Luận án: Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên Lornoxicam giải phóng có kiểm soát

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠOBỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ BƯỚC ĐẦU ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VIÊN LORNOXICAM GIẢI PHÓNG CÓ KIỂM SOÁT LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI, NĂM 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ BƯỚC ĐẦU ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VIÊN LORNOXICAM GIẢI PHÓNG CÓ KIỂM SOÁT CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC MÃ SỐ: 62720402 LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC Người hướng dẫn khoa học: 1. Nguyễn Thạch Tùng HÀ NỘI, NĂM 2019 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả trong luận án là trung thực chưa được ai công bố trong bất kỳ công trình nào. Tác giả i LỜI CẢM ƠN Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.

Nguyễn Đăng Hòa và TS. Nguyễn Thạch Tùng là những ngƯời thầy đã nhiệt tình hƯớng dẫn và hết lòng giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện luận án này. Tôi xin chân thành cảm ơn PGS. Nguyễn Văn Long, GS.

Phạm Thị Minh Huệ, TS. Nguyễn Trần Linh, PGS. Vũ Thị Thu Giang về những gợi ý quý báu giành cho tôi trong quá trình nghiên cứu. Tôi xin cảm ơn PGS.

Nguyễn Thị Thanh Duyên, DS. Bùi Văn Thuấn cùng toàn thể các thầy cô giáo, kỹ thuật viên Bộ môn Bào chế - TrƯờng Đại học DƯợc Hà Nội, Viện Công nghệ DƯợc Phẩm Quốc Gia, Bộ môn Bào chế - Công nghiệp DƯợc, Bộ môn Hóa DƯợc - TrƯờng Đại học Y DƯợc - Đại học Thái Nguyên, Trung tâm đánh giá TƯơng đƯơng sinh học - Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung Ương đã giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và thực hiện đề tài. Tôi cũng xin cảm ơn sự phối hợp và giúp đỡ của các em sinh viên K69 trong quá trình thực hiện luận án. Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Sau đại học - TrƯờng Đại học DƯợc Hà Nội đã quan tâm và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu tại TrƯờng.

Tôi xin cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Tổ chức- TrƯờng Đại học Y DƯợc - Đại học Thái Nguyên đã luôn động viên và tạo điều kiện để tôi hoàn thành luận án. Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè và đồng nghiệp đã luôn động viên, giúp đỡ tôi để tôi có thể hoàn thành luận án này. Hà Nội, Ngày. năm 2019 Tác giả ii MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN.ii MỤC LỤC.iii DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT.vi DANH MỤC CÁC BẢNG.viii DANH MỤC CÁC HÌNH.xii ĐẶT VẤN ĐỀ.1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN.

C ông thức hóa học. DƯợc động học. Chỉ định và chống chỉ định. Tác dụng không mong muốn.

Một số chế phẩm lornoxicam trên thị trƯờng. PhƯơng pháp định lƯợng lornoxicam trong chế phẩm và trong dịch sinh học. MỘT SỐ KỸ THUẬT VÀ CÔNG NGHỆ BÀO CHẾ ĐƯỢC ÁP DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU PHÁT TRIỂN DẠNG THUỐC VỚI LORNOXICAM. Bào chế hệ phân tán rắn.

Bào chế viên giải phóng nhanh. Bào chế viên giải phóng kéo dài. Bào chế viên giải phóng theo nhịp. Bào chế viên lƯu tại dạ dày.

Bào chế viên kiểm soát giải phóng hệ đa đơn vị liều. Bào chế viên kiểm soát giải phóng hệ viên nén nhiều lớp. SINH KHẢ DỤNG. Đánh giá sinh khả dụng của thuốc.

Quy định về đánh giá sinh khả dụng in vivo. Một số nghiên cứu về sinh khả dụng in vivo của lornoxicam.34 CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ, NỘI DUNG NGHIÊN CỨU. Thiết bị và dụng cụ.

Đối tƯợng nghiên cứu. Động vật thí nghiệm. Địa điểm nghiên cứu. Nội dung nghiên cứu.

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. PhƯơng pháp bào chế. PhƯơng pháp đánh giá. PhƯơng pháp nghiên cứu độ ổn định của viên.

PhƯơng pháp đánh giá sinh khả dụng in vivo. PhƯơng pháp thiết kế thí nghiệm, tối Ưu hóa công thức và xử lý số liệu.60 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU. NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC. Nghiên cứu bào chế lớp bao giải phóng nhanh.

