Luận án tiến sĩ: Giám sát phản ứng có hại thuốc điều trị lao kháng thuốc tại Trường Đại học Dược Hà Nội

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ THỦY GIÁM SÁT PHẢN ỨNG CÓ HẠI CỦA THUỐC ĐIỀU TRỊ LAO KHÁNG THUỐC TRONG CHƯƠNG TRÌNH CHỐNG LAO QUỐC GIA LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI, NĂM 2019 luan an BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ THỦY GIÁM SÁT PHẢN ỨNG CÓ HẠI CỦA THUỐC ĐIỀU TRỊ LAO KHÁNG THUỐC TRONG CHƯƠNG TRÌNH CHỐNG LAO QUỐC GIA LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ- DƯỢC LÂM SÁNG MÃ SỐ : 62720405 Người hướng dẫn khoa học: PGS. Nguyễn Hoàng Anh PGS. Nguyễn Viết Nhung HÀ NỘI, NĂM 2019 luan an LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kì công trình nào khác.

NGUYỄN THỊ THỦY luan an LỜI CẢM ƠN Đầu tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến PGS.TS Nguyễn Hoàng Anh – Giám đốc Trung tâm DI & ADR Quốc gia, PGS.TS Nguyễn Viết Nhung - Giám đốc Bệnh viện Phổi Trung ương đã tận tình dìu dắt, hướng dẫn, trang bị cho tôi những kiến thức khoa học quý giá và luôn động viên tôi trong suốt quá trình thực hiện luận án. Tôi xin chân thành cảm ơn TS. Vũ Đình Hòa – Phó Giám đốc Trung tâm DI & ADR Quốc gia, giảng viên bộ môn Dược lâm sàng, ThS. Nguyễn Mai Hoa, ThS.

Cao Thị Thu Huyền cùng các quý đồng nghiệp đang làm việc tại Trung tâm DI & ADR đã nhiệt tình giúp đỡ tôi trong suốt thời gian hoàn thành luận án. Tôi xin tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới các thầy cô Bộ môn Dược lực, Dược lâm sàng cùng toàn thể Ban Giám hiệu, Phòng Sau đại học Trường đại học Dược Hà Nội đã quan tâm tạo điều kiện, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu. Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới các DS. Lại Quang Phương, DS.

Nguyễn Hồng Dương, DS. Dương Văn Quang, DS. Nguyễn Bảo Ngọc cùng một số cựu sinh viên Trường Đại học Dược Hà Nội các khóa 66, 67 và 68 đã đồng hành cùng tôi trong suốt thời gian triển khai nghiên cứu. Tôi xin chân thành cảm ơn các cán bộ trong Chương trình Chống Lao Quốc gia, các bạn đồng nghiệp nhóm Quản lý lao kháng thuốc, lãnh đạo và cán bộ y tế tại 9 cở sở trọng điểm điều trị lao tham gia nghiên cứu.

Đồng thời, xin cảm ơn dự án “Hỗ trợ Hệ thống Y tế” do Quỹ toàn cầu phòng chống Lao, Sốt rét và HIV/AIDS đã hỗ trợ kinh phí và tạo điều kiện để tôi thực hiện luận án này. Cuối cùng, cho phép tôi bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè thân thiết đã luôn ở bên động viên và là chỗ dựa tinh thần để tôi vượt qua những khó khăn vất vả trong suốt thời gian học tập và nghiên cứu. Xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày tháng năm 2019 Nguyễn Thị Thủy luan an MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG TRONG LUẬN ÁN DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ TRONG LUẬN ÁN ĐẶT VẤN ĐỀ. Tổng quan về bệnh lao kháng thuốc và phác đồ điều trị.

Sơ lược về bệnh lao kháng thuốc. Phân loại bệnh lao kháng thuốc. Tình hình dịch tễ bệnh lao kháng thuốc. Thuốc và phác đồ điều trị bệnh lao kháng thuốc.

Tổng quan về Cảnh giác Dược với thuốc điều trị MDR-TB. Tầm quan trọng của Cảnh giác Dược. Các phương pháp theo dõi Cảnh giác Dược. Dữ liệu về biến cố bất lợi của thuốc chống lao trong điều trị MDR-TB.

