Luận án: Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén Glipizid giải phóng kéo dài

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI, NĂM 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI Y TẾ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC MÃ SỐ: 62720402 Người hướng dẫn khoa học: PGS. Nguyễn Ngọc Chiến GS. Võ Xuân Minh HÀ NỘI, NĂM 2018 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả trong luận án là trung thực chưa được ai công bố trong bất kỳ công trình nào.

LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành Luận án này, tôi đã nhận được sự tận tình giúp đỡ của nhiều tập thể, cá nhân, các thầy cô giáo, đồng nghiệp, bạn bè và gia đình. Cho phép tôi được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: PGS. Nguyễn Ngọc Chiến và GS. Võ Xuân Minh là những người thầy đã trực tiếp hướng dẫn, hết lòng giúp đỡ và động viên tôi quyết tâm hoàn thành luận án.

Nguyễn Đăng Hòa và toàn thể các thầy cô và anh chị em kỹ thuật viên Bộ môn Bào chế- Trường Đại học Dược Hà Nội đã cung cấp cho tôi những kiến thức quý báu, tạo điều kiện thuận lợi và động viên tôi trong quá trình nghiên cứu thực hiện luận án. Nguyễn Thị Thanh Duyên và đề tài cấp Nhà nước KC.06/11-15 đã hỗ trợ nguyên liệu và kinh phí để thực hiện đề tài. Các thầy cô và anh chị em Bộ môn Phân tích, Bộ môn Dược lý- Trường Đại học Dược Hà Nội; Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung Ương; Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia; Bộ môn Hóa Dược, Bộ môn Dược lý- Trường Đại Học Y Dược Thái Nguyên đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi hoàn thành luận án. Ban Giám Hiệu, Phòng Sau đại học- Trường Đại học Dược Hà Nội đã quan tâm, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu tại Trường.

Ban Giám Hiệu- Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên đã luôn động viên và tạo điều kiện trong công việc để tôi hoàn thành luận án. Tôi cũng xin chân thành cảm ơn các em học viên Cao học, sinh viên đã cùng tôi thực hiện một số nội dung của luận án. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Gia đình và những người thân đã chia sẻ, động viên tôi có đủ nghị lực, quyết tâm hoàn thành luận án. Hà Nội, ngày tháng năm 2018 MỤC LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ.

THUỐC GIẢI PHÓNG KÉO DÀI. Thuốc giải phóng kéo dài dạng cốt thân nước. Thuốc giải phóng kéo dài hệ màng bao kiểm soát giải phóng. TỔNG QUAN VỀ GLIPIZID.

Công thức hóa học. Tính chất lý hoá. Dược động học. Tác dụng dược lý và cơ chế tác dụng.

Chỉ định, liều lượng, cách dùng. Tác dụng không mong muốn. Chống chỉ định. Một số chế phẩm glipizid trên thị trường.

Các phương pháp định lượng glipizid. Một số nghiên cứu về hệ thuốc giải phóng kéo dài chứa glipizid. NGHIÊN CỨU SINH KHẢ DỤNG VIÊN GLIPIZID. Một số nghiên cứu đánh giá khả năng giải phóng in vitro viên glipizid.

Một số phương pháp định lượng glipizid trong dịch sinh học. Một số nghiên cứu đánh giá sinh khả dụng in vivo của viên glipizid. NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ, NỘI DUNG NGHIÊN CỨU.

Thiết bị và dụng cụ. Thuốc đối chiếu, thuốc thử và chất chuẩn. Động vật thí nghiệm. Nội dung nghiên cứu.

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. Phương pháp bào chế. Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng. Phương pháp đánh giá độ ổn định.Phương pháp đánh giá sinh khả dụng viên glipizid GPKD trên chó thí nghiệm51 2.

Phương pháp xử lý số liệu. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU. KẾT QUẢ XÂY DỰNG PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG GLIPIZID. Phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại.

Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC VIÊN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI. Kết quả đánh giá độ hòa tan viên đối chiếu. Kết quả xây dựng công thức viên nhân dạng cốt thân nước chứa glipizid.

Kết quả xây dựng công thức màng bao kiểm soát giải phóng cho viên nhân chứa glipizid dạng cốt thân nước. KẾT QUẢ XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN NÉN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI QUY MÔ 10 000 VIÊN/LÔ. Mô tả quy trình bào chế viên nén glipizid GPKD. Thẩm định quy trình bào chế viên glipizid 10mg giải phóng kéo dài.

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH VIÊN NÉN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI. Kết quả nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn cơ sở. Đánh giá độ ổn định. KẾT QUẢ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI.

Kết quả đánh giá tương đương hòa tan in vitro so với viên đối chiếu. Xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng glipizid trong huyết tương chó. Kết quả đánh giá sinh khả dụng của viên nén glipizid 10 mg giải phóng kéo dài trên chó thực nghiệm. VỀ XÂY DỰNG CÔNG THỨC BÀO CHẾ VIÊN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI.Về lựa chọn dạng bào chế.

Về xây dựng công thức viên nhân dạng cốt thân nước chứa glipizid. Về xây dựng công thức màng bao kiểm soát giải phóng cho viên nhân dạng cốt thân nước chứa glipizid. VỀ XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUI TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI QUI MÔ 10000 VIÊN. Giai đoạn trộn khô.

Giai đoạn nhào ẩm. Giai đoạn xát hạt, sấy hạt, sửa hạt. Giai đoạn trộn tá dược trơn. Giai đoạn dập viên.

Về quá trình bao màng kiểm soát giải phóng. VỀ BƯỚC ĐẦU XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH. Về xây dựng tiêu chuẩn chất lượng. Về nghiên cứu đánh giá độ ổn định.

VỀ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI.Về đánh giá sinh khả dụng in vitro và so sánh với viên đối chiếu. Về xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng glipizid trong huyết tương chó bằng phương pháp HPLC. Về đánh giá sinh khả dụng viên nén glipizid giải phóng kéo dài.166 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT. 171 DANH SÁCH CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ACN Acetonitril ASTT Áp suất thẩm thẩu CA Cellulose acetat DC Dược chất FDA Cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm (Food Drug Administration) GPKD Giải phóng kéo dài HEC Hydroxyethyl cellulose HPC Hydroxypropyl cellulose HPLC Sắc ký lỏng hiệu năng cao (high performace liquid chromatography) HPMC Hydroxypropylmethyl cellulose HPMCP Hydroxypropylmethyl cellulose phthalat HQC Mẫu kiểm tra nồng độ cao (High quality control) IVIVC Tương quan in vitro- in vivo LLOQ Giới hạn định lượng dưới (Lower limit of quantification) LQC Mẫu kiểm tra nồng độ thấp (Low quality control) MCC Cellulose vi tinh thể (Microcrystalline cellulose) MEC Nồng độ tối thiểu có tác dụng (Minimum effective concentration) MTC Nồng độ tối thiểu gây độc (Minimum toxic concentration) MgSt Magnesi stearat MQC Mẫu kiểm tra nồng độ trung bình (Medium quality control) PEG Polyethylen glycol PVP Polyvinyl pyrolidon SKD Sinh khả dụng TEA Triethylamin TEC Triethylcitrat UPLC Sắc ký lỏng siêu hiệu năng (Ultra performance liquid chromatoghraphy) WHO Tổ chức Y tế Thế Giới (World health organization) DANH MỤC BẢNG Bảng 1.

Một số chế phẩm chứa glipizid trên thị trường. Một số phương pháp định lượng glipizid trong dịch sinh học. Các nguyên liệu và hóa chất sử dụng trong nghiên cứu. Các thiết bị dùng trong nghiên cứu.

