kiện thuận lợi để tôi hoàn thành luận án tiến sĩ. Tôi xin chân thành cảm ơn đến PGS. Đặng Chí Hiền, TS. Đặng Văn Sử và quý Thầy Cô Học viện Khoa học và Công nghệ, Viện Công nghệ Hóa học đã truyền đạt kiến thức, hướng dẫn tận tình, tạo mọi điều kiện cho tôi trong suốt thời gian thực hiện đề tài nghiên cứu.

Tôi xin cảm ơn PGS. Phạm Tiết Khánh, Ban Giám hiệu và quý Thầy Cô Trường Đại học Trà Vinh đã hỗ trợ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu. Cảm ơn các bạn nghiên cứu sinh, các bạn học viên cao học và các bạn sinh viên đã động viên, chia sẻ trong quá trình tôi thực hiện đề tài nghiên cứu sinh. Cảm ơn tất cả người thân trong gia đình đã luôn động viên tinh thần và chia sẻ công việc để tôi tập trung học tập và hoàn thành luận án tiến sĩ.

Xin chân thành cảm ơn! Thành phố Hồ Chí Minh, năm 2022 THẠCH THỊ DÂN LỜI CAM ĐOAN Luận án Tiến sĩ Hóa học: “Tổng hợp và thử nghiệm hoạt tính sinh học một số dẫn xuất mới của sulfonamide và sulfonylurea” do tôi thực hiện, các số liệu, kết quả đều là trung thực. Thành phố Hồ Chí Minh, năm 2022 Nghiên cứu sinh THẠCH THỊ DÂN i MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT. iii DANH MỤC CÁC BẢNG. v DANH MỤC CÁC HÌNH.

vii DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ VÀ ĐỒ THỊ. viii MỞ ĐẦU. 1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN. Sơ lược về sulfonamide…………………………………………………….

Sơ lược về sulfonylurea……………………………………………………. Sơ lược về chalcone và pyrazole……………………………………………8 1. Sơ lược về chalcone. Sơ lược về pyrazole.

Ứng dụng vi sóng trong tổng hợp hữu cơ………………………………… 9 1. Nguyên tắc của lò vi sóng. Ứng dụng vi sóng trong tổng hợp hữu cơ. Tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước.

Tổng hợp dẫn xuất sulfonamide và sulfonylurea. Tổng hợp dẫn xuất sulfonamide và sulfonylurea bằng vi sóng. 20 CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM. Hóa chất và thiết bị.

Nội dung nghiên cứu. Phương pháp nghiên cứu. Phương pháp tổng hợp và xác định cấu trúc sản phẩm. Phương pháp thử nghiệm hoạt tính sinh học.

Tổng hợp 4-hydrazinylbenzenesulfonamide (D1). Tổng hợp các dẫn xuất chalcone (D1a-D35a). Tổng hợp các dẫn xuất sulfonamide khung pyrazole (D1b-D35b). Tổng hợp các dẫn xuất phenylhydrazone (D1c–D5c).

Tổng hợp dẫn xuất sulfonamide khung thiazolidine-4-one (D1d-D5d). Tổng hợp các dẫn xuất sulfonylurea (D3e, D10e, D21e, D24e, D26e) 31 ii 2. Phương pháp thử nghiệm hoạt tính sinh học. Phương pháp thử nghiệm hoạt tính kháng vi sinh vật.

Phương pháp thử nghiệm hoạt tính gây độc tế bào. Phương pháp thử nghiệm hoạt tính kháng viêm. 34 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN. Tổng hợp 4-hydrazinylbenzenesulfonamide (D1).

Tổng hợp các dẫn xuất chalcone (D1a-D35a). Tổng hợp các dẫn xuất sulfonamide khung pyrazole (D1b-D35b). Khảo sát hiệu suất phản ứng tổng hợp dẫn xuất sulfonamide khung pyrazole sử dụng phương pháp hồi lưu thông thường. Khảo sát hiệu suất phản ứng tổng hợp dẫn xuất sulfonamide khung pyrazole sử dụng phương pháp vi sóng.

Tổng hợp dẫn xuất phenylhydrazone (D1c-D5c). Tổng hợp dẫn xuất sulfonamide khung thiazolidine-4-one (D1d-D5d) 111 3. Tổng hợp dẫn xuất sulfonylurea (D3e, D10e, D21e, D24e, D26e). Kết quả thử nghiệm hoạt tính sinh học.

Kết quả thử nghiệm hoạt tính kháng vi sinh vật. Kết quả thử nghiệm hoạt tính gây độc tế bào. Kết quả thử nghiệm hoạt tính kháng viêm. 142 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ.

