Luận án Tiến sĩ Dược học: Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng hỗn dịch nano Piroxicam dùng cho nhãn khoa

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ********** NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG HỖN DỊCH NANO PIROXICAM DÙNG CHO NHÃN KHOA LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ********** NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG HỖN DỊCH NANO PIROXICAM DÙNG CHO NHÃN KHOA LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS. Nguyễn Văn Long PGS TS. Trịnh Văn Lẩu HÀ NỘI i LỜI CẢM ƠN Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến: PGS. Nguyễn Văn Long PGS.

Trịnh Văn Lẩu Những người thày đã nhiệt tình hướng dẫn và hết lòng giúp đỡ tôi trong thời gian làm luận án vừa qua. Tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới GS. Võ Xuân Minh, PGS. Nguyễn Đăng Hòa, PGS.

Phạm Thị Minh Huệ, TS. Nguyễn Trần Linh cùng toàn thể các thày, cô giáo, kỹ thuật viên bộ môn Bào chế, ộ môn Dược lực ộ môn ông nghiệp ược đã nhiệt tình giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành luận án này. Tôi xin trân trọng cảm ơn: Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương Trung tâm Kiểm nghiệm và nghiên cứu dược quân đội Đã nhiệt tình giúp đỡ tôi hoàn thành những nội dung thực nghiệm trong quá trình học tập và nghiên cứu khoa học. Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu Nh trường, PGS.

Nguyễn Thanh Bình, cùng các chuyên iên phòng Đ o tạo sau đại học đã quan tâm giúp đỡ tôi trong quá trình công tác, học tập và nghiên cứu. Cuối cùng, tôi xin cảm ơn những người thân trong gia đình ạn bè đã luôn ở ên, giúp đỡ, động viên, tạo mọi điều kiện thuận lợi để tôi hoàn thành luận án. Hà Nội, ngày 10 tháng 9 năm ii LỜI CAM ĐOAN ôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác.

3 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT AUC : Area under the curve (Diện tích ưới đường cong) BP : British Pharmacopoeia (Dược điển Anh) Cmax : Maximum concentration (Nồng độ thuốc tối đa) Na2EDTA : Dinatri edetat FDA : Food and Drug Administration ( ơ quan quản lý thuốc – thực phẩm) HPLC : High performance liquid chromatography (Sắc ký lỏng hiệu năng cao) HPMC : Hydroxypropyl methyl cellulose HQC : High quality control sample (Mẫu kiểm chứng nồng độ cao) KTTP : Kích thước tiểu phân L.F : Laminnar flow B n th i khí ô khuẩn LLOQ : Lower limit of quantification (Giới hạn định lượng ưới) LQC : Low quality control sample (Mẫu kiểm chứng nồng độ thấp) MQC : Middle quality control sample (Mẫu kiểm chứng nồng độ trung ình) MRT : Mean residence time (Thời gian lưu thuốc trung ình PDI Poly dispersity index ( h số đa phân tán) PEG : Polyoxyethylen glycol PLGA : Poly(lactic-co-glycolic acid) PVA : Alcol polyvinic PVP : Polyvinyl pyrolidon K.30 Px : Piroxicam RSD : Relative standard deviation (Độ lệch chuẩn tương đối) SD : Standard deviation (Độ lệch chuẩn) SEM : Scanning electron microscope (Kính hiển i điện tử quét) USP : The United States Pharmacopoeia (Dược điển Mỹ) Tmax : Maximum time (Thời gian đạt nồng độ thuốc tối đa) TEM : Transmission electron microscope (Kính hiển i điện tử truyền qua) 4 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ. 1 CHƯƠNG I: TỔNG QUAN. ột số đặc điểm. ác dụng, chỉ định.

ác dạng bào chế có trên thị trường. Vài nét về hệ nano. u, nhược điểm của dạng thuốc nano. Một số chế phẩm thuốc nano trên thị trường.

HỖN DỊCH NANO ỨNG DỤNG TRONG BÀO CH THU C 15 1. Khái niệm về hỗn dịch nano. Phân loại hỗn dịch nano. Độ ổn định vật lý của hỗn dịch nano.

Thành phần hỗn dịch nano. Kỹ thuật bào chế hỗn dịch nano. THU C NHÃN KHOA BÀO CH TỪ H NANO 25 1. Đặc điểm sinh lý liên quan đến hấp thu thuốc ở mắt.

