Nghiên cứu bào chế viên nén Felodipin giải phóng kéo dài hệ cốt thân nước - Luận án Tiến sĩ Dược học

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN FELODIPIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI, 2020 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN FELODIPIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: Công nghệ dược phẩm và bào chế thuốc MÃ SỐ: 62720402 Người hướng dẫn khoa học: PGS. Nguyễn Thị Thanh Duyên GS. Võ Xuân Minh HÀ NỘI, 2020 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan rằng luận án này là bản gốc của tôi và hoàn toàn được tôi viết. Đề tài là một phần của Đề tài KC 10.15/11-15 mà tôi đã tham gia.

Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và tôi đã được công nhận hợp lệ để sử dụng tất cả các nguồn thông tin có trong luận án. i LỜI CẢM ƠN Tôi xin chân thành bày tỏ lời cảm ơn sâu sắc tới GS. Võ Xuân Minh và PGS. Nguyễn Thị Thanh Duyên là những người thầy đã nhiệt tình hướng dẫn và hết lòng giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện luận án này.

Tôi xin chân thành cảm ơn sự quan tâm đặc biệt và những gợi ý quý báu của PGS. Nguyễn Đăng Hòa, GS. Phạm Thị Minh Huệ, PGS. Đàm Thanh Xuân, PGS.

Nguyễn Ngọc Chiến, PGS. Nguyễn Đình Luyện, PGS. Phạm Ngọc Bùng, PGS. Nguyễn Văn Long, TS.

Nguyễn Trần Linh, PGS. Vũ Thị Thu Giang, PGS. Nguyễn Văn Hân… Tôi xin chân thành cảm ơn toàn thể các thầy cô giáo, kỹ thuật viên Bộ môn Công nghiệp Dược, Bộ môn Bào chế đã giúp đỡ tôi trong quá trình công tác, học tập và thực hiện đề tài. Tôi cũng xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu nhà trường, Phòng Sau đại học, Phòng Tổ chức cán bộ cùng toàn thể các Bộ môn, Phòng ban nhà trường, đã quan tâm và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành luận án.

Cảm ơn sự phối hợp và giúp đỡ của các cán bộ, kỹ thuật viên Trung tâm đánh giá Tương đương sinh học, Khoa Hóa học - Trường Đại học Khoa học tự nhiên - Đại học Quốc gia Hà Nội trong quá trình thực hiện đề tài. Cuối cùng, tôi xin chân thành cảm ơn gia đình, bạn bè và đồng nghiệp đã động viên, giúp đỡ tôi trong suốt những năm qua. ii MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN. ii MỤC LỤC.iii DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT.vii DANH MỤC CÁC BẢNG.ix DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ.xii ĐẶT VẤN ĐỀ.

Công thức hoá học. Tính chất lí hoá. Dược động học. Các thuốc lưu hành chứa felodipin.

HỆ PHÂN TÁN RẮN VÔ ĐỊNH HÌNH CHỨA FELODIPIN. Độ ổn định vật lý. Phương pháp điều chế hệ phân tán rắn vô định hình. Các phương pháp phân tích hệ phân tán rắn vô định hình.

Một số chất mang dùng trong hệ phân tán rắn. Các nghiên cứu hệ phân tán rắn chứa felodipin. VIÊN NÉN HỆ CỐT THÂN NƯỚC HYDROXY PROPYL METHYL CELLULOSE GIẢI PHÓNG KÉO DÀI. Hệ cốt thân nước.

Cơ chế giải phóng thuốc. Các yếu tố cơ bản ảnh hưởng đến giải phóng thuốc từ viên nén cốt thân nước hydroxy propyl methyl cellulose. Các nghiên cứu về viên nén giải phóng kéo dài. Các nghiên cứu sinh khả dụng và tương đương sinh học thuốc felodipin.

CHẤT LƯỢNG THEO THIẾT KẾ. QbD trong nghiên cứu viên nén giải phóng kéo dài. ĐỐI TƯỢNG, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. NGUYÊN LIỆU VÀ THIẾT BỊ NGHIÊN CỨU.

Nguyên liệu hóa chất. Thiết bị nghiên cứu. Chất chuẩn, thuốc đối chiếu. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU.

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. Phương pháp quản lý chất lượng theo thiết kế (QbD). Phương pháp bào chế hệ phân tán rắn chứa felodipin. Phương pháp bào chế viên nén.