Nghiên cứu xây dựng công thức viên nhân lornoxicam giải phóng kéo dài. Xây dựng công thức viên lornoxicam giải phóng có kiểm soát. NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN LORNOXICAM GIẢI PHÓNG CÓ KIỂM SOÁT QUY MÔ 2000 VIÊN. Mô tả quy trình bào chế viên lornoxicam giải phóng có kiểm soát bằng phƯơng pháp bao dập.

Thẩm định quy trình sản xuất viên lornoxicam giải phóng có kiểm soát. THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG, XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐỘ ỔN ĐỊNH VIÊN LORNOXICAM GIẢI PHÓNG CÓ 4 KIỂM SOÁT. Thẩm định phƯơng pháp định lƯợng. Nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn cơ sở.

Đánh giá độ ổn định. NGHIÊN CỨU SINH KHẢ DỤNG. Xây dựng phƯơng pháp phân tích. Kết quả thẩm định phƯơng pháp.

Định lƯợng lornoxicam trong huyết tƯơng chó.126 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN. NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN ĐỘ TAN CỦA LORNOXICAM. NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN LORNOXICAM 12 MG GIẢI PHÓNG CÓ KIỂM SOÁT. Nghiên cứu bào chế lớp bao giải phóng nhanh.

Nghiên cứu bào chế viên nhân giải phóng kéo dài. Bào chế viên lornoxicam giải phóng có kiểm soát. Lựa chọn phƯơng pháp bào chế. QUY TRÌNH BÀO CHẾ.

TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH. Tiêu chuẩn chất lƯợng. Đánh giá độ ổn định. ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG.146 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT.153 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC.155 TÀI LIỆU THAM KHẢO.156 5 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT AUC Diện tích dƯới đƯờng cong (Area under the curve) BCS Hệ thống phân loại Sinh dƯợc học bào chế (Biopharmaceutics Classification System) DC DƯợc chất DĐH DƯợc động học DĐVN DƯợc điển Việt Nam ĐLC Độ lệch chuẩn FDA Cơ quan quản lý thực phẩm và dƯợc phẩm (Food Drug Administration) GPKD Giải phóng kéo dài GPN Giải phóng nhanh HL Hàm lƯợng HPLC Sắc ký lỏng hiệu năng cao (High performance liquid chromatography) HPTR Hệ phân tán rắn HQC Mẫu kiểm chứng khoảng nồng độ cao (High quality control) HSHQ Hệ số hồi quy HT Huyết tƯơng HPMC Hydroxypropylmethyl cellulose IS Chất chuẩn nội (Internal Standard) KL Khối lƯợng KLRBK Khối lƯợng riêng biểu kiến kl/kl Khối lƯợng/khối lƯợng kl/tt Khối lƯợng/thể tích KSGP Giải phóng có kiểm soát LC - MS Sắc ký lỏng ghép nối khối phổ (Liquid chomatography - mass spectrometry) LLOQ Giới hạn định lƯợng dƯới (Lower limit of quantification) 6 LQC Mẫu kiểm chứng khoảng nồng độ thấp (Low quality control) LNX Lornoxicam MS Khối phổ (Mass spectrometry) MELO Meloxicam MQC Mẫu kiểm chứng khoảng nồng độ trung bình (Medium quality control) MRT Mean residence time (Thời gian lƯu thuốc trung bình) Na CMC Natri carboxymethyl cellulose NSAID Thuốc chống viêm không steroid (Nonsteroidal anti- inflammatory drug) NTN NgƯời tình nguyện PEG Polyethylen glycol PVP Polyvinyl pyrrolidon QC Kiểm nghiệm chất lƯợng (Quanlity control) RSD Độ lệch chuẩn tƯơng đối (Relative Standard Deviation) SD Độ lệch chuẩn (Standard deviation) SEM Kính hiển vi điện tử quét (Scanning electron microscope) SKD Sinh khả dụng STT Số thứ tự TB Trung bình TD Tá dƯợc TDSR Tá dƯợc siêu rã TEM Kính hiển vi điện tử truyền qua (Transmission electron microscope) Tmax Thời gian đạt nồng độ tối đa tt/tt Thể tích/thể tích UPLC Sắc ký lỏng siêu hiệu năng (Ultra performance liquid chromatography) USP DƯợc điển Mỹ (United States Pharmacopoeia) vii DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.