148 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ iii DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu Tiếng Anh Tiếng Việt CFU Colony Forming Unit CTCT Công thức cấu tạo CTPT Công thức phân tử D Tỷ trọng DMSO Dimethyl sulfoxide COX-1 Cyclooxygenases 1 COX-2 Cyclooxygenases 2 PTSA p-Toluenesulfonide Acid Thuốc kháng viêm không NSAIDs Non-steroidal anti-inflammatory drugs steroid Quang phổ hồng ngoại FT-IR Fourier-transform Infrared Spectroscopy biến đổi Fourier Cộng hưởng từ hạt nhân 1 H-NMR Proton Nuclear Magnetic Resonance proton Cộng hưởng từ hạt nhân 13 C-NMR Carbon Nuclear Magnetic Resonance carbon Distortionless Enhancement Phổ DEPT DEPT-NMR of Polarisation Transfer HR-ESI-MS High Resolution Electrospray Ionisation Phổ khối lượng phun mù Mass Spectrometry ion hóa phân giải cao Heteronuclear Single Quantum Phổ tương tác dị nhân qua HSQC Coherence một nối Heteronuclear Multiple Bond Phổ tương tác dị nhân qua HMBC Correlation nhiều nối ĐTĐ Đái tháo đường MIC Minimum Inhibitory Concentration Nồng độ ức chế tối thiểu IC50 Half maximal inhibitory concentration Nồng độ ức chế 50 % MBC Minimum Bactericidal Concentration Nồng độ tối thiểu LB Lysogeny Broth PDA Potato Dextrose Agar iv (3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]-2,5- MTT diphenyltetrazol bromide) NCI National Cancer Institute Viện ung thư quốc gia OD Optical Density Mật độ quang học SRB Sulforhodamine B TCA Trichloracetic acid LD50 Lethal Concentration Nồng độ gây chết FACs Flow cytometry Đo dòng chảy tế bào PBS Phosphate buffer saline CA Carbonic anhydrase J Coupling constant Hằng số ghép ‘ m Multiplet Mũi đa ‘ s Singlet Mũi đơn ‘ t Triplet Mũi ba ‘ d Doublet Mũi đôi ‘ dd doublet of doublet Mũi đôi đôi MW Microwave Vi sóng TLC Thin layer chromatography Sắc ký lớp ‘ nm Nanometer ‘ h Hour Giờ ‘ δ Chemical shift Độ dịch chuyển hóa học  Micro v DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1. Các cấu trúc của các thế hệ sulfonylurea 7 Bảng 2. Hóa chất sử dụng 24 Bảng 2. Dụng cụ và thiết bị 25 1 Dữ liệu phổ H-NMR cấu trúc của 4– Bảng 3.

38 hydrazinylbenzenesulfonamide (D1) Hiệu suất tổng hợp dẫn xuất chalcone phụ thuộc vào vị trí và loại Bảng 3. 41 nhóm thế Điểm chảy các dẫn xuất chalcone phụ thuộc vào vị trí và loại Bảng 3. 41 nhóm thế Dữ liệu MS, HR-MS và phổ FT-IR của các dẫn xuất chalcone Bảng 3. Dữ liệu phổ NMR của các dẫn xuất chalcone (D1a-D35a) 52 Dữ liệu phổ 1H-NMR của 4-(5-(3-hydroxyphenyl)-3-phenyl-4,5- Bảng 3.

69 dihydro-1H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamide (D4b) Dữ liệu phổ 13C-NMR và DEPT của 4-(5-(3-hydroxyphenyl)-3- Bảng 3. 70 phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamide (D4b) Dữ liệu phổ 1H-NMR, 13C-NMR và HMBC của 4-(5-(3- Bảng 3. hydroxyphenyl)-3-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)benzene 71 sulfonamide (D4b) Hiệu suất tổng hợp các dẫn xuất sulfonamide chứa khung Bảng 3. 72 pyrazole phụ thuộc vào vị trí và loại nhóm thế Điểm chảy các dẫn xuất sulfonamide chứa khung pyrazole phụ Bảng 3.

72 thuộc vào vị trí và loại nhóm thế. Dữ liệu HR-MS và FT-IR của các dẫn xuất sulfonamide khung Bảng 3. 76 pyrazole (D1b-D35b) Dữ liệu phổ NMR của dẫn xuất sulfonamide khung pyrazole Bảng 3. 88 (D1b-D35b) Khảo sát hiệu suất phản ứng tổng hợp các dẫn xuất Bảng 3.

phenylhydrazone sử dụng phương pháp hồi lưu thông thường và 106 chiếu xạ vi sóng (D1c-D5c) vi Dữ liệu phổ 1H-NMR của các dẫn xuất phenylhydrazone (D1c- Bảng 3. 109 D5c) Khảo sát hiệu suất phản ứng tổng hợp các sulfonamide khung Bảng 3. thiazolidine-4-one sử dụng phương pháp hồi lưu thông thường và 112 chiếu xạ vi sóng Hiệu suất tổng hợp dẫn xuất thiazolidine-4-one và Bảng 3. phenylhydrazone sử dụng phương pháp hồi lưu thông thường và 113 vi sóng Dữ liệu HR-MS và phổ FT-IR của các sulfonamide khung Bảng 3.

