Nghiên cứu yếu tố ảnh hưởng hiệu quả clopidogrel trong điều trị Hội chứng mạch vành cấp

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐÀO VĂN ĐÔN NGHIÊN CỨU CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN HIỆU QUẢ CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU CỦA CLOPIDOGREL TRONG ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP LUẬN ÁN TIẾN SỸ DƯỢC HỌC HÀ NỘI, NĂM 2020 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐÀO VĂN ĐÔN NGHIÊN CỨU CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN HIỆU QUẢ CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU CỦA CLOPIDOGREL TRONG ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP LUẬN ÁN TIẾN SỸ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ - DƯỢC LÂM SÀNG MÃ SỐ: 62720405 Người hướng dẫn khoa học: 1. Hoàng Thị Kim Huyền 2. Nguyễn Oanh Oanh HÀ NỘI, NĂM 2020 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu do tôi thực hiện. Các số liệu và kết quả trình bày trong luận án là trung thực, chưa được công bố bởi bất kỳ tác giả hoặc ở bất kỳ công trình nào khác.

Hà Nội, ngày … tháng … năm 2020 TÁC GIẢ LUẬN ÁN Đào Văn Đôn LỜI CẢM ƠN Trước hết, từ tận đáy lòng mình, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến GS. Hoàng Thị Kim Huyền và PGS. Nguyễn Oanh Oanh, những người thầy đã định hướng khoa học và chỉ dẫn học thuật, người đã đồng hành, chia sẻ khó khăn và động viên tôi trong suốt quá trình thực hiện luận án. Tôi xin trân trọng cảm ơn: Đảng ủy, Ban Giám đốc, Hội đồng Đạo đức, phòng Khoa học Quân sự, Viện Đào tạo Dược, Trung tâm Nghiên cứu Y Dược, Bộ môn Hóa Dược - Dược lâm sàng, Bộ môn Sinh học & Di truyền - Học viện Quân y; Đảng ủy, Ban Giám đốc, Phòng Kế hoạch - Tổng hợp, Trung tâm Tim mạch, Bộ môn Huyết học & Truyền máu - Bệnh viện Quân y 103 đã tạo điều kiện cho tôi thực hiện nghiên cứu này.

Tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học, Bộ môn Dược lâm sàng, Bộ môn Dược lý - Trường Đại học Dược Hà Nội đã hỗ trợ chuyên môn để tôi hoàn thành chương trình đào tạo và nghiên cứu khoa học. Tôi xin trân trọng cảm ơn PGS. Trịnh Nam Trung, PGS. Nguyễn Minh Chính, Ths.

Quách Thị Hà Vân, PGS. Trần Văn Khoa, TS. Triệu Tiến Sang - Học viện Quân Y đã động viên, hỗ trợ và tạo điều kiện cho tôi trong quá trình thực hiện nghiên cứu. Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới TS.

Trần Đức Hùng, PGS. Lương Công Thức, PGS. Thái Danh Tuyên, TS. Tạ Việt Hưng - Bệnh viện Quân y 103 đã tận tình tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi thực hiện nghiên cứu tại khoa.

Tôi đặc biệt xin cảm ơn PGS. Nguyễn Thị Liên Hương, PGS. Đào Thị Vui - Trường Đại học Dược Hà Nội đã chỉ bảo, giúp đỡ tôi rất nhiều về học thuật trong quá trình thực hiện luận án. Và cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới bố mẹ, vợ con cùng tất cả người thân trong gia đình, bạn bè, các đồng nghiệp đã luôn giúp đỡ, động viên nghiên cứu có thêm nghị lực và niềm tin để hoàn thành luận án.

Hà Nội, ngày …. năm 2020 TÁC GIẢ Đào Văn Đôn MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN LỜI CẢM ƠN MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ. TỔNG QUAN VỀ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP. Cơ chế bệnh sinh.

Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng. TỔNG QUAN VỀ KẾT TẬP TIỂU CẦU. Quá trình kết tập tiểu cầu hình thành huyết khối. Cơ chế tác dụng các thuốc chống kết tập tiểu cầu.

Một số phương pháp đo độ kết tập tiểu cầu. TỔNG QUAN VỀ CLOPIDOGREL. Dược động học. Dược lực học.

