Luận án tiến sĩ dược học full dl và dls nghiên cứu độc tính và tác dụng hạ gluco

MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN.3 LỜI CAM ĐOAN.6 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT.7 DANH MỤC CÁC BẢNG.9 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, BIỂU ĐỒ. TỔNG QUAN VỀ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG. Định nghĩa, phân loại và tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường. Cơ chế bệnh sinh đái tháo đường.

CÁC NHÓM THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG. Các nhóm thuốc kích thích tăng tiết insulin tại tụy. Các nhóm thuốc làm giảm kháng insulin. Nhóm thuốc làm giảm/chậm hấp thu glucid.

Nhóm thuốc làm tăng thải trừ glucose ở ống thận. MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ĐTĐ TRÊN THỰC NGHIỆM. Các mô hình nghiên cứu invivo. Các mô hình nghiên cứu invitro.

TỔNG QUAN VỀ CÁC THÀNH PHẦN CỦA ANDIABET VÀ CÁC NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ĐẾN ANDIABET. Bằng lăng nước. Giảo cổ lam.39 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU.

Chất liệu nghiên cứu. Động vật nghiên cứu. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. Phương pháp xác định độc tính cấp và độc tính bán trường diễn của viên Andiabet.

Phương pháp đánh giá tác dụng hạ glucose máu và sơ bộ cơ chế tác dụng hạ glucose máu của viên Andiabet trên thực nghiệm. PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU.52 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU. ĐỘC TÍNH CẤP VÀ BÁN TRƯỜNG DIỄN CỦA VIÊN ANDIABET 54 3. Độc tính cấp.

Độc tính bán trường diễn. TÁC DỤNG HẠ GLUCOSE MÁU VÀ MỘT SỐ CƠ CHẾ TÁC DỤNG HẠ GLUCOSE MÁU CỦA VIÊN ANDIABET TRÊN THỰC NGHIỆM. Tác dụng hạ glucose máu của viên Andiabet trên chuột nhắt trắng bình thường. Tác dụng hạ glucose máu của viên Andiabet trên chuột nhắt gây đái tháo đường typ 2.

Tác dụng ức chế dung nạp glucose máu sau uống glucose / sucrose / tinh bột của Andiabet. Ảnh hưởng của Andiabet đến mức kháng insulin của chuột nhắt gây đái tháo đường typ 2. VỀ ĐỘC TÍNH CẤP VÀ BÁN TRƯỜNG DIỄN CỦA ANDIABET. Về độc tính cấp của Andiabet.

Về độc tính bán trường diễn của Andiabet. TÁC DỤNG HẠ GLUCOSE MÁU VÀ MỘT SỐ CƠ CHẾ TÁC DỤNG HẠ GLUCOSE MÁU CỦA VIÊN ANDIABET TRÊN THỰC NGHIỆM. Tác dụng hạ glucose máu của viên Andiabet trên chuột nhắt trắng bình thường. Tác dụng HGM của viên Andiabet trên chuột nhắt trắng gây ĐTĐ typ 2.

Về khả năng ức chế dung nạp glucose của viên Andiabet sau uống glucose/sucrose/ tinh bột trên chuột nhắt trắng bình thường và chuột gây đái tháo đường typ 2. Ảnh hưởng của Andiabet đến mức kháng insulin của chuột gây ĐTĐ typ 2.134 DANH MỤC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GIẢ.135 TÀI LIỆU THAM KHẢO. PHỤ LỤC 1: Quy trình sản xuất viên nang155. PHỤ LỤC 2: Tiêu chuẩn viên nang cứng Andiabet.

LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành luận án này, tôi đã nhận được sự giúp đỡ chân thành và quý báu của các tập thể, thầy cô giáo, các nhà khoa học, các đồng nghiệp, bạn bè và người thân. - Trước tiên tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc và sự kính trọng tới PGS.TS Nguyễn Trọng Thông và PGS. Đào Thị Vui. Những người thầy đã tận tình hướng dẫn, quan tâm giúp đỡ cũng như động viên tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện luận án.

- Ban Giám hiệu, phòng Sau đại học trường Đại học Y Hà Nội và anh Nguyễn Phi Hùng - người trực tiếp quản lý nghiên cứu sinh đã rất nhiệt tình và tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận án. - Cảm ơn tập thể Thầy Cô giáo, các anh chị em giảng viên, kỹ thuật viên, nghiên cứu sinh, cao học và nội trú Bộ môn Dược Lý trường ĐH Y Hà Nội đã tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và làm thực nghiệm tại bộ môn. - Cảm ơn chị Phạm Thị Vân Anh, trưởng BM Dược lý, giám đốc trung tâm Dược lý lâm sàng, trường ĐH Y HN. Chị không chỉ động viên bằng lời nói mà bằng thái độ quyết liệt, bằng những việc làm cụ thể tìm mọi cách tháo gỡ cho đề tài của tôi.