Độ tan của lornoxicam trong các môi trƯờng pH khác nhau o o ở nhiệt độ 25 C± 0,5 C. Một số chế phẩm chứa lornoxicam trên thị trƯờng. Một số phƯơng pháp định lƯợng lornoxicam trong huyết tƯơng 8 Bảng 2. Các nguyên liệu và hóa chất sử dụng trong nghiên cứu.

Công thức cơ bản lớp bao chứa 4 mg lornoxicam. Độ tan của lornoxicam trƯớc khi giảm kích thƯớc tiểu phân o o trong các môi trƯờng khác nhau ở 25 C ± 0,5 C. Độ tan của lornoxicam sau khi giảm kích thƯớc tiểu phân trong o o các môi trƯờng khác nhau ở 25 C ± 0,5 C. Công thức lớp giải phóng nhanh sử dụng tá dƯợc độn khác nhau.

Công thức lớp giải phóng nhanh sử dụng tá dƯợc rã khác nhau. Công thức lớp giải phóng nhanh sử dụng tá dƯợc kiềm và chất diện hoạt. Thời gian rã của viên lornoxicam giải phóng nhanh. Công thức lớp bao giải phóng nhanh.

Công thức nghiên cứu ảnh hƯởng của loại hydroxypropyl methylcellulose tới % lornoxicam giải phóng. Công thức đánh giá ảnh hƯởng của tỷ lệ Methocel K4M : Methocel E15LV tới % lornoxicam giải phóng. Giá trị AIC và R2 adjust theo các mô hình dƯợc động học. Khoảng thiết kế của biến đầu vào và yêu cầu của biến đầu ra.

Thiết kế thí nghiệm và % giải phóng của các mẫu viên lornoxicam kiểm soát giải phóng. Hệ số hồi quy thể hiện ảnh hƯởng của các biến đầu vào tới % lornoxicam giải phóng tại các thời điểm 2 giờ, 4 giờ, 8 giờ và 10 giờ. Công thức tối Ưu thiết kế bằng phần mềm MODDE 12.0 và % lornoxicam giải phóng. Tỷ lệ % lornoxicam giải phóng từ viên bào chế theo công thức tối Ưu (n = 5).

Công thức cho lô 2000 viên. Đánh giá nguy cơ ảnh hƯởng đến độ ổn định của quy trình bào chế. Các thông số trọng yếu cần thẩm định. Độ phân tán hàm lƯợng lornoxicam khi trộn bột kép.

Phân bố kích thƯớc của hạt viên nhân giải phóng kéo dài quy mô 2000 viên. Một số đặc tính của hạt với tốc độ trộn tá dƯợc trơn 50 vòng/phút. Đặc tính của viên tạicác thờiđiểm với tốc độ dập 5 vòng/ phút96 Bảng 3. Đặc tính của viên tại các thời điểm với tốc độ dập 10 vòng/ phút.

Đặc tính của hạt viên nhân ở quy mô 2000 viên. Đặc tính của viên ở quy mô 2000 viên. Tỷ lệ % lornoxicam giải phóng từ viên nhân ở quy mô 2000 viên (TB ± SD; n = 6). Đề xuất tiêu chuẩn viên nhân.

Phân bố kích thƯớc hạt của lớp bao giải phóng nhanh ở quy mô 2000 viên. Một số đặc tính của hạt lớp bao giải phóng nhanh với tốc độ trộn 50 vòng/phút (n= 3). Đặc tính của viên tạicác thờiđiểm với tốc độ dập 1 vòng/ phút. Đặc tính của viên tạicác thờiđiểm với tốc độ dập 2 vòng/ phút.

Đặc tính của hạt lớp bao ở quy mô 2000 viên. Đặc tính của viên ở quy mô 2000 viên. Tỷ lệ % lornoxicam giải phóng từ viên bao 3 lô ở quy mô 2000 viên. Độ hấp thụ của dung dịch lornoxicam trong môi trƯờng acid hydrocloric 0,1N pH 1,2 và đệm phosphat pH 6,8 (n = 3).

Kết quả độ thích hợp của hệ thống. Ảnh hƯởng của mẫu placebo đến kết quả định lƯợng. Nồng độ các mức đƯờng chuẩn. Kết quả khảo sát độ tuyến tính.

Kết quả khảo sát độ đúng. Kết quả khảo sát độ chính xác. Kết quả khảo sát độ chính xác. Đề xuất tiêu chuẩn chất lƯợng của viên lornoxicam 12 mg giải phóng có kiểm soát.