115 thiazolidine-4-one (D1d-D5d) Dữ liệu phổ NMR của các sulfonamide khung thiazolidine-4-one Bảng 3. 117 (D1d-D5d) Dữ liệu phổ 1H-NMR của 4-(3,5-di-p-tolyl-4,5-dihydro-1H- Bảng 3. 122 pyrazol-1-yl)-N-(p-tolyl carbamoyl) benzenesulfonamide (D10e) Dữ liệu phổ 13C-NMR và DEPT của 4-(3,5-di-p-tolyl-4,5- Bảng 3. dihydro-1H-pyrazol-1-yl)-N-(p-tolyl carbamoyl) benzene 123 sulfonamide (D10e) Dữ liệu phổ 1H-NMR, 13C-NMR và HMBC của 4-(3,5-di-p-tolyl- Bảng 3.

4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)-N-(p-tolylcarbamoyl) benzene 124 sulfonamide (D10e) Dữ liệu phổ 13C-NMR của các sulfonylurea D3e, D10e, D21e, Bảng 3. 126 D24e, D26e Kết quả thử nghiệm hoạt tính kháng VSV của các sulfonamide Bảng 3. khung pyrazole (D1b-D33b) và các sulfonamide khung 137 thiazolidine-4-one (D1d-D5d) Hoạt tính chống tăng sinh của các dẫn xuất sulfonamide khung Bảng 3. 141 pyrazole Khả năng ức chế sản sinh NO của các triarylpyrazole Bảng 3.

143 sulfonamide vii DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1. Cấu trúc một số loại thuốc ức chế COX-2 5 Hình 1. Cấu trúc hóa học của các dẫn xuất thiazolidine-4-one 5 Cấu trúc hóa học chất ức chế COX-2 của 2,3-diaryl-1,3- Hình 1. 6 thiazolidine-4-one Hình 1.

Phản ứng giữa sulfonamide và isocyanate 6 Hình 1. Cấu trúc khung pyrazole 8 So sánh sự phân bố nhiệt khi đun thường (trái) và vi sóng 10 Hình 1. TLC và sản phẩm của 4–hydrazinylbenzenesulfonamide (D1) 38 Hình 3. Cấu trúc của 4-hydrazinylbenzenesulfonamide (D1) 39 Hình 3.

Tinh thể và TLC của D4b 66 Cấu trúc của 4-(5-(3-hydroxyphenyl)-3-phenyl-4,5-dihydro- Hình 3. 67 1H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamide (D4b) Hình 3.5 Cấu trúc chung của các dẫn xuất phenylhydrazone (D1c-D5c) 108 Cấu trúc chung dẫn xuất sulfonamide khung thiazolidine-4- Hình 3. 114 one (D1d-D5d) Hình ảnh sau 15 phút thử nghiệm in vivo ức chế phù tai chuột sử dụng D4b (A), D5b (B), D8b (C), D23b (D), D25b (E) và Hình 3. mẫu điều khiển (F).

Khả năng ức chế của các chất sau 15, 30 143 và 60 phút (G); Dấu * cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê so với mẫu điều khiển (p < 0,05) viii DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ VÀ ĐỒ THỊ Sơ đồ 1. Sơ đồ phản ứng tổng hợp chalcone 8 Sơ đồ 1. Sơ đồ phản ứng tổng hợp enaminoketone 11 Sơ đồ 1. Tổng hợp bromachalcone 12 Sơ đồ 1.

Tổng hợp các pyrazole chứa nhóm benzensulfonamide (3-15) 12 Sơ đồ 1. Tổng hợp dẫn xuất thiazolidine-4-one (16-20) 13 Tổng hợp 1,3,5-substituted pyrazole từ aldehyde, hydrazine và Sơ đồ 1. Tổng hợp một số dẫn xuất pyrazoline và pyrazole mới 14 Tổng hợp các dẫn xuất pyridine-3-sulfonamide được thay thế 4 Sơ đồ 1. Tổng hợp szulfonylurea chứa 1,2,4-triazolinone 16 Tổng hợp dẫn xuất 2-pyrazole và 2-isoxazoline khung Sơ đồ 1.

Tổng hợp dẫn xuất chalcone pyrazole và bipyrazole 17 Sơ đồ 1. Tổng hợp 1-(4-substituted pyridine-3-sulfonyl)-3-phenylurea 18 Sơ đồ 1. Tổng hợp các dẫn xuất thiazolidine-4-one mới 19 Sơ đồ 1. Tổng hợp chất tương tự arylidene dùng piperidine làm xúc tác 19 Sơ đồ 1.

Tổng hợp dẫn xuất benzothiazole-1,2,3-triazole 20 Sơ đồ 1. Tổng hợp một số dẫn xuất oxazolone 21 Sơ đồ 1. Tổng hợp sulfonamide chứa vòng pyrazole 21 Sơ đồ 1. Tổng hợp một số dẫn xuất triazolinone mới 22 Sơ đồ 1.

Tổng hợp các dẫn xuất thiazolidine-2,4-dione 22 Tổng hợp dẫn xuất sulfonamide khung pyrazole, khung Sơ đồ 2.