- Cảm ơn Ban Giám Hiệu trường Đại học Dược hà Nội, các phòng ban chức năng, cá nhân đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi đi học và hoàn thành việc học. Đặc biệt tôi muốn gửi lời cảm ơn Thầy PGS. Nguyễn Đăng Hòa nguyên hiệu trưởng nhà trường đã giúp đỡ tôi trong lúc khó khăn nhất. - Cảm ơn tập thể cán bộ giảng viên, kỹ thuật viên BM YHCS trường ĐH Dược HN đã giúp đỡ, tạo điều kiện cho tôi hoàn thành tốt nhiệm vụ giảng dạy tại BM.

- Cảm ơn Lụa, Đông, các em phòng y tế đã chia sẻ, gánh vác giúp tôi những công việc hàng ngày để tôi có thời gian tập trung cho học tập. - Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc sự giúp đỡ quý báu của các bạn bè, đồng nghiệp tại trường ĐH Y HN, trường Đại Học Dược HN. - Cuối cùng, tôi xin cảm ơn tất cả những người thân trong gia đình đã luôn hết lòng ủng hộ, chia sẻ khó khăn và động viên tôi hoàn thành luận án này. Nguyễn Thị Hương Giang LỜI CAM ĐOAN Tôi là Nguyễn Thị Hương Giang, nghiên cứu sinh khóa 32 Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Dược lý và độc chất, xin cam đoan: 1.

Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của Thầy: PGS. TS Nguyễn Trọng Thông và PGS. TS Đào Thị Vui. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam 3.

Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này. Hà Nội, ngày tháng 10 năm 2019 Người viết cam đoan Nguyễn Thị Hương Giang DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT ADA Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ (American Diabetes Association) ALT Alanin transaminase AMPK Adenosine Monophosphate (AMP) – activated Protein Kinase AST Aspartate transaminase AUC Diện tích dưới đường cong (Area Under Curve) BLN Bằng Lăng Nước BMI Chỉ số khối cơ thể (Body Mass Index) CS Cộng sự DC Dịch chiết DNG Dung nạp glucose DPP - 4 Enzyme dipeptidyl peptidase – 4 ĐTĐ Đái tháo đường FDA Food and Drug Administration FFA Acid béo tự do (Free Fatty Acid) [G] Nồng độ glucose máu G6Pase Glucose-6-phosphatase GCL Giảo Cổ Lam GIP Peptid hướng insulin phụ thuộc glucose (Gastric inhibitory polypeptide) GLP – 1 Peptid giống glucagon - 1 (Glucagon like peptide - 1) HbA1C Hemoglobin A1c HDL-C Lipoprotein cholesterol tỷ trọng cao (Hight Density Lipoprotein - Cholesterol) HFD Chế độ ăn giàu chất béo (High fat diet) HGM Hạ glucose máu LD50 Liều gây chết 50% (Lethal dose 50) LDL - C Lipoprotein cholesterol tỷ trọng thấp (Low density lipoprotein - cholesterol) MF Mangiferin mTOR mammalian target of the rapamycin NFD Chế độ ăn bình thường (Nomal fat diet) IDF Hiệp hội đái tháo đường Quốc tế (International Diabetes Federation) PBG Đỉnh glucose máu (Peak Blood Glucose) PĐ Phân đoạn PKA Protein kinase A PEPCK Phosphoenolpyruvate carboxykinase PGC1 Proliferator- activated receptor γ coactivator- 1 PPARγ Peroxisome proliferator-activated receptor γ PI3K Phosphatidyl-inositol 3-kinase SLGT-1 & Kênh đồng vận chuyển Na - glucose 1 và 2 (Sodium-glucose SLGT-2 cotransporter 1&2) STZ Streptozotocin TC Cholesterol toàn phần (Total Cholesterol) TG Triglycerid TM Tri Mẫu WHO Tổ chức Y tế thế giới (World Health Organization) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1. Tóm tắt tác dụng điều trị đái tháo đường của Bằng lăng nước 33 Bảng 1.

