Luận án TS: Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén Metronidazol giải phóng tại đại tràng

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN METRONIDAZOL GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN METRONIDAZOL GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH:CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC MÃ SỐ: Người hướng dẫn khoa học: HÀ NỘI, LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả trong luận án là trung thực chưa được ai công bố trong bất kỳ công trình nào. LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành Luận án này, tôi đã nhận được sự giúp đỡ tận tình và có hiệu quả của nhiều cá nhân và tập thể, của các Thầy Cô giáo, đồng nghiệp, bạn bè và gia đình. Cho phép tôi được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: PGS.

Nguyễn Thanh Hải và GS. Võ Xuân Minh là những người Thầy đã trực tiếp hướng dẫn, hết lòng giúp đỡ và động viên tôi quyết tâm hoàn thành luận án. Phạm Thị Minh Huệ và toàn thể các Thầy Cô và anh chị em kỹ thuật viên Bộ môn Bào chế- Trường Đại học Dược Hà Nội đã cung cấp cho tôi những kiến thức quý báu, tạo điều kiện thuận lợi và động viên tôi trong quá trình nghiên cứu thực hiện luận án. Các Thầy Cô và anh chị em Bộ môn Phân tích, Bộ môn Dược lý- Trường Đại học Dược Hà Nội; Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung Ương; Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia; Bộ môn Hóa Dược, Bộ môn Dược lý- Trường Đại Học Y Dược Thái Nguyên đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi hoàn thành luận án.

Ban Giám Hiệu, Phòng Sau đại học- Trường Đại học Dược Hà Nội đã quan tâm, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu tại Trường. Ban Giám Hiệu- Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên đã luôn động viên và tạo điều kiện trong công việc để tôi hoàn thành luận án. Tôi cũng xin chân thành cảm ơn các em học viên Cao học, sinh viên đã cùng tôi thực hiện một số nội dung của luận án. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Gia đình và những người thân đã chia sẻ, động viên tôi có đủ nghị lực, quyết tâm hoàn thành luận án.

Hà Nội, ngày 20 tháng 5 năm MỤC LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU DANH MỤC CÁC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ…………………………………………………………………… 1 CHƯƠNG 1. Cấu trúc hóa học………………………………………………………. Các phương pháp định lượng metronidazol. Dược động học.

Tác dụng và cơ chế. Tác dụng không mong muốn. Chống chỉ định. Các dạng bào chế của metronidazol.

THUỐC GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG. Đặc điểm sinh lý đại tràng liên quan đến dạng thuốc. Dạng thuốc giải phóng tại đại tràng. Phương pháp bào chế dạng thuốc giải phóng tại đại tràng.

Phương pháp đánh giá dạng viên giải phóng tại đại tràng. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ VIÊN NÉN METRONIDAZOL GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG. NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ NỘI DUNG NGHIÊN CỨU.

Thiết bị và dụng cụ. Động vật thí nghiệm. Địa điểm và thời gian nghiên cứu. Nội dung nghiên cứu.

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. Phương pháp bào chế. Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng. Phương pháp đánh giá in vivo của viên nén metronidazol giải phóng tại đại tràng trên chó thí nghiệm.

Phương pháp xử lý số liệu. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU. KẾT QUẢ XÂY DỰNG PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG METRONIDAZOL BẰNG PHƯƠNG PHÁP QUANG PHỔ TỬ NGOẠI VÀ PHƯƠNG PHÁP SẮC 62 3. Phương pháp quang phổ tử ngoại.

Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC. Kết quả xây dựng công thức viên metronidazol giải phóng tại đại tràng bằng phương pháp bao dập. Kết quả xây dựng công thức viên metronidazol giải phóng tại đại tràng bằng phương pháp bao bồi.

Bao màng bảo vệ. So sánh phương pháp bao dập và bao bồi. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN NÉN METRONIDAZOL GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG Ở QUI MÔ 5000 107 VIÊN. Mô tả quy trình sản xuất viên nén metronidazol giải phóng tại đại tràng bằng phương pháp bao dập.

