Luận án tiến sĩ dược học full cnd và bc nghiên cứu xây dựng quy trình tổng hợp v

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠOBỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP VÀ TINH CHẾ MAFENID ACETAT ĐẠT TIÊU CHUẨN DƯỢC DỤNG LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI, NĂM 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP VÀ TINH CHẾ MAFENID ACETAT ĐẠT TIÊU CHUẨN DƯỢC DỤNG LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM & BÀO CHẾ THUỐC MÃ SỐ: 9720202 Người hướng dẫn khoa học: PGS. Nguyễn Đình Luyện HÀ NỘI, NĂM 2018 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kì công trình nào khác. LỜI CẢM ƠN Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc nhất PGS.

Nguyễn Đình Luyện, người Thầy đã tận tình dìu dắt, chỉ bảo, hướng dẫn, giúp đỡ và có những động viên sâu sắc tôi để tôi có động lực hoàn thành được luận án này. Tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn đến cố PGS. Đỗ Hữu Nghị, TS. Nguyễn Văn Hân, TS.

Nguyễn Văn Hải và toàn thể các thầy cô giáo, đồng nghiệp của tôi tại Bộ môn Công nghiệp dược – ĐH Dược Hà Nội đã ủng hộ và động viên tôi trong suốt quá trình nghiên cứu. Tôi xin gửi lời cảm ơn đến sự gúp đỡ, cộng tác của các Thầy cô, anh chị của các Quý có quan: Chương trình hóa dược – Bộ Công thương, Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương, Viện Hóa học – Viện Hàn lâm khoa học và Công nghệ Việt Nam, Khoa hóa học – Đại học Khoa học tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội, Viện Công nghệ dược phẩm quốc gia, Viện bỏng Quốc gia Lê Hữu Trác. Tôi xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học, các Phòng chức năng, Bộ môn chuyên ngành công nghệ dược phẩm và bào chế thuốc – Đại học Dược Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận án. Tôi xin chân thành cảm ơn đến các học viên cao học, các thế hệ sinh viện dược K65, K66, K66 đã cùng tôi làm việc để hoàn thành được những kết quả trong luận án.

Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến vợ và hai con tôi, bố mẹ, người thân, bạn bè đã luôn là những người động viên và là động lực giúp tôi phấn đấu để hoàn thành luận án. MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ DANH MỤC CÁC HÌNH DANH MỤC CÁC BẢNG ĐẶT VẤN ĐỀ. Tổng quan về mafenid acetat. Cấu trúc và tính chất hoá lý.

Tác dụng dược lý và ứng dụng trong điều trị. Tổng quan các phương pháp tổng hợp mafenid. Phương pháp của Klarer và cộng sự. Phương pháp của Angyal (1950).

Phương pháp của Miller (1940). Phương pháp của Nikulina (1976). Phương pháp của Momose. Phương pháp tổng hợp của Masao (1944).

Phương pháp của Reed và cộng sự. Phương pháp tạo muối mafenid acetat. Một số quá trình tạo nhóm sulfonyl clorid (-SO2Cl). Phương pháp tạo nhóm sulfonyl clorid bằng quá trình clorosulfo hóa 15 1.

Phương pháp tạo nhóm sulfonyl clorid từ acid sulfonic và dẫn chất. Phương pháp tạo nhóm sulfonyl clorid bằng phản ứng oxy hóa. Một số phương pháp khác. Một số quá trình tạo nhóm amin bậc 1 (-NH2).

Khử hóa nhóm nitro (-NO2). Alkyl hóa khử amin (phản ứng Leuckart). Thủy phân amid. Thủy phân dẫn chất N-alkylphthalimid (Gabriel).

N-Alkyl hóa dẫn chất alkyl halogenid với amoniac. Phản ứng của hexamin và dẫn chất alkyl halogenid (phản ứng Delépine). Thoái phân Hofmann. Thoái phân của acyl azid (chuyển vị Curtius).

Thoái phân các acid hydroxamic (chuyển vị Lossen). Phản ứng của acid hydrazoic và hợp chất carbonyl (chuyển vị Schmidt). Thủy phân isocyanat, isothiocyanat, urethan và ure. Một số phương pháp khác.

Phân tích và lựa chọn phương pháp tổng hợp mafenid acetat. NGUYÊN VẬT LIỆU, TRANG THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. Nguyên vật liệu, thiết bị.1 Thiết bị, dụng cụ. Nguyên vật liệu và hoá chất.

Nội dung nghiên cứu. Phương pháp nghiên cứu.Ph ương pháp tổng hợp hóa học. Các phương pháp đánh giá độ tinh khiết của các chất trung gian và sản phẩm 36 2. Phương pháp phân tích cấu trúc.