Thuốc tác dụng tại mắt bào chế từ hệ nano. Đánh giá tác dụng của thuốc nano trên mắt.28 CHƯƠNG II: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. hương pháp bào chế piroxicam nano. hương pháp đánh giá hệ tiểu phân nano.

hương pháp bào chế hỗn dịch nhỏ mắt chứa piroxicam nano. hương pháp theo dõi độ ổn định. hương pháp đánh giá sinh khả dụng hỗn dịch nano. Ơ SỞ I Ứ 50 CHƯƠNG III: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU.

BÀO CH PIROXICAM NANO TINH THỂ 51 3. Nghiên cứu bào chế piroxicam nano tinh thể. Đánh giá một số đặc tính của piroxicam nano tinh thể. BÀO CH PIROXICAM NANO POLYME 67 3.

ghiên cứu bào chế piroxicam nano polyme. Đánh giá một số đặc tính hệ tiểu phân piroxicam nano polyme. Độ ổn định của piroxicam nano polyme đông khô. BÀO CH HỖN DỊCH NANO PIROXICAM 0,5% DÙNG CHO NHÃN KHOA 89 3.

Nghiên cứu lựa chọn thành phần hỗn dịch nano piroxicam. Khảo sát một số yếu tố ảnh hưởng đến tính thấm của piroxicam. Quy trình bào chế hỗn dịch nhỏ mắt chứa piroxicam nano. heo dõi độ ổn định của hỗn dịch nano piroxicam.

ĐÁ IÁ SI K Ả DỤNG HỖN DỊCH ỨA IR IA A R 101 3. Thẩm định phương pháp định lượng piroxicam trong thủy dịch. Đánh giá sinh khả dụng của hỗn dịch nano piroxicam.110 CHƯƠNG IV. VỀ KỸ THUẬT BÀO CH PIROXICAM NANO 116 4.

ôi trường phân tán. ung môi hòa tan dược chất. Chất mang Eudragit. Chất diện hoạt.

Chất chống tạo bọt. á dược tạo khung trong đông khô. Điều kiện khuấy trộn. Kỹ thuật bốc hơi dung môi.

VỀ H TIỂU PHÂN NANO PIROXICAM 129 4. hương pháp đánh giá sinh khả dụng. Quy trình đánh giá sinh khả dụng. ĐỊ ỚNG PHÁT TRIỂN CÁC K T QUẢ NGHIÊN CỨU 140 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT.141 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN.143 7 DANH MỤC CÁC HÌNH V , Đ THỊ Hình 1.

Hiện tượng kết tinh lại. ô hình lớp điện kép xung quanh tiểu phân tích điện. ô hình đánh giá khả năng thấm của dược chất qua giác mạc bằng phương pháp vi thẩm tích. Hiện tượng kết tụ tiểu phân piroxicam nano tinh thể.

Hình ảnh tiểu phân piroxicam nano sau khi đông khô. hân bố KTTP piroxicam nano tinh thể. hân bố KTTP piroxicam nano tinh thể (sử dụng natri desoxycholat). Hình ảnh hệ nano piroxicam qua kính hiển vi điện tử quét.

Phổ nhiễu xạ tia X của piroxicam nguyên liệu. Phổ nhiễu xạ tia X của piroxicam nano tinh thể. Đ thị biểu diễn độ hòa tan của piroxicam nano tinh thể. Hình ảnh tiểu phân piroxicam qua kính hiển vi điện tử quét (SEM).

Hình ảnh tiểu phân piroxicam nano polyme qua kính hiển vi điện tử truyền qua (TEM). hổ nhiễu xạ tia X của các mẫu nghiên cứu. Đ thị biểu diễn độ hòa tan của piroxicam nano polyme và nguyên liệu. Hình ảnh tiểu phân piroxicam nano polyme sau 1 năm bảo quản ở điều kiện thực (TEM).

hổ nhiễu xạ tia X của piroxicam nano polyme đông khô sau 1 năm bảo quản ở điều kiện thực. Đ thị biểu diễn độ hòa tan của piroxicam nano polyme sau bào chế và sau 1 năm bảo quản ở điều kiện thực. Đánh giá khả năng thấm của piroxicam qua màng thẩm tích. Ảnh hưởng của độ nhớt đến tính thấm của piroxicam qua giác mạc mắt thỏ.

