Luận án TS Y học: Nghiên cứu homocystein máu và hiệu quả điều trị tăng huyết áp ở người cao tuổi

ĐẠI HỌC HUẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y DƢỢC NGUYỄN MINH TÂM NGHIÊN CỨU NỒNG ÐỘ HOMOCYSTEIN MÁU VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ TĂNG HOMOCYSTEIN Ở NGƢỜI CAO TUỔI TĂNG HUYẾT ÁP LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Chuyên ngành: NỘI KHOA Mã số: 9 72 01 07 Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: PGS. LÊ THỊ BÍCH THUẬN NĂM 2020 Tôi xin trân trọng bày tỏ lòng biết ơn đến: Ban Giám đốc, Ban Đào tạo Đại học Huế; Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học Trƣờng Đại học Y Dƣợc Huế; Ban Chủ nhiệm cùng quý thầy cô, anh chị đồng nghiệp Bộ môn Nội; Ban Giám đốc, Phòng Tổ chức cán bộ Sở Y tế tỉnh Tiền Giang; Ban Giám đốc, lãnh đạo, bác sĩ, y sĩ, điều dƣỡng, kỹ thuật viên tại các khoa lâm sàng, xét nghiệm, chẩn đoán hình ảnh và Phòng Kế hoạch tổng hợp Bệnh viện đa khoa trung tâm Tiền Giang; Ban Giám đốc, Khoa Xét nghiệm Trung tâm chẩn đoán y khoa Hòa Hảo TP. Hồ Chí Minh; Tập thể lãnh đạo và nhân viên các trạm y tế xã có đối tƣợng tham gia nghiên cứu … đã tận tình giúp đỡ, tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện luận án này. Tôi xin chân thành biết ơn sâu sắc đến: PGS.

Lê Thị Bích Thuận, ngƣời hƣớng dẫn trực tiếp của tôi, đã tận tình chỉ bảo, giúp đỡ và động viên tôi hoàn thành các học phần, chuyên đề tiến sĩ, thực hiện đề tài nghiên cứu, viết luận án và bảo vệ luận án; GS.Huỳnh Văn Minh, GS.Hoàng Khánh, GS.Nguyễn Hải Thủy, PGS.Nguyễn Anh Vũ, PGS.Trần Văn Huy, PGS.Hoàng Thị Thu Hƣơng, PGS.Nguyễn Thị Thúy Hằng, PGS.Hoàng Anh Tiến, PSG.Nguyễn Tá Đông, PSG.Phạm Nguyễn Vinh, TS.Nguyễn Cửu Long, TS.Nguyễn Cửu Lợi, TS.Phù Thị Hoa,… đã tham gia hội đồng đánh giá các học phần, chuyên đề và luận án tiến sĩ cấp cơ sở, qua đó góp ý, chỉnh sửa, hƣớng dẫn và giúp đỡ tôi hoàn chỉnh luận án; Bác sĩ Nguyễn Bảo Toàn - Phó Trƣởng khoa Xét nghiệm Trung tâm chẩn đoán y khoa Hòa Hảo thành phố Hồ Chí Minh đã tạo mọi điều kiện thuận lợi nhất để tôi thực hiện các xét nghiệm phục vụ đề tài luận án; Tất cả bệnh nhân và thân nhân bệnh nhân tham gia nghiên cứu đã nhiệt tình cộng tác và tuân thủ tốt các quy trình để tôi hoàn thành đề tài đạt mục tiêu và đúng tiến độ. Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn vô hạn đến những ngƣời thân trong gia đình, đồng nghiệp và bạn bè thân hữu gần xa đã luôn sát cánh cùng tôi, gồng gánh công việc, ủng hộ vật chất lẫn tinh thần,… đây chính là nguồn động viên vô cùng quý báo giúp tôi vƣợt qua mọi khó khăn hoàn thành luận án. Huế, ngày 06 tháng 03 năm 2020 Nguyễn Minh Tâm LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chƣa từng đƣợc ai công bố trong bất kỳ một công trình nào khác, nếu có gì sai tôi xin chịu hoàn toàn trách nhiệm. Tác giả luận án Nguyễn Minh Tâm BẢNG CHỮ VIẾT TẮT ACC (American Collegeof : Trƣờng môn tim mạch Hoa Kỳ Cardiology) ADMA : Asymmetric dimethyl arginine AHA (American Heart : Hội tim mạch Hoa Kỳ Association) ASH (American Society of : Hội tăng huyết áp Hoa Kỳ Hypertension) BHS (british hypertension : Hội tăng huyết áp Anh Quốc society) CBS : Cystathionin - beta synthase CDC (Centers for : Trung tâm kiểm soát và phòng ngừa DiseaseControl and Prevention) bệnh tật Hoa Kỳ CHEP (Canadian : Chƣơng trình Giáo dục Tăng huyết áp HypertensionEducation Progra) của Canada CSE : Cystathionine-γ lyase ESC (European Society of : Hiệp hội Tim mạch Châu Âu Cardiology) ESH (European Societyof : Hiệp hội Tăng huyết áp Châu Âu Hypertension) H2S : Hydrogen sulfide HA : Huyết áp HATT : Huyết áp tâm thu HATTr : Huyết áp tâm trƣơng HDL (high density lipoprotein) : Lipoprotein tỉ trọng cao HYVET : The Hypertension in the Very Elderly Trial iNOS : Inducible nitric oxide synthase ISH (International Society on : Hiệp hội tăng huyết áp quốc tế Hypertension) JNC (Joint National Committee) : Liên ủy ban quốc gia LDL (LDL - low density : Lipoprotein tỉ trọng thấp lipoprotein) MDRD (Modification of Diet in : Độ lọc cầu thận ƣớc tính theo công thức Renal Disease) tính MDRD MMP : Matrix metalloproteinase MTHFR : Methylenetetrahydrofolate Reductase NAD(P)H : Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate NHANES III (National Health : Cuộc điều tra quốc gia về dinh dƣỡng và andNutrition Examination sức khỏe lần thứ III Survey III) NICE : Nation institute for health and care excellence NO (Nitric oxide) : Oxid nitơ NOS : Nitric oxide synthase PLP : Pyridoxal-5′-phosphate RAA : Renin-Angiotensin-Aldosteron SHEP : Systolic Hypertension in the Elderly Program Syst-China : Systolic Hypertension in China Syst-Eur : The Systolic Hypertension in Europe THA : Tăng huyết áp VNHA : Hội tim mạch Việt Nam VSH : Hội tăng huyết áp Việt Nam MỤC LỤC MỞ ĐẦU.

