Luận án: Hiệu quả viên nang Diệp hạ châu kết hợp Tenofovir trong điều trị Viêm gan B mạn - Lý Chung Huy

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP. HỒ CHÍ MINH LÝ CHUNG HUY HIỆU QUẢ CỦA VIÊN NANG CỨNG CHỨA DIỆP HẠ CHÂU KẾT HỢP TENOFOVIR TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN LUẬN ÁN TIẾN SĨ TP. HỒ CHÍ MINH, Năm 2022 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP. HỒ CHÍ MINH LÝ CHUNG HUY HIỆU QUẢ CỦA VIÊN NANG CỨNG CHỨA DIỆP HẠ CHÂU KẾT HỢP TENOFOVIR TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN CHUYÊN NGÀNH: Y HỌC CỔ TRUYỀN MÃ SỐ: 62720201 LUẬN ÁN TIẾN SĨ NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: 1.

PGS TS NGUYỄN THỊ BAY 2. PGS TS CAO NGỌC NGA TP. HỒ CHÍ MINH, Năm 2022 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các kết quả nghiên cứu được trình bày trong luận án là trung thực, khách quan và chưa từng được công bố ở bất kỳ nơi nào. Tác giả luận án Lý Chung Huy IV DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT VÀ THUẬT NGỮ ANH VIỆT Viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt AASLD American Association for the Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Study of Liver Diseases Hoa Kỳ AFP Alpha fetoprotein ALP Alkaline phosphatase Phosphatase kiềm ALT Alanine transaminase Anti-HBc Hepatitis B core antibody Kháng thể kháng kháng nguyên bề lõi của virus viêm gan B Anti-HBs Hepatitis B surface antibody Kháng thể kháng kháng nguyên bề mặt của virus viêm gan B APASL The Asian Pacific Association for Hiệp hội nghiên cứu gan châu Á the Study of the Liver Thái Bình Dương APRI Aspartate Aminotransferase to Tỉ số AST và tiểu cầu Platelet Ratio Index AST Aspartate transaminase AUC Area under the curve Diện tích dưới đường cong cccDNA covalently closed circular DNA CCl4 Carbon tetrachloride COX-2 Cyclo-oxygenase - 2 CUHK Chinese University of Hong Kong Đại học Trung y Hồng Kông DASM Dehydroandrographolid monoester acid succinic DHC Diệp hạ châu EASL European Association for the Study Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan of the Liver châu Âu V ERK1/2 Extracellular signal-regulated Men điều biến tín hiệu ngoại kinases bào ETV Entecavir FDA Food and Drug Administration Cục quản lý thuốc và thực phẩm FIB-4 Fibrosis-4 GAG-HCC Guide with Age, Gender, HBV Chỉ dẫn theo tuổi, giới tính, DNA, Core Promoter Mutations HBV-DNA, đột biến gen khởi and Cirrhosis-HCC động lõi đối với xơ gan và ung thư nguyên phát biểu mô tế bào gan GM-CSF Granulocyte-macrophage colony- Yếu tố kích thích dòng hoá đại stimulating factor thực bào – bạch cầu hạt HAI Histology activity index Chỉ số hoạt động mô học HBcAg Hepatitis B core antigen Kháng nguyên lõi của virus viêm gan B HBeAg Hepatitis B e antigen Kháng nguyên e của virus viêm gan B HBsAg Hepatitis B surface antigen Kháng nguyên bề mặt của virus viêm gan B HBV Hepatitis virus B Vi rút viêm gan B HBV DNA Hepatitis virus B Deoxyribonucleic Acid HCC Hepatocellular carcinoma Ung thư biểu mô tế bào gan HIV Human immunodeficiency virus Virus gây suy giảm miễn dịch ở người HR Hazard ratio Tỉ số nguy hại HSC Hepatic stellate cell Tế bào stellate ở gan IDM-1 Increased DNA methylation 1 IFN Interferon VI IgG Immunoglobulin G IgM Immunoglobulin M IL - 1β Interleukin 1β IL-6 Interleukin 6 iNOS Inducible nitric oxide synthase Men synthetase nitric oxit cảm ứng JNK c-Jun N-terminal kinases KTC Khoảng tin cậy LAM Lamivudine LPS Lipopolysaccharide mRNA Messenger RNA RNA thông tin MyD88 Myeloid differentiation primary response 88 NF-κB nuclear factor kappa-light-chain- Yếu tố hạt nhân enhancer of activated B cells PCR Polymerase Chain Reaction Phản ứng khuếch đại chuỗi PGE2 Protaglandin E2 pgRNA pregenomic RNA RCT Randomized controlled trial Nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng REACH-B Risk Estimation for Hepatocellular Ước tính nguy cơ ung thư Carcinoma in Chronic Hepatitis B nguyên phát biểu mô tế bào gan trong viêm gan siêu vi B REVEAL Risk Evaluation of Viral Load Đánh giá nguy cơ của tăng tải Elevation and Associated Liver lượng siêu vi liên quan với các Disease/Cancer-Hepatitis B Virus bệnh gan hoặc ung thư do viêm gan siêu vi B RIG-I Retinoic acid-inducible gene I ROS Reactive oxygen species Gốc oxi hóa phản ứng VII RR Relative risk Nguy cơ tương đối SNP Single nucleotide polymorphism Tính đa hình của gen TAF Tenofovir Alafenamide TBV Telbivudine TDF Tenofovir Disoproxil Fumarat TGF-β1 Transforming growth factor beta 1 Yếu tố tăng trưởng chuyển dạng beta 1 TLR-3 Toll-like receptor 3 TNF- α Tumor necrosis factor- Alpha TRAF-6 Tumor necrosis factor receptor associated factor 6 TPV Khoảng tứ phân vị TV Trung vị VGSVB Viêm gan siêu vi B YHCT Y học cổ truyền YHHĐ Y học hiện đại VIII DANH MỤC BẢNG Bảng 1.