Ảnh hưởng của kích thước tiểu phân đến tính thấm piroxicam qua giác mạc mắt thỏ. Ảnh hưởng của chất diện hoạt tới tính thấm của piroxicam qua giác mạc mắt thỏ. Ảnh hưởng của Tween 80 và Na2E A đến tính thấm piroxicam qua giác mạc mắt thỏ. Sơ đ quy trình bào chế môi trường phân tán của hỗn dịch.

Sơ đ quy trình bào chế bột đông khô vô khuẩn chứa piroxicam nano polyme. Sắc ký đ của thủy dịch mẫu trắng. Sắc ký đ của mẫu chứa piroxicam trong thủy dịch, n ng độ 200 ng/ml. Đ thị biểu diễn mối tương quan giữa n ng độ piroxicam trong thủy dịch và diện tích pic.

Đ thị biểu diễn mức độ thấm của piroxicam qua giác mạc mắt thỏ. Đ thị so sánh mức độ thấm piroxicam qua giác mạc mắt thỏ từ hỗn dịch nano polyme và hỗn dịch nano tinh thể.114 9 DANH MỤC CÁC BẢNG, BI U ảng 1. ột số chất ổn định sử dụng trong hỗn dịch nano tinh thể. ột số công trình nghiên cứu bào chế hỗn dịch nano bằng phương pháp nhũ hóa và bốc hơi dung môi.

ột số nghiên cứu về tính thấm của hỗn dịch nano trên giác mạc động vật đã bóc tách (ex vivo). ột số đặc điểm giải phẫu, sinh lý của mắt người và mắt thỏ. guyên liệu sử dụng trong nghiên cứu. Thành phần tá dược bào chế piroxicam nano tinh thể.

Thành phần tá dược bào chế piroxicam nano polyme. Độ tan của piroxicam trong một số dung môi (n=5). Thành phần tá dược bào chế piroxicam nano tinh thể. Kích thước tiểu phân piroxicam bào chế ở những điều kiện nhiệt độ khác nhau (n=5).

Kích thước tiểu phân piroxicam bào chế với các thiết bị khuấy khác nhau (n=5). Đặc điểm của bánh đông khô piroxicam nano tinh thể (n=5). Kích thước tiểu phân piroxicam khi thay đổi tỷ lệ dung dịch A và dung dịch B (n=5). N ng độ piroxicam bão hòa trong các dung dịch PVA tại 25 C (n=5).

Kích thước tiểu phân piroxicam khi thay đổi n ng độ dung dịch PVA (n=5). Kích thước tiểu phân piroxicam khi sử dụng chất diện hoạt trong dung dịch B (n=3). Kích thước tiểu phân piroxicam khi sử dụng natri desoxycholat trong dung dịch A (n=3). Kích thước tiểu phân piroxicam khi bào chế với silicon (n=5).

Thành phần tá dược sử dụng trong bào chế piroxicam nano tinh thể. Thế Zeta của tiểu phân nano (n=5). Lượng piroxicam hòa tan trong môi trường (mg (n 5. Hiện tượng sa lắng của các tiểu phân kích thước khác nhau (n=5).

Công thức bào chế piroxicam nano bằng phương pháp nhũ hóa và bốc hơi dung môi. Các thành phần cơ bản trong bào chế hệ nano polyme. Kích thước tiểu phân piroxicam bào chế ở các điều kiện nhiệt độ khác nhau (n=5). Tiểu phân piroxicam bào chế bằng các thiết bị khuấy khác nhau (n=5).

Kích thước tiểu phân piroxicam bào chế với thời gian khuấy khác nhau (n=5). Lượng piroxicam hao hụt khi thay đổi tốc độ ly tâm (n=5). Kích thước tiểu phân piroxicam trước và sau khi ly tâm (n=5). iểu phân piroxicam bào chế với Eudragit (n=5).

Tiểu phân piroxicam bào chế với A tại các n ng độ khác nhau (n=5). Tiểu phân piroxicam khi bào chế với chất diện hoạt (n= 5). Tiểu phân piroxicam khi bào chế với silicon (n=5). Đặc điểm bột đông khô chứa piroxicam nano polyme (n=5).

Đặc điểm bột đông khô chứa piroxicam nano pyme sau 6 tháng bảo quản ở điều kiện thực (n 5. Thế Zeta của tiểu phân trong nước (n=5). Lượng piroxicam hòa tan trong 00 ml môi trường (mg (n 5 83 1 1 ảng 3.