Thẩm định quy trình sản xuất viên nén metronidazol giải phóng tại đại tràng. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐỘ ỔN ĐỊNH VIÊN NÉN METRONIDAZOL GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG. Kết quả nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn cơ sở. Đánh giá độ ổn định.

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ IN VIVO. Xác định vị trí viên metronidazol giải phóng tại đại tràng trong đường tiêu hóa chó thí nghiệm. Định lượng metronidazol giải phóng trong dịch đại tràng. Định lượng metronidazol trong huyết tương chó thí nghiệm.

XÂY DỰNG CÔNG THỨC BÀO CHẾ VIÊN METRONIDAZOL GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG. Xây dựng công thức lớp bao kiểm soát giải phóng dược chất tại đại tràng. QUI TRÌNH BÀO CHẾ. Quy mô phòng thí nghiệm.

Nâng quy mô. PHƯƠNG PHÁP ĐÁNH GIÁ IN VITRO VÀ IN VIVO. Đánh giá giải phóng in vitro. Đánh giá in vivo.

ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH. 155 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT. 158 DANH SÁCH CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC PHỤ LỤC PHU LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT AC Aceclofenac ACN Acetonitril CAP Cellulose acetat phthalat CAR Carbamazepin CD Cyclodextrin DCC Dicyclohexyl carbodiimit DMSO Dimetyl sulfoxyd ĐT Đại tràng EC Ethyl acetat Eu Eudragit Cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm Mỹ (Food Drug FDA Administration) GPTĐT Giải phóng tại đại tràng HL Hàm lượng HPMC Hydroxy propyl methyl cellulose HPMCAS Hydroxy propyl methyl cellulose acetat succinat HPMCP Hydroxy propyl methyl cellulose phthalat HQC Mẫu kiểm tra nồng độ cao (High Quality Control) IPA Alcol isopropylic KL Khối lượng KLRBK Khối lượng riêng biểu kiến LLOQ Giới hạn định lượng dưới (Lower Limit Of Quantification) LQC Mẫu kiểm tra nồng độ thấp (Low Quality Control) MCC Microcrystalline cellulose MeOH Methanol MgS Magnesi stearat MQC Mẫu kiểm tra nồng độ trung bình (Midium Quality Control) MTZ Metronidazol PEG 400 Polyethylen glycol 400 PVAP Polyvinylacetat phthalat QC Mẫu kiểm soát chất lượng (Quality Control) SKD Sinh khả dụng SSG Sodium starch glycolat TD Tá dược TEA Triethylamin TEC Triethylcitrat Tlag Thời gian tiềm tàng WHO Tổ chức Y tế Thế Giới (World Health Organization) DANH MỤC BẢNG Bảng 1. Một số biệt dược chứa metronidazol.

Thuốc giải phóng tại đại tràng bào chế bằng kỹ thuật bao màng mỏng. Mô hình thử giải phóng in vitro dựa trên cơ sở Tlag- pH. Mô hình thử giải phóng in vitro dựa trên cơ sở Tlag- pH- vi sinh vật đại 31 tràng. Mô hình thử giải phóng in vitro sử dụng Tlag- pH- enzym đại tràng.

Các nguyên liệu và hóa chất sử dụng trong nghiên cứu. Thành phần dịch bao lót. Thành phần bột bao và dịch phun. Một số mô hình động học giải phóng với Tlag.

Độ hấp thụ của dung dịch MTZ trong môi trường HCl pH 1,2 và đệm phosphat pH 7,4. Độ hấp thụ của dung dịch MTZ trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 có enzyme Pectinex ultra SP-L (λ= 320 nm). Độ hấp thụ của dung dịch MTZ trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 có enzym Pectinex ultra SP- L (λ= 378 nm). Các thông số quá trình sắc ký.

Kết quả khảo sát độ lặp lại của phương pháp. Kết quả khảo sát tính đúng của phương pháp. Công thức viên nhân với tá dược dính khác nhau. Công thức viên nhân với tá dược rã khác nhau.