Chẩn đoán các giai đoạn của viêm gan virus B mạn. Các định nghĩa về khỏi bệnh trong viêm gan siêu vi B mạn tính. Chỉ định điều trị và theo dõi bệnh nhân nhiễm HBV mạn HBeAg (+) không xơ gan theo khuyến cáo của các hiệp hội quốc tế. Chỉ định điều trị đặc hiệu VGSV B mạn theo Hướng dẫn của Bộ Y Tế Việt Nam năm 2019.

Các nhóm thuốc kháng HBV dạng đồng phân nucleos(t)ide đã được công nhận. Tỉ lệ tích lũy chuyển đổi huyết thanh HBeAg sau 3,4 và 5 năm dùng thuốc kháng virus đường uống. Kết quả các nghiên cứu tái phát sau ngưng điều trị kháng virus ở bệnh nhân viêm gan B mạn HBeAg (+). Phân bố các thể bệnh YHCT trên bệnh nhân nhiễm HBV.

Tính vị và tác dụng YHCT của các vị thuốc trong viên nang cứng chứa DHC. Tiêu chuẩn nguyên phụ liệu. Tiêu chuẩn nguyên phụ liệu. Định nghĩa các biến số độc lập.

Định nghĩa các biến số phụ thuộc. Đặc điểm giới và tuổi. Đặc điểm men gan và HBV DNA trước điều trị. Công thức máu và các chỉ số sinh hóa trước điều trị.

Phân độ APRI của hai nhóm trước điều trị. Chỉ số APRI của hai nhóm trước điều trị. Đáp ứng nồng độ ALT khi sử dụng viên nang cứng chứa DHC kết hợp TDF và TDF đơn thuần. So sánh nồng độ ALT khi sử dụng viên nang cứng chứa DHC kết hợp TDF so với TDF đơn thuần.

Đáp ứng nồng độ ALT ≤ 40 UI/L khi sử dụng viên nang cứng chứa DHC kết hợp TDF và TDF đơn thuần. So sánh nồng độ ALT ≤ 40 UI/L khi sử dụng viên nang cứng chứa DHC kết hợp TDF so với TDF đơn thuần. Tỉ lệ bệnh nhân có đáp ứng nồng độ AST ≤ 40UI/L khi sử dụng viên nang cứng chứa DHC kết hợp TDF và TDF đơn thuần. So sánh tỉ lệ bệnh nhân có đáp ứng nồng độ AST ≤ 40UI/L khi sử dụng viên nang cứng chứa DHC kết hợp TDF so với TDF đơn thuần.

Tỉ lệ bệnh nhân có đáp ứng nồng độ GGT ≤ 60UI/L khi sử dụng viên nang cứng chứa DHC kết hợp TDF và TDF đơn thuần. So sánh tỉ lệ bệnh nhân có đáp ứng nồng độ GGT ≤ 60UI/L khi sử dụng viên nang cứng chứa DHC kết hợp TDF so với TDF đơn thuần. Đáp ứng sớm HBV DNA sau 3 tháng sử dụng viên nang cứng chứa DHC kết hợp TDF so với TDF đơn thuần. Đáp ứng giảm tải lượng HBV DNA trên 3 log copies/ml khi sử dụng viên nang cứng chứa DHC kết hợp TDF và TDF đơn thuần.