Mô hình thử thuốc trên chó thí nghiệm. Độ hấp thụ của dung dịch glipizid trong đệm pH 1,2; pH 4,5; pH 6,8. Kết quả sự phù hợp của phương pháp sắc ký. Sự phụ thuộc tuyến tính giữa nồng độ glipizid và diện tích pic.

Độ lặp lại của phương pháp định lượng HPLC. Độ đúng của phương pháp HPLC. Tỷ lệ % glipizid giải phóng từ viên đối chiếu Ozidia 10 mg trong môi trường đệm phosphat pH 6,8. Công thức viên nhân glipizid có loại polyme khác nhau.

Công thức viên nhân glipizid có tỷ lệ glipizid- HPMC K4M khác nhau. Công thức viên nhân glipizid có tỷ lệ HPMC K4M- 100LV khác nhau. Thành phần viên nhân có loại, tỷ lệ tá dược độn khác nhau. Thành phần viên nhân có lượng tá dược dính khác nhau.

Thành phần viên nhân khi thay đổi tỷ lệ Aerosil. Độ cứng các viên glipizid với lực dập khác nhau. Biến độc lập và khoảng biến thiên. Thiết kế thí nghiệm và kết quả biến phụ thuộc.

Giá trị R luyện cho các biến đầu vào. Giá trị đầu ra do phần mềm dự đoán. Kết quả đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng. Tỷ lệ % glipizid giải phóng từ viên ở 3 lô quy mô 1000 viên.

Tỷ lệ % glipizid giải phóng của viên cốt và viên đối chiếu trong môi trường pH khác nhau. Công thức màng bao viên có loại polyme khác nhau. Công thức màng bao viên có loại tá dược tạo kênh khác nhau. Công thức màng bao viên có lượng tá dược tạo kênh khác nhau.

Công thức màng bao viên có loại và lượng chất hóa dẻo khác nhau. Tỷ lệ (%) glipizid giải phóng theo thời gian từ viên bao màng có bề dày khác nhau. Tỷ lệ % glipizid giải phóng ở viên bao. Mô hình động học giải phóng của viên bao, viên cốt và viên đối chiếu 97 Bảng 3.

Công thức lô 10 000 viên/lô. Các nguy cơ gây mất ổn định đến quy trình bào chế. Các thông số cần thẩm định và kế hoạch lấy mẫu thẩm định. Phân bố kích thước bột nguyên liệu.

Bảng kết quả độ phân tán hàm lượng glipizid của các lô tại các thời điểm trộn. Kết quả khảo sát tốc độ quay của máy nhào trộn cao tốc. Độ ẩm của hạt (%) với thời gian sấy khác nhau. Độ phân tán hàm lượng ở giai đoạn trộn tá dược trơn của lô 1.

Độ phân tán hàm lượng lô 2 và lô 3 trong giai đoạn trộn tá dược trơn 108 Bảng 3. Phân bố kích thước hạt ở quy mô 10 000 viên. Đặc tính của viên tại các thời điểm với tốc độ dập 5 vòng/phút. Lựa chọn thông số bao trên máy bao phim.

Khối lượng trung bình của các viên sau khi bao ở 3 lô. Tỷ lệ % glipizid giải phóng từ các lô theo thời gian. Tiêu chuẩn của hạt glipizid giải phóng kéo dài (TB±SD). Độ đồng đều khối lượng của 3 lô.

Lực gây vỡ viên của 3 lô bào chế. Kết quả độ hòa tan 3 lô sản xuất. Hàm lượng glipizid (%) của 3 lô sản xuất. Đề xuất tiêu chuẩn chất lượng của viên nhân.

Độ đồng đều khối lượng của 3 lô viên bao. Kết quả độ hòa tan 3 lô sản xuất. Hàm lượng glipizid (%) của 3 lô sản xuất. Đề xuất tiêu chuẩn chất lượng của viên nén glipizid giải phóng kéo dài.