Phương pháp kiểm nghiệm chất lượng của sản phẩm. Phương pháp nghiên cứu độ ổn định của sản phẩm tổng hợp được 38 Chương 3: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ. Tổng hợp mafenid acetat từ các nguyên liệu khác nhau ở quy mô phòng thí nghiệm. Tổng hợp mafenid acetat qua trung gian N-benzylacetamid.

Tổng hợp mafenid acetat qua trung gian N-benzylphthalimid. Tổng hợp mafenid acetat qua trung gian N-benzylsuccinimid. Tổng hợp mafenid acetat qua các diamid (succinamid và phthalamid)87 3. Nghiên cứu tinh chế mafenid acetat đạt tiêu chuẩn về hàm lượng theo USP 38 bằng dung môi EtOH 95%.

Khảo sát nhiệt độ kết tinh. Khảo sát số lần kết tinh lại. So sánh các phương pháp tổng hợp mafenid acetat từ N-benzylacetamid, N- benzylsuccinimid và N-benzylphthalimid ở quy mô phòng thí nghiệm. Nâng cấp quy trình tổng hợp mafenid acetat ở quy mô 100 g/mẻ.Tổ ng hợp mafenid acetat ở quy mô 100 g/mẻ qua trung gian N- benzylacetamid.

Tổng hợp mafenid acetat ở quy mô 100 g/mẻ qua trung gian N- benzylsuccinimid. Nghiên cứu tinh chế mafenid acetat đạt tiêu chuẩn USP 38 ở quy mô 100 g/mẻ. Nâng cấp quy trình tổng hợp mafenid acetat ở quy mô 1000 g/mẻ. Tổng hợp mafenid acetat ở quy mô 200 g/mẻ qua trung gian N- benzylsuccinimid.

Triển khai quy trình tổng hợp mafenid acetat quy mô 500 g/mẻ 111 3. Triển khai tổng hợp mafenid acetat quy mô 1000 g/mẻ qua trung gian N- benzylsuccinimid. Kiểm nghiệm sản phẩm tổng hợp được theo USP 38. Kết quả kiểm nghiệm sản phẩm mafenid acetat tổn hợp được ở quy mô 100 g/mẻ.

Kết quả kiểm nghiệm mẫu mafenid acetat tổng hợp được ở quy mô 1000 g/mẻ. Kết quả nghiên cứu độ ổn định của mafenid acetat tổng hợp được. Điều kiện lão hoá cấp tốc. Điều kiện thực.

Dự đoán tuổi thọ sản phẩm.136 Chương 4: BÀN LUẬN. Về các phản ứng tổng hợp hoá học. Các phản ứng tổng hợp mafenid acetat qua trung gian N- benzylacetamid. Các phản ứng tổng hợp mafenid acetat qua trung gian N- benzylphthalimid.

Các phản ứng tổng hợp mafenid acetat qua trung gian các diamid. Các phản ứng tổng hợp mafenid acetat qua trung gian N- benzylsuccinimid. Về quá trình tinh chế sản phẩm mafenid acetat. Về cấu trúc của các chất tổng hợp được.

Về cấu trúc các chất trung gian theo con đường N-benzylacetamid. Về cấu trúc các chất trung gian theo con đường N- benzylsuccinimid154 4. Về cấu trúc của mafenid acetat. Về độ ổn định của sản phẩm mafenid acetat tổng hợp được.157 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ.159 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT STT Ký hiệu Chú giải 13 Phổ cộng hưởng từ C-13 1 C-NMR (Carbon-13 nuclear magnetic resonance) 1 Phổ cộng hưởng từ proton 2 H-NMR (Proton nuclear magnetic resonance) 3 Ac Acetyl 4 AR Thuốc thử phân tích (Analytical reagent) 5 CTCT Công thức cấu tạo 6 CTPT Công thức phân tử 7 d Doublet 8 DMF Dimethylformamide 9 Et Ethyl 10 GC Sắc ký khí (Gas chromatography) Sắc ký lỏng hiệu năng cao 11 HPLC (High-performance liquid chromatography) 12 IPA Isopropanol 13 IR Hồng ngoại (Infrared) 14 KL Khối lượng 15 MS Phổ khối (Mass spectrometry) 16 Rf Hệ số lưu giữ (Retention factor) 17 s Singlet 18 SKLM Sắc ký lớp mỏng 19 Ts Tosyl (p-methylphenyl) 20 TT-BYT Thông tư – Bộ Y tế 21 USP 38 Dược điển Mỹ 38 (United States Pharmacopeia 38) 22 UV Tử ngoại (Ultraviolet) 23 νmax Dao động hóa trị cực đại DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ STT Tên sơ đồ Trang 1 Sơ đồ 1.