Tác dụng không mong muốn. Kháng clopidogrel. Khuyến cáo sử dụng clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp. CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN HIỆU QUẢ CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU CỦA CLOPIDOGREL.

Ảnh hưởng của đa hình gen CYP2C19 đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel. Các yếu tố khác ngoài đa hình gen CYP2C19 ảnh hưởng đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel. CÁC PHƯƠNG PHÁP XÁC ĐỊNH ĐA HÌNH GEN CYP2C19. ĐỐI TƯỢNG, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.

ĐỐI TƯỢNG, NGUYÊN VẬT LIỆU, THIẾT BỊ NGHIÊN CỨU. Đối tượng nghiên cứu. Nguyên vật liệu, thiết bị nghiên cứu. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.

Thiết kế nghiên cứu. Quy trình nghiên cứu. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU. Nội dung nghiên cứu cho mục tiêu 1.

Nội dung nghiên cứu cho mục tiêu 2. MỘT SỐ CHỈ TIÊU NGHIÊN CỨU. Chỉ tiêu nghiên cứu cho mục tiêu 1. Chỉ tiêu nghiên cứu cho mục tiêu 2.

XỬ LÝ SỐ LIỆU. Thống kê mô tả. Một số kiểm định thống kê sử dụng trong nghiên cứu. ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU.

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU. PHÂN TÍCH THỰC TRẠNG SỬ DỤNG CLOPIDOGREL TRONG ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP TẠI BỆNH VIỆN QUÂN Y 103. Đặc điểm của bệnh nhân trong nghiên cứu. Phân tích thực trạng sử dụng clopidogrel trong phác đồ chống kết tập tiểu cầu trong điều trị hội chứng mạch vành cấp.

Phân tích các thuốc sử dụng đồng thời với clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp. Hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp. PHÂN TÍCH ẢNH HƯỞNG CỦA ĐA HÌNH GEN CYP2C19 VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ ĐẾN HIỆU QUẢ CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU CỦA CLOPIDOGREL TRONG ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP. Phân tích ảnh hưởng đa hình gen CYP2C19 đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel.

Xây dựng mô hình hồi quy logistic đa biến xác định yếu tố ảnh hưởng đến kháng clopidogrel. Một số yếu tố nguy cơ trên bệnh nhân có biến cố tim mạch nặng trong vòng 30 ngày sau khi xuất viện. VỀ THỰC TRẠNG SỬ DỤNG CLOPIDOGREL TRONG ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP TẠI BỆNH VIỆN QUÂN Y 103. Về đặc điểm của bệnh nhân trong nghiên cứu.

Về thực trạng sử dụng clopidogrel trong phác đồ chống kết tập tiểu cầu trong điều trị hội chứng mạch vành cấp. Về các thuốc sử dụng đồng thời clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp. Về hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp. VỀ ẢNH HƯỞNG CỦA ĐA HÌNH GEN CYP2C19 VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ ĐẾN HIỆU QUẢ CHỐNG KẾT TẬP TIỂU CẦU CỦA CLOPIDOGREL TRONG ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP.

Về ảnh hưởng đa hình gen CYP2C19 đến hiệu quả chống kết tập tiểu cầu của clopidogrel. Về xây dựng mô hình hồi quy logistic đa biến xác định yếu tố ảnh hưởng đến kháng clopidogrel. Về một số yếu tố nguy cơ trên bệnh nhân có biến cố tim mạch nặng trong vòng 30 ngày sau khi xuất viện. MỘT SỐ HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU.