Hệ thống quản lý, điều trị và thực hành Cảnh giác Dược trên bệnh nhân lao kháng thuốc trong Chương trình Chống Lao Quốc gia. Hệ thống quản lý và điều trị bệnh nhân MDR-TB thường quy. Hệ thống quản lý và điều trị bệnh nhân lao tiền siêu và lao siêu kháng thuốc. Thực hành Cảnh giác Dược trong Chương trình Chống Lao Quốc gia.

32 CHƯƠNG II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. Đối tượng nghiên cứu. Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 1.

Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 2. Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 3. Phương pháp nghiên cứu. Phương pháp nghiên cứu của mục tiêu 1.

Phương pháp nghiên cứu của mục tiêu 2. Phương pháp nghiên cứu của mục tiêu 3. Tóm tắt quy trình toàn bộ luận án. Phương pháp xử lý số liệu.

Thực trạng báo cáo ADR của thuốc điều trị MDR-TB theo kênh báo cáo tự nguyện từ năm 2009 đến 2015. Số lượng báo cáo ADR tự nguyện của thuốc điều trị MDR-TB. Chất lượng báo cáo ADR tự nguyện của thuốc điều trị MDR-TB. Đặc điểm về thuốc và ADR được báo cáo.

Đặc điểm về biến cố bất lợi và các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện các biến cố bất lợi trong điều trị MDR-TB ghi nhận và phân tích thông qua CEM. Đặc điểm bệnh nhân trong nghiên cứu xác định tần suất và các yếu tố ảnh hưởng tới AE trong điều trị MDR-TB. Đặc điểm biến cố bất lợi trên bệnh nhân điều trị lao đa kháng. Các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện biến cố bất lợi.

Phân tích AE kéo dài khoảng QTcF ghi nhận khi sử dụng phác đồ chứa thuốc chống lao mới BDQ trên bệnh nhân tiền siêu kháng thuốc, siêu kháng thuốc thông qua CEM. Đặc điểm bệnh nhân trong nghiên cứu. Đặc điểm biến cố bất lợi kéo dài khoảng QTcF. Các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện biến cố kéo dài khoảng QTcF.

Thực trạng báo cáo phản ứng có hại của thuốc trong điều trị lao đa kháng ghi nhận từ hệ thống báo cáo tự nguyện tại Việt Nam. Kết quả theo dõi thuần tập các biến cố tại 9 cơ sở trọng điểm và phân tích các yếu tố ảnh hưởng tới sự xuất hiện biến cố bất lợi. Đặc điểm của bệnh nhân trong nghiên cứu. Tỷ lệ bệnh nhân gặp biến cố bất lợi.

Các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện biến cố bất lợi. Đặc điểm biến cố kéo dài khoảng QTcF và các yếu tố ảnh hưởng trên các bệnh nhân sử dụng phác đồ chứa thuốc chống lao mới bedaquilin. Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu. Tỷ lệ bệnh nhân gặp biến cố kéo dài khoảng QTcF.

Các yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện biến cố kéo dài khoảng QTcF. Ưu điểm, nhược điểm và ý nghĩa của luận án. Nhược điểm. Ý nghĩa của luận án.