Tính cấp thiết. Mục tiêu nghiên cứu. Ý nghĩa khoa học và thực tiễn. Đặc điểm tăng huyết áp ở ngƣời cao tuổi.

Tổng quan homocystein. Vai trò của acid folic, vitamin B6 và vitamin B12 trong chuyển hóa homocystein. Vai trò của homocystein trong tăng huyết áp. Điều trị tăng homocystein máu ở bệnh nhân THA.

Nghiên cứu liên quan đến đề tài. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. Đối tƣợng nghiên cứu. Phƣơng pháp nghiên cứu.

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU. Một số đặc điểm chung. Nồng độ homocystein, vitamin B12, acid folic máu. Mối liên quan giữa nồng độ homocystein máu và tỉ lệ tăng nồng độ homocystein máu với một số đặc điểm nhân trắc, lâm sàng và sinh hóa máu.

Hiệu quả điều trị tăng homocystein máu bằng phối hợp thuốc acid folic, vitamin B6 và vitamin B12. Đặc điểm chung của đối tƣợng nghiên cứu. Nồng độ homocystein, vitamin B12, acid folic máu. Mối liên quan giữa nồng độ homocystein máu và tỉ lệ tăng nồng độ homocystein máu với một số đặc điểm nhân trắc, lâm sàng và sinh hóa máu.

Hiệu quả điều trị tăng homocystein. 121 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1. Định nghĩa tăng huyết áp của các tổ chức. Phân loại THA theo ACC/AHA 2017 và ESC/ESH (2018).

Phân loại HA khi đo tại phòng khám theo VNHA/VSH (2018). Huyết áp mục tiêu theo các khuyến cáo. Khuyến cáo hạ HA ở ngƣời cao tuổi theo tình trạng lâm sàng. Các nhóm thuốc ban đầu theo các nhóm tuổi.

Phân loại HA khi đo tại phòng khám theo VNHA/VSH (2015). Tiêu chuẩn phân loại chỉ số khối cơ thể áp dụng cho ngƣời Châu Á theo tổ chức Y tế thế giới (WHO – 2002). Tỉ suất chênh (OR: Odd Ratio). Các phân nhóm trong nghiên cứu.

Đặc điểm nhân trắc của đối tƣợng nghiên cứu. Đặc điểm tần số tim, huyết áp của đối tƣợng nghiên cứu. Các chỉ số sinh hóa của đối tƣợng nghiên cứu. Thời gian điều trị THA ở 3 phân nhóm có tăng huyết áp.