Phương pháp định tính, định lượng, thử độ tan và độ hòa tan felodipin. Phương pháp đánh giá chất lượng hệ phân tán rắn. Phương pháp đánh giá chất lượng viên nén. Các phương pháp khác.

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU. PHÂN TÍCH THUỐC ĐỐI CHIẾU. Đặc tính lý hóa thuốc đối chiếu Plendil® ER. Độ hòa tan thuốc đối chiếu Plendil® ER.

HỒ SƠ MỤC TIÊU CHẤT LƯỢNG THUỐC NGHIÊN CỨU. THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG FELODIPIN. Định lượng felodipin hòa tan in vitro bằng phương pháp UV-VIS. Định lượng felodipin bằng phương pháp HPLC.

Định lượng felodipin hòa tan in vitro bằng HPLC. Định lượng felodipin trong dịch sinh học bằng HPLC – MS/MS. BÀO CHẾ HỆ PHÂN TÁN RẮN FELODIPIN. Bào chế hệ phân tán rắn theo phương pháp dung môi.

Bào chế hệ phân tán rắn theo phương pháp phun sấy. Bào chế hệ phân tán rắn theo phương pháp nóng chảy. BÀO CHẾ VIÊN NÉN FELODIPIN 5MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI HỆ CỐT THÂN NƯỚC QUI MÔ PHÒNG THÍ NGHIỆM. Nghiên cứu sàng lọc công thức viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài.

Ứng dụng chất lượng theo thiết kế trong xây dựng công thức viên nén felodipin giải phóng kéo dài. Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến giải phóng felodipin từ viên. Xây dựng quy trình bào chế viên nén qui mô 1000 viên/lô. XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT VIÊN NÉN FELODIPIN 5MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI HỆ CỐT THÂN NƯỚC Ở QUY MÔ 10.

Xây dựng quy trình sản xuất viên nén qui mô 10. Thẩm định quy trình sản xuất với 3 lô qui mô 10. ĐỀ XUẤT, THẨM ĐỊNH TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH VIÊN NÉN FELODIPIN 5MG GIẢI PHÓNG KÉO. Đề xuất và thẩm định tiêu chuẩn chất lượng viên nén felodipin 5mg GPKD.

Đánh giá độ ổn định viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài. ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC. Đánh giá tương đương in vitro của viên ở các môi trường pH1,2, pH4,5 và pH6,5. Đánh giá động học giải phóng của thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu 107 3.

Đánh giá tương đương sinh học in vivo của viên trên người tình nguyện và so sánh với thuốc đối chiếu.Về phương pháp định lượng felodipin. Về nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn felodipin. Về nghiên cứu bào chế viên nén bao phim felodipin 5mg giải phóng kéo dài hệ cốt thân nước. Về nghiên cứu xây dựng và thẩm định quy trình sản xuất viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài hệ cốt thân nước qui mô 10.