So sánh đáp ứng giảm tải lượng HBV DNA trên 3 log copies/ml khi sử dụng viên nang cứng chứa DHC kết hợp TDF so với TDF đơn thuần. Đáp ứng giảm tải lượng HBV DNA trên 5 log copies/ml khi sử dụng viên nang cứng chứa DHC kết hợp TDF và TDF đơn thuần. So sánh đáp ứng giảm tải lượng HBV DNA trên 5 log copies/ml khi sử dụng viên nang cứng chứa DHC kết hợp TDF so với TDF đơn thuần. Đáp ứng giảm tải lượng HBV DNA đạt dưới 250 copies/ml khi sử dụng viên nang cứng chứa DHC kết hợp TDF và TDF đơn thuần.

Đáp ứng giảm tải lượng HBV DNA đạt dưới 250 copies/ml khi sử dụng viên nang cứng chứa DHC kết hợp TDF so với TDF đơn thuần. Đáp ứng mất HBeAg khi sử dụng viên nang cứng chứa DHC kết hợp TDF và TDF đơn thuần. So sánh đáp ứng mất HBeAg khi sử dụng viên nang cứng chứa DHC kết hợp TDF so với TDF đơn thuần. Đáp ứng xuất hiện anti-HBe khi sử dụng viên nang cứng chứa DHC kết hợp TDF và TDF đơn thuần.

So sánh đáp ứng xuất hiện anti-HBe khi sử dụng viên nang cứng chứa DHC kết hợp TDF so với TDF đơn thuần. Đáp ứng mất HBeAg và xuất hiện đồng thời anti-HBe khi sử dụng viên nang cứng chứa DHC kết hợp TDF và TDF đơn thuần. So sánh đáp ứng mất HBeAg và xuất hiện đồng thời anti-HBe khi sử dụng viên nang cứng chứa DHC kết hợp TDF so với TDF đơn thuần. Đáp ứng ALT≤ 40 UI/L, mất HBeAg, HBV-DNA<250 copies/ml khi sử dụng viên nang cứng chứa DHC kết hợp TDF và TDF đơn thuần.

So sánh đáp ứng ALT≤ 40 UI/L, mất HBeAg, HBV-DNA<250 copies/ml khi sử dụng viên nang cứng chứa DHC kết hợp TDF so với TDF đơn thuần. Đáp ứng ALT ≤ 40UI/L, mất HBeAg, xuất hiện anti-HBe, HBV-DNA <250 copies/ml khi sử dụng viên nang cứng chứa DHC kết hợp TDF và TDF 72 Bảng 3. So sánh đáp ứng ALT ≤ 40UI/L, mất HBeAg đồng thời xuất hiện anti- HBe, và HBV-DNA <250 copies/ml khi sử dụng viên nang cứng chứa DHC kết hợp TDF so với TDF đơn thuần. Đáp ứng giảm trung bình chỉ số APRI khi sử dụng viên nang cứng chứa DHC kết hợp TDF và TDF đơn thuần.

So sánh đáp ứng giảm trung bình chỉ số APRI khi sử dụng viên nang cứng chứa DHC kết hợp TDF so với TDF đơn thuần. Đáp ứng thay đổi phân độ chỉ số APRI khi sử dụng viên nang cứng chứa DHC kết hợp TDF và TDF đơn thuần. So sánh đáp ứng thay đổi phân độ chỉ số APRI khi sử dụng viên nang cứng chứa DHC kết hợp TDF so với TDF đơn thuần. Tác dụng của điều trị đến lượng hồng cầu.

So sánh lượng hồng cầu khi sử dụng viên nang cứng chứa DHC kết hợp TDF so với TDF đơn thuần. Tác dụng của điều trị đến lượng bạch cầu. So sánh lượng bạch cầu khi sử dụng viên nang cứng chứa DHC kết hợp TDF so với TDF đơn thuần. Tác dụng của điều trị đến lượng tiểu cầu.

So sánh lượng tiểu cầu khi sử dụng viên nang cứng chứa DHC kết hợp TDF so với TDF đơn thuần. Tác dụng của điều trị đến đường huyết. So sánh lượng đường huyết khi sử dụng viên nang cứng chứa DHC kết hợp TDF so với TDF đơn thuần. Tác dụng của điều trị đến creatinin.

So sánh creatinin khi sử dụng viên nang cứng chứa DHC kết hợp TDF so với TDF đơn thuần. Đau thượng vị ghi nhận trong quá trình điều trị. Tỉ lệ (%) bình thường hoá ALT với điều trị TDF. Tỉ lệ HBV DNA dưới ngưỡng phát hiện với điều trị TDF.

Tỉ lệ (%) mất HBeAg của các nghiên cứu điều trị với TDF. Mức độ giảm APRI trước và sau can thiệp. 102 XII DANH MỤC HÌNH Hình 1. Sơ đồ cơ chế bệnh sinh viêm gan theo YHCT.

Một số loài trong chi Phyllanthus (Phyllanthaceae). Xuyên tâm liên.