Thành phần viên nhân thay đổi tỷ lệ tá dược trơn. Một số chỉ tiêu chất lượng của viên nhân. Tlag của viên có lớp bao pectin 104 đơn và pectin 104-HPMC K4M. Tỷ lệ % metronidazol giải phóng từ mẫu viên bao pectin 104 đơn (n = 6; TB ± SD).

Tỷ lệ % metronidazol giải phóng từ mẫu viên bao pectin 104 - HPMC K4M (n = 6; TB ± SD). Thành phần công thức và Tlag các mẫu viên bao thay đổi tỷ lệ pectin 104- HPMC K4M. Các công thức lớp bao chứa loại HPMC khác nhau. Tlag của các mẫu viên có lớp bao chứa các loại HPMC khác nhau.

Tlag của các mẫu viên trong môi trường enzym Pectinex thay đổi. Phân tích động học giải phóng MTZ từ các mẫu thực nghiệm. Thành phần lớp bao có tỷ lệ tá dược trơn khác nhau. Tỷ lệ (%) MTZ giải phóng từ các mẫu có tỷ lệ tá dược trơn khác 78 nhau.

Một số chỉ tiêu chất lượng của các viên có kích thước bột bao khác nhau. Một số chỉ tiêu chất lượng của mẫu viên thay đổi loại tá dược độn. Các công thức viên nhân thay đổi lượng Avicel PH102. Một số chỉ tiêu chất lượng viên nhân thay đổi lượng Avicel PH 102.

Tlag của các viên có khối lượng lớp bao khác nhau (n=6). Thành phần lớp bao với tỷ lệ pectin 104- HPMC K100M khác nhau. Tlag của các mẫu lớp bao có tỷ lệ pectin 104- HPMC K100M khác nhau. Tlag của mẫu lớp bao có tỷ lệ pectin và tỷ lệ lớp bao khác nhau (n= 3).

Tlag của các mẫu viên trong môi trường hòa tan có nồng độ enzym Pectinex thay đổi (n= 3). Một số chỉ tiêu chất lượng của các mẫu viên có tỷ lệ talc khác nhau. Một số chỉ tiêu chất lượng của các mẫu viên có kích thước bột bao khác nhau. Thành phần dịch bao thay đổi loại chất hóa dẻo.

Mức độ thuận tiện và hình thức viên khi thay đổi loại chất hóa dẻo. Mức độ thuận tiện và hình thức của mẫu có tỷ lệ chất hóa dẻo khác nhau. Ảnh hưởng của nồng độ dung dịch HPMC E6 tới một số chỉ tiêu chất lượng của viên bao. Điều kiện khảo sát ảnh hưởng của các yếu tố thuộc quy trình ủ.

Tỷ lệ % MTZ giải phóng từ mẫu có thời gian ủ khác nhau (n = 6, TB ± 102 SD). Tlag của viên có thời gian sau ủ của mẫu 60 C/24 giờ khác nhau. So sánh phương pháp bao dập và phương pháp bao bồi. Công thức cho lô 5.

Đánh giá nguy cơ ảnh hưởng đến độ ổn định của quy trình bào chế. Các thông số trọng yếu cần thẩm định. Phân bố kích thước tiểu phân nguyên liệu MTZ. Độ đồng đều hàm lượng MTZ khi trộn bột kép ở quy mô 5000 viên.

Phân bố kích thước của hạt ở quy mô 5000 viên. Một số đặc tính của hạt với tốc độ trộn tá dược trơn 20 vòng/phút. Một số đặc tính của hạt với tốc độ trộn tá dược trơn 26 vòng/phút. Đặc tính của viên tại các thời điểm với tốc độ dập 2,5 vòng/phút.

Đặc tính của viên tại các thời điểm với tốc độ dập 5 vòng/phút. Đặc tính của hạt ở quy mô 5000 viên. Đặc tính của viên ở quy mô 5000 viên. Phân bố kích thước tiểu phân pectin 104.

Một số đặc tính của bột bao với tốc độ trộn 20 vòng/phút (n= 3).