Về đề xuất, thẩm định tiêu chuẩn chất lượng và đánh giá độ ổn định viên nén bao phim felodipin 5mg giải phóng kéo dài hệ cốt thân nước. Về đánh giá tương đương sinh học của viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài so sánh với thuốc đối chiếu. So sánh kết quả đề tài nghiên cứu với các nghiên cứu đã được công bố.147 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT.151 DANH MỤC CÁC BÀI BÁO ĐÃ CÔNG BỐ.152 6 TÀI LIỆU THAM KHẢO.153 DANH MỤC CÁC BÀI BÁO ĐÃ CÔNG BỐ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC 7 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT AIC Akaike Information Criterion (Tiêu chuẩn thông tin Akaike) ASD Hệ phân tán rắn vô định hình (Amorphous solid dispersion) AUC Area under curve (Diện tích dưới đường cong nồng độ – thời gian) AUMC Area under moment curve (Diện tích dưới đường cong nồng độ x thời gian – thời gian) BCS Hệ thống phân loại sinh dược học bào chế (Biopharmaceutical classification system) BP British Pharmacopoeia (Dược điển Anh) CM Chất mang CMAs Critical material attributes (Các thuộc tính nguyên liệu quan trọng) CPPs Critical process parameters (Các thông số quy trình quan trọng) CQAs Critical quality attributes (Các thuộc tính chất lượng quan trọng) DĐVN Dược điển Việt Nam DSC Differential Scanning Calorimetry (Phân tích nhiệt vi sai) EP European Pharmacopoeia (Dược điển Châu Âu) FbD Formulation by Design (Xây dựng công thức theo thiết kế) FDP Felodipin FTIR (Fourier transform infrared spectroscopy (Phổ hồng ngoại chuyển dạng fourier) GLP Good Laboratory Practice (Thực hành thí nghiệm tốt ) GMP Good Manufacturing Practice (Thực hành sản xuất tốt) HHVL Hỗn hợp vật lý HME Hot-melt extrusion (Đùn nóng chảy) HPLC High performance liquid chromatography (Sắc ký lỏng hiệu năng cao) HPMC Hydroxy propyl methyl cellulose HPTR Hệ phân tán rắn vii ICH International Conference on Harmonization (Hiệp hội hòa hợp quốc tế) IVIVC In-vitro in-vivo correlation (tương quan tương đương độ hòa tan và tương đương sinh học) LLOQ Lower limit of quantification (Giới hạn định lượng dưới) LQC Low quality control sample (Mẫu kiểm tra khoảng nồng độ thấp) MQC Middle quality control sample (Mẫu kiểm tra khoảng nồng độ trung bình) MRT Mean residence time (Thời gian lưu trung bình) QbD Quality by Design (Chất lượng theo thiết kế) QbT Quality by Test (Chất lượng theo kiểm tra) QCS Quality control sample (Mẫu kiểm tra) QRM Quality risk management (Quản lý rủi ro chất lượng) QTPP Quality target product profile (Hồ sơ mục tiêu chất lượng sản phẩm) PLX Poloxame POE Polyoxyethylen PVP Polyvinyl pyrrolidon SEM Scanning Electron Microscope (Kính hiển vi điện tử quét) TGA Thermo gravimetric analysis (Phân tích trọng lượng nhiệt) US FDA The United States Food and Drug Administration (Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Mỹ) USP The United States Pharmacopoeia (Dược điển Mỹ) XRD X-ray Diffraction (Nhiễu xạ tia X) viii DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1. Độ ổn định của felodipin nguyên liệu đối với nhiệt.

Một số thuốc GPKD chứa felodipin có trên thị trường. Nguyên liệu hóa chất. Danh mục các thiết bị nghiên cứu. Điều kiện khối phổ trong định lượng felodipin trong dịch sinh học.

Chất chuẩn trong định lượng felodipin trong dịch sinh học. Tương quan giữa chỉ số Carr và tính chất trơn chảy của hạt/bột. Độ hòa tan của thuốc đối chiếu (n=12, X ). Tóm tắt động học giải phóng thuốc đối chiếu.

Hồ sơ mục tiêu chất lượng viên nén felodipin GPKD 5,0 mg. Hồ sơ mục tiêu chất lượng HPTR felodipin. Độ hấp thụ quang của các mẫu chuẩn ở bước sóng 363,2 nm. Độ hấp thụ quang của các mẫu chuẩn ở bước sóng 363,2nm.

Diện tích pic và thời gian lưu của các mẫu xác định độ đặc hiệu. Kết quả khảo sát độ tích hợp của hệ thống sắc ký. Kết quả khảo sát tính tuyến tính của phương pháp. Kết quả khảo sát độ đúng của phương pháp.

Kết quả khảo sát độ lặp lại của phương pháp. Độ chính xác trung gian của phương pháp định lượng felodipin. Tóm tắt kết quả thẩm định định tính, định lượng felodipin bằng phương pháp HPLC. Kết quả thẩm định phương pháp định lượng felodipin hòa tan bằng HPLC.

Tóm tắt kết quả thẩm định phương pháp định lượng felodipin trong dịch sinh học bằng HPLC – MS/MS. Sàng lọc công thức hệ phân tán rắn phương pháp dung môi. Lựa chọn công thức hệ phân tán rắn phương pháp dung môi. Sàng lọc công thức hệ phân tán rắn theo phương pháp phun sấy.

Lựa chọn công thức hệ phân tán rắn theo phương pháp phun sấy. % FDP hòa tan từ HPTR tối ưu phương pháp phun sấy. Sàng lọc công thức hệ phân tán rắn theo phương pháp nóng chảy. Sàng lọc công thức hệ phân tán rắn theo phương pháp nóng chảy.

Bảng tổng hợp kết quả đánh giá độ tan và định lượng của HPTR. Sàng lọc công thức viên nén FDP GPKD. Kí hiệu và mức của biến đầu vào.