118 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ. 122 ĐÓNG GÓP MỚI, Ý NGHĨA KHOA HỌC VÀ THỰC TIỄN DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu và Tiếng Anh Nghĩa tiếng Việt chữ viết tắt ↑ Tăng ANOVA Analysis Of Variance Phân tích phương sai ADP Adenosine Diphosphate Adenosin diphosphat ARMS Amplification Refractory Hệ thống khuếch đại chuỗi đột Mutation System biến ASA Aspirin Aspirin AUC The Area Under the Curve Diện tích dưới đường cong BMA Bayesian Model Averaging Trung bình mô hình Bayes BMI Body Mass Index Chỉ số khối cơ thể BTTMCBMT Bệnh tim thiếu máu cục bộ mạn tính CI Confidence Interval Khoảng tin cậy CLO Clopidogrel Clopidogrel CTTA Thuốc chẹn thụ thể angiotensin DNA Deoxyribonucleic Acid Acid deoxyribonucleic ĐMV Động mạch vành ĐTNKÔĐ Đau thắt ngực không ổn định EM Extensive Metabolizer Chuyển hóa mạnh GP Glycoprotein Glycoprotein HCMVC Hội chứng mạch vành cấp HR Hazard Ratio Tỷ số rủi ro IM Intermediate Metabolizer Chuyển hóa trung bình LTA Light Transmission Đo độ kết tập tiểu cầu bằng Aggregometry phương pháp đo ánh sáng truyền qua MACE Major Adverse Cardiac Biến cố tim mạch nặng Events MPA Maximum Platelet Độ kết tập tiểu cầu Aggregation n Cỡ mẫu NMCT Nhồi máu cơ tim NSTE - ACS Non - ST - Elevation Acute Hội chứng mạch vành cấp Coronary Syndrome không ST chênh lên NTN Người tình nguyện OR Odds Ratio Tỷ suất chênh p Probability Value Giá trị xác suất PCI Percutaneous Coronary Can thiệp động mạch vành Intervention qua da PCR Polymerase chain reaction Phản ứng chuỗi polymerase PM Poor Metabolizer Chuyển hóa kém PPI Proton - Pump Inhibitors Nhóm thuốc chẹn bơm proton PRU Platelet Reactivity Units Đơn vị phản ứng tiểu cầu RFLP Restriction fragment length Kỹ thuật xác định đa hình độ polymorphism dài đoạn cắt giới hạn SD Standard Deviation Độ lệch chuẩn ST Stent Thrombosis Huyết khối làm tắc stent STEMI ST - Elevation Myocardial Nhồi máu cơ tim cấp có đoạn Infarction ST chênh lên ƯCMC Ức chế men chuyển VASP Vasodilator - Stimulated Phosphoprotein kích thích Phosphoprotein giãn mạch DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU Bảng 1. Tóm tắt khuyến cáo sử dụng thuốc chống kết tập tiểu cầu trong điều trị NMCT cấp có đoạn ST chênh lên của Việt Nam. Tóm tắt khuyến cáo sử dụng thuốc chống kết tập tiểu cầu trong điều trị HCMVC không có ST chênh lên của Việt Nam.

Một số alen thường gặp trên gen CYP2C19. Tần suất alen và phân bố kiểu hình gen CYP2C19 trên thế giới. Kiểu hình CYP2C19 ở người Việt Nam. Liên quan alen CYP2C19 mất chức năng và kháng clopidogrel.

Ảnh hưởng của alen CYP2C19 mất chức năng. Liều dùng statin. Trình tự mồi CYP2C19 cho phản ứng ARMS - PCR. Phân hạng các yếu tố đưa vào mô hình BMA.

Đặc điểm chung của bệnh nhân trong nghiên cứu. Biện pháp xử trí bệnh nhân HCMVC. Phác đồ chống kết tập tiểu cầu được sử dụng trong nghiên cứu. Phác đồ liều nạp các thuốc chống kết tập tiểu cầu.

Phác đồ liều duy trì các thuốc chống kết tập tiểu cầu. Sử dụng thuốc chống đông trong mẫu nghiên cứu. Sử dụng thuốc chẹn bơm proton trong mẫu nghiên cứu. Các thuốc dùng đồng thời trong điều trị HCMVC.

Độ kết tập tiểu cầu (MPA). Tỉ lệ kháng clopidogrel trên bệnh nhân HCMVC. Tỉ lệ bệnh nhân gặp biến cố tim mạch trong vòng 30 ngày sau khi xuất viện. Tần suất alen CYP2C19 trên bệnh nhân HCMVC.

Tỉ lệ kiểu gen CYP2C19*2 và *3 của bệnh nhân HCMVC. Tỉ lệ kiểu hình CYP2C19 của bệnh nhân HCMVC. Ảnh hưởng của CYP2C19*2 đến độ kết tập tiểu cầu. Ảnh hưởng kiểu gen CYP2C19*2 tới tỉ lệ kháng clopidogrel.

Ảnh hưởng của CYP2C19*3 đến độ kết tập tiểu cầu. Ảnh hưởng của CYP2C19*3 tới tỉ lệ kháng clopidogrel .