Tóm tắt một số cơ chế tác dụng hạ glucose máu của Bằng lăng nước, được nghiên cứu trên invitro. Tóm tắt tác dụng điều trị ĐTĐ của Bằng lăng nước trên người. Tóm tắt các nghiên cứu về tác dụng điều trị ĐTĐ của Giảo cổ Lam. Tóm tắt các nghiên cứu về tác dụng điều trị ĐTĐ của Tri mẫu 38 Bảng 2.

Thành phần viên Andiabet. Chế độ ăn NFD và HFD tính trên 100g thức ăn. Kết quả độc tính cấp của viên Andiabet. Ảnh hưởng của Andiabet đến cân nặng thỏ.

Ảnh hưởng của Andiabet đến các chỉ số huyết học trong máu thỏ 56 Bảng 3. Ảnh hưởng của Andiabet đến công thức bạch cầu trong máu thỏ. Ảnh hưởng của Andiabet đến chức năng gan thỏ. Ảnh hưởng của Andiabet đến chức năng thận thỏ.Nồng độ glucose máu của chuột nhắt trắng bình thường sau 2 tuần uống chế phẩm thử Andiabet.

Sự thay đổi cân nặng chuột tại các thời điểm nghiên cứu. Sự biến đổi nồng độ glucose máu chuột sau 8 tuần. Ảnh hưởng của viên nang lên nồng độ glucose máu của chuột nhắt trắng ĐTĐ typ 2 sau 2 tuần uống thuốc. Ảnh hưởng của viên Andiabet lên nồng độ lipid máu của chuột nhắt trắng ĐTĐ typ 2 sau 2 tuần uống thuốc.

Cân nặng gan của chuột ĐTĐ typ 2 sau 2 tuần uống thuốc 69 Bảng 3. Cân nặng tụy của chuột ĐTĐ typ 2 sau 2 tuần uống thuốc. Vi thể gan chuột sau 2 tuần uống thuốc thử. Vi thể tụy chuột sau 2 tuần uống thuốc thử.

Ảnh hưởng của Andiabet trên PBG và AUC glucose máu sau 2 giờ uống glucose (2g/kg) ở chuột bình thường. Ảnh hưởng của Andiabet trên PBG và AUC glucose máu. Ảnh hưởng của Andiabet trên PBG và AUC glucose máu. Ảnh hưởng của Andiabet trên PBG và AUC glucose máu sau 2 giờ uống glucose (2g/kg) ở chuột gây ĐTĐ typ 2.

Ảnh hưởng của Andiabet trên PBG và AUC glucose máu sau 2 giờ uống sucrose (4g/kg) ở chuột gây ĐTĐ typ 2. Ảnh hưởng của Andiabet trên PBG và AUC glucose máu.86 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, BIỂU ĐỒ Hình 1. Con đường truyền tín hiệu của insulin. Các yếu tố điều hòa ngược con đường truyền tín hiệu insulin.

Mối liên hệ giữa chuyển hóa glucose và acid béo trong tế bào. Con đường mTOR/S6K1 và AMPK trong kháng insulin. Cơ chế bài tiết insulin. Sơ đồ cách tiến hành thí nghiệm kẹp.

Sơ đồ thí nghiệm“kẹp” insulin. Hình thái vi thể gan thỏ sau 90 ngày uống chế phẩm thử Andiabet. Hình thái vi thể thận thỏ sau 90 ngày uống chế phẩm thử Andiabet. Hình ảnh đại thể gan chuột sau 2 tuần uống thuốc thử.

Hình ảnh đại thể tụy chuột sau 2 tuần uống thuốc thử.5 Ảnh hưởng của Andiabet lên nồng độ glucose máu tại các thời điểm sau khi uống sucrose (4g/kg) trên chuột bình thường. Ảnh hưởng của Andiabet lên nồng độ glucose máu tại các thời điểm sau khi uống tinh bột (6g/kg) trên chuột bình thường. Ảnh hưởng của Andiabet lên nồng độ glucose máu tại các thời điểm sau khi uống glucose (2g/kg) trên chuột nhắt gây ĐTĐ typ 2. Ảnh hưởng của Andiabet lên nồng độ glucose máu tại các thời điểm sau khi uống sucrose (4g/kg) trên chuột gây ĐTĐ typ 2.

Ảnh hưởng của Andiabet lên nồng độ glucose máu tại các thời điểm sau khi uống tinh bột (6g/kg) trên chuột gây ĐTĐ typ 2. Nồng độ glucose máu trong test kẹp insulin – đẳng glucose ở chuột nhắt gây ĐTĐ typ 2.