Sơ đồ tổng hợp mafenid base từ N-benzylacetamid 5 2 Sơ đồ 1. Sơ đồ tổng hợp mafenid hydroclorid từ ethyl phenylacetat 6 3 Sơ đồ 1.3: Tổng hợp mafenid base từ N-benzylurethan 7 4 Sơ đồ 1.4: Tổng hợp mafenid hydroclorid đi qua trung gian imin 7 5 Sơ đồ 1.5: Tổng hợp mafenid hydroclorid từ phenylnitromethan 8 6 Sơ đồ 1.6: Tổng hợp mafenid base từ 4-(bromomethyl)benzensulfonamid 8 7 Sơ đồ 1.7: Tổng hợp mafenid base từ amin 10 9 8 Sơ đồ 1.8: Sơ đồ tổng hợp mafenid base từ p-toluensulfonyl clorid 9 9 Sơ đồ 1.9: Sơ đồ tổng hợp mafenid hydroclorid từ sulfanilamid 10 Sơ đồ 1.10: Tổng hợp p-cyanobenzensulfonamid từ acid 4- 10 11 sulfamoylbenzoic 11 Sơ đồ 1.11: Tổng hợp mafenid từ phenylacetamid 12 12 Sơ đồ 1.12: Tổng hợp mafenid base từ p-toluensulfonamid 12 13 Sơ đồ 1.13: Sơ đồ tổng hợp mafenid hydroclorid từ N-benzylphthalimid 13 14 Sơ đồ 1.14: Sơ đồ phản ứng tổng hợp phthalimid 13 Sơ đồ 1.15: Sơ đồ phản ứng dự kiến tổng hợp mafenid qua trung gian N- 15 14 benzylsuccinimid Sơ đồ 1.16: Sơ đồ phản ứng dự kiến tổng hợp mafenid qua trung gian N- 16 29 benzylsuccinimid Sơ đồ 1.17: Sơ đồ phản ứng dự kiến tổng hợp mafenid qua trung gian p- 17 29 (hydroxymethyl)benzensulfonamid Sơ đồ 1.18: Sơ đồ phản ứng dự kiến tổng hợp mafenid qua trung gian các 18 30 diamid Sơ đồ 1.19: Sơ đồ phản ứng dự kiến tổng hợp mafenid sử dụng muối 19 30 diazoni Sơ đồ 2. Sơ đồ các phản ứng tổng hợp mafenid acetat sử dụng phản 20 34-35 ứng Ritter Sơ đồ 2. Sơ đồ các phản ứng tổng hợp mafenid acetat từ anhydrid 21 35 phthalic 22 Sơ đồ 2.

Sơ đồ các phản ứng tổng hợp mafenid acetat từ acid succinic 36 Sơ đồ 2. Sơ đồ các phản ứng tổng hợp mafenid acetat qua trung gian 23 36 diamid Sơ đồ 4. Cơ chế phản ứng Ritter tạo N-benzylacetamid (II) từ alcol 24 benzylic 137 từ sulfonamid III Sơ đồ 4. Cơ chế đự đoán phản ứng clorosulfo hóa thông qua muối 25 140 diazoni Sơ đồ 4.3: Sơ đồ quá trình cải tiến tổng hợp mafenid acetat và mafenid 26 143 base DANH MỤC CÁC HÌNH STT Tên hình Trang Hình 3.

Sơ đồ quy trình tổng hợp succinimid từ acid succinic ở quy 1 118 mô 1000 g/mẻ Hình 3. Sơ đồ quy trình tổng hợp N-benzylsuccinimid ở quy mô 2 120 1000 g/mẻ Hình 3. Sơ đồ quy trình tổng hợp sulfonamid X từ N- 3 122 benzylsuccinimid ở quy mô 1000 g/mẻ Hình 3. Sơ đồ quy trình tổng hợp imin IV từ sulfonamid X ở quy mô 4 124 1000 g/mẻ Hình 3.

Sơ đồ quy trình tổng hợp mafenid base từ imin IV ở quy mô 5 126 1000 g/mẻ Hình 3. Sơ đồ quy trình tổng hợp mafneid acetat từ mafenid base ở 6 129 quy mô 1000 g/mẻ Hình 3. Sơ đồ quy trình tổng hợp mafenid acetat từ acid succinic qua 7 130 trung gian N-benzylsuccinimid ở quy mô 1000 g/mẻ Hình 3. Kết quả dự đoán tuổi thọ của mafenid acetat 8 136 dựa theo phần mềm Minitab 9 Hình 4.

Hình ảnh phổ IR của sulfonamid III 153 Hình 4.