124 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ. 126 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC TRONG LUẬN VĂN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC luan an DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Từ viết tắt Tên tiếng anh Tên tiếng việt ADR Adverse Drug Reaction Phản ứng có hại của thuốc Active Tuberculosis Drug Theo dõi và xử trí an toàn thuốc aDSM Safety Monitoring And chống lao chủ động Management AE Adverse Event Biến cố bất lợi Am Amikacin Amikacin ARV Antiretroviral Drug Thuốc kháng retrovirus BDQ Bedaquilin Bedaquilin BMI Body Mass Index Chỉ số khối cơ thể CEM Cohort Event Mornitoring Theo dõi biến cố thuần tập Cfz Clofazimin Clofazimin CI Confident Interval Khoảng tin cậy Cm Capreomycin Capreomycin Chronic Obstructive Pulmonary COPD Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính Disease Cs Cycloserin Cycloserin CTCLQG National Turbeculosis Program Chương trình Chống Lao Quốc gia Dlm Delamanid Delamanid DOT Directly Observed Treatment Điều trị có kiểm soát trực tiếp E Ethambutol Ethambutol EMA European Medicines Agency Cơ quan Dược phẩm Châu Âu Eto Ethionamid Ethionamid Cục Quản lý Thực phẩm và Dược FDA Food And Drug Administration phẩm Hoa Kỳ Human Immunodeficiency Hội chứng suy giảm miễn dịch HIV/AIDS Virus/ Acquired mắc phải ở người Immunodeficiency Syndrome luan an Điểm chất lượng cuộc sống trên HRQoL Health-Related Quality Of Life khía cạnh y tế Km Kanamycin Kanamycin KSĐ Kháng sinh đồ Lfx Levofloxacin Levofloxacin Lzd Linezolid Linezolid Multidrug Resistant MDR-TB Lao đa kháng thuốc Turbeculosis Mfx Moxifloxacin Moxifloxacin PAS P-aminosalicylic acid P-aminosalicylic acid PEM Prescription Event Monitoring Chương trình giám sát kê đơn Pre-XDR- Pre-Extensively Drug Resistant Lao tiền siêu kháng thuốc TB Pto Protionamid Protionamid R Rifampicin Rifampicin SAE Serious Adverse Event Biến cố bất lợi nghiêm trọng Hệ cơ quan và tổ chức trong cơ thể SOC System Organ Class chịu ảnh hưởng The Evaluation Of A Standard Nghiên cứu đánh giá phác đồ điều Treatment Regimen Of Anti- STREAM trị chuẩn của thuốc chống lao trên Tuberculosis Drugs For bệnh nhân MDR-TB Patients With MDR-TB WHO World Health Orgarnization Tổ chức Y tế Thế giới Extensively Drug-Resistant XDR-TB Lao siêu kháng thuốc Turbeculosis YNLS Ý nghĩa lâm sàng Z pyrazinamid Pyrazinamid luan an DANH MỤC CÁC BẢNG TRONG LUẬN ÁN Bảng 1. Các nguyên nhân và yếu tố nguy cơ dẫn đến sự kháng thuốc của vi khuẩn lao. Phân loại các thuốc điều trị lao theo WHO 2014.

Các thuốc điều trị MDR-TB theo WHO (2016). Các thuốc được khuyến cáo sử dụng trong phác đồ dài điều trị MDR-TB (2018). Chế độ liều của thuốc chống lao sử dụng trong điều trị lao kháng. Ưu điểm và hạn chế của phương pháp báo cáo tự nguyện.

Ưu điểm và nhược điểm của báo cáo tự nguyện có chủ đích. Ưu điểm và hạn chế của phương pháp theo dõi AE thuần tập. Tỷ lệ xuất hiện AE trên các hệ cơ quan và tổ chức trong cơ thể chịu ảnh hưởng. Đặc điểm AE kéo dài khoảng QTc trên các bệnh nhân sử dụng BDQ trong điều trị lao kháng thuốc.

Xác suất quan sát được ít nhất một biến cố bất lợi. Số lượng báo cáo thiếu các trường thông tin cần thiết. Đặc điểm các thuốc chống lao nghi ngờ ADR được báo cáo. Đặc điểm các ADR được ghi nhận nhiều nhất trong mẫu nghiên cứu.

Phân loại các báo cáo về biến cố bất lợi trong điều trị MDR-TB theo hệ cơ quan và tổ chức trong cơ thể chịu ảnh hưởng. Đặc điểm bệnh nhân trong nghiên cứu xác định tần suất và các yếu tố ảnh hưởng tới AE trong điều trị MDR-TB. Bệnh mắc kèm và tình trạng bệnh nhân trước điều trị. Tỷ lệ xuất hiện AE theo phác đồ điều trị.

Tỷ lệ xuất hiện AE. Tỷ lệ xuất hiện biến cố bất lợi phân loại theo hệ cơ quan và tổ chức trong cơ thể chịu ảnh hưởng. Biện pháp xử trí biến cố bất lợi trong điều trị MDR-TB .66 luan an Bảng 3. Hậu quả của biến cố bất lợi trong điều trị MDR-TB.

Phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng tới sự xuất hiện biến cố bất lợi trong điều trị MDR-TB. Đặc điểm các bệnh nhân sử dụng phác đồ có bedaquilin .