Sự tuân thủ điều trị THA ở 3 phân nhóm có tăng huyết áp. Số loại thuốc bệnh nhân đang sử dụng ở 3 phân nhóm có tăng huyết áp. Nồng độ homocystein máu và khoảng tứ phân vị. Tỉ lệ tăng nồng độ homocystein máu.

Nồng độ homocystein máu theo giới tính. Nồng độ homocystein máu theo nhóm tuổi. Nồng độ homocystein máu theo BMI. Nồng độ homocystein máu theo phân loại huyết áp.

Trung bình huyết áp tâm thu theo phân nhóm nồng độ homocystein. Trung bình huyết áp tâm trƣơng theo phân nhóm nồng độ homocystein. Huyết áp trung bình theo phân nhóm nồng độ homocystein. Nồng độ homocystein máu theo nhóm áp lực mạch.

Nồng độ acid folic máu và phân nhóm nồng độ acid folic máu. Nồng độ Acid folic máu theo giới tính. Nồng độ Acid folic theo nhóm tuổi. Nồng độ Acid folic theo phân nhóm BMI.

Nồng độ Acid folic theo phân loại huyết áp. Nồng độ vitamin B12 và phân nhóm nồng độ vitamin B12. Nồng độ vitamin B12 theo giới tính. Nồng độ Vitamin B12 theo nhóm tuổi.

Nồng độ Vitamin B12 theo nhóm BMI. Nồng độ Vitamin B12 theo phân loại huyết áp. Mối liên quan giữa nồng độ homocystein với tuổi và các chỉ số nhân trắc. Mối liên quan giữa nồng độ homocystein với tần số tim và huyết áp.

Mối liên quan giữa nồng độ homocystein và các chỉ số sinh hóa. Mối liên quan giữa nồng độ homocystein với acid folic và vitamin B12. Mối liên quan giữa nồng độ homocystein với giới tính và phân độ huyết áp (mô hình hồi quy logistic đa biến). Các yếu tố liên quan đến nồng độ homocystein của đối tƣợng nghiên cứu (mô hình hồi quy tuyến tính đa biến).

Mối tƣơng quan giữa tỉ lệ tăng nồng độ homocystein với giới tính và nhóm tuổi. Mối tƣơng quan giữa tỉ lệ tăng nồng độ homocystein với BMI. Mối tƣơng quan giữa tỉ lệ tăng nồng độ homocystein với nhịp tim và huyết áp. Mối liên quan giữa tỉ lệ tăng nồng độ homocystein với độ lọc cầu thận ƣớc tính theo MDRD.

Mối liên quan giữa tỉ lệ tăng nồng độ homocystein với các phân nhóm nồng độ acid folic và vitamin B12. So sánh trung bình nồng độ homocystein máu trƣớc và sau điều trị ở 3 phân nhóm có tăng homocystein. So sánh hiệu số nồng độ homocystein trung bình trong máu trƣớc và sau điều trị ở 3 phân nhóm có tăng homocystein. So sánh tỉ lệ tăng nồng độ homocystein máu sau điều trị ở 3 nhóm nghiên cứu có tăng homocystein.

89 DANH MỤC HÌNH Hình 1. Các thành phần của HA và sự tải của tim. Tác động của cứng động mạch trung tâm trên áp lực mạch. Áp lực mạch và chỉ sốAIx.

Sự thay đổi áp lực mạch trung tâm theo tuổi. Cách phối hợp thuốc trong điều trị THA. Cấu trúc phân tử của homocystein. Cấu trúc phân tử các dạng homocystein máu.

Chuyển hoá homocystein ở gan. Công thức hóa học và cấu trúc phân tử của vitamin B6. Công thức hóa học và cấu trúc phân tử của vitamin B12. Công thức hóa học và cấu trúc phân tử của acid folic.

Một số yếu tố liên quan đến kiểm soát HA làm ảnh hƣởng đến phƣơng trình cơ bản. Sơ đồ chuyển hóa homocystein và hình thành hydrogen sunfide nội sinh. Giảm oxy hóa và sự hình thành của nitrotyrosine bởi homocystein. Homocystein gây giảm thioredoxin và tăng sản xuất superoxide bằng cách tạo ra NAD(P)H oxidase.

Homocystein gia tăng phóng thích Ca 2+ nội bào và sản xuất chất nền ngoại bào dẫn đến co thắt và xơ cứng mạch máu. Sơ đồ kích hoạt MMP homocystein, homocystein hóa protein và rối loạn chức năng nội mô gây tăng huyết áp .