Luận án tiến sĩ: Thực trạng kháng kháng sinh của vi khuẩn cộng đồng tại Việt Nam 2018-2019 - Trần Thị Mai Hưng

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Tổ chức Y tế Thế giới (TCYTTG) nhận định kháng kháng sinh là một trong mười mối đe doạ về sức khoẻ, sự phát triển và an ninh y tế toàn cầu. Việc phát hiện ra penicillin và các kháng sinh khác là một tiến bộ y học quan trọng trong thế kỷ qua. Tuy nhiên sau đó là sự xuất hiện của các vi khuẩn làm giảm tác dụng của các thuốc kháng sinh. Sự xuất hiện nhanh của các vi khuẩn kháng với các loại kháng sinh mới ra đời dẫn đến việc các nhà sản xuất không đầu tư để nghiên cứu và sản xuất các loại kháng sinh do hiệu quả kinh tế thấp.

Hơn nữa ở các quốc gia đang phát triển, thiếu các biện pháp can thiệp nhằm kiểm soát tình trạng vi khuẩn kháng với các loại kháng sinh. Những điều này có thể dẫn chúng ta quay lại một kỷ nguyên không kháng sinh [284]. Vi khuẩn kháng kháng sinh gây ra gánh nặng bệnh tật và kinh tế lớn trên phạm vi toàn cầu. Số liệu ước tính vào năm 2019, trên toàn cầu sẽ có 1,27 triệu ca tử vong do vi khuẩn kháng thuốc và 4,95 triệu ca tử vong có liên quan đến vi khuẩn kháng kháng sinh [191].

Báo cáo giám sát mới nhất của TCYTTG năm 2021 cho thấy E.pneumoniae là hai trong số các tác nhân kháng kháng sinh phổ biến nhất và là hai tác nhân có tỷ lệ đa kháng, nhiễm trùng huyết rất cao ở cả cộng đồng và bệnh viện. Đây là gánh nặng bệnh tật và kinh tế của toàn cầu, đặc biệt các quốc gia đang phát triển. Tuy nhiên hầu hết số liệu về vi khuẩn kháng kháng sinh mới chỉ tập trung giám sát và nghiên cứu ở bệnh viện [210]. Việt Nam là một các quốc gia có tình trạng kháng kháng sinh trầm trọng.

Một trong những lý do chính là do sử dụng kháng sinh không kiểm soát tại cộng đồng và trong chăn nuôi [285]. Trong những năm qua Việt Nam đã có những quan tâm nhất định đến kiểm soát kháng kháng sinh. Bộ Y tế đã phê duyệt Kế hoạch hành động quốc gia về chống kháng thuốc giai đoạn 2013-2020 và đang xây dựng Chiến lược phòng chống kháng thuốc giai đoạn 2022-2030. Tuy nhiên việc đầu tư nguồn lực cũng như chiến lược trong việc giám sát và quản lý kháng kháng sinh chưa được thực hiện một cách đồng bộ.

Hiện tại, Việt Nam chưa có nhiều số liệu đánh giá mức độ kháng kháng sinh trong cộng đồng, các số liệu hiện có thường của các nghiên cứu với địa điểm nghiên cứu nhỏ hẹp, không ước lượng được mức độ và gánh nặng của kháng kháng sinh. Chúng ta cũng chưa có nhiều nghiên cứu yếu tố liên quan đến sự phát triển của vi khuẩn kháng kháng sinh như 2 kiến thức, thực hành về sử dụng kháng sinh ở người và trong chăn nuôi. Vậy chúng ta cần đi tìm câu trả lời cho câu hỏi: Thực trạng kháng kháng sinh của các vi khuẩn nhiễm khuẩn tại cộng đồng ở Việt nam hiện nay ở mức độ nào?” Chính vì sự cần thiết và ý nghĩa thực tiễn đã nêu ở trên chúng tôi tiến hành đề tài nghiên cứu “Thực trạng kháng kháng sinh của vi khuẩn ở cộng đồng và các yếu tố liên quan ở Việt Nam, năm 2018-2019”. Để đảm bảo mức độ đại diện, nghiên cứu cần thực hiện tại một số địa phương của cả 3 miền Bắc, Trung và miền Nam.

Các kết quả của nghiên cứu sẽ góp phần định hướng trong việc xác định ưu tiên, mức độ của vấn đề để đưa ra các chính sách, kế hoạch hành động và can thiệp phù hợp trong giai đoạn 2020-2030. Nghiên cứu được thực hiện với các mục tiêu như sau: 1. Xác định tỷ lệ và đặc điểm kháng kháng sinh của một số loại vi khuẩn thường gặp của người bệnh đến khám tại trạm y tế xã một số tỉnh Việt Nam, 2018-2019. Mô tả thực trạng kiến thức và sử dụng kháng sinh của người bệnh đến khám tại trạm y tế xã một số tỉnh Việt Nam, 2018-2019.

Xác định mối liên quan kiểu gen của một số chủng vi khuẩn kháng kháng sinh phổ rộng phân lập được từ người bệnh đến khám tại trạm y tế xã một số tỉnh Việt Nam, 2018-2019. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. Kháng sinh và sự đề kháng kháng sinh 1. Lịch sử phát hiện kháng sinh và đề kháng kháng sinh Trước đầu thế kỷ 20, các cách điều trị nhiễm trùng chủ yếu dựa trên các phương pháp y học dân gian.

Các quan sát được thực hiện trong phòng thí nghiệm về kháng sinh giữa các vi sinh vật đã đưa đến những phát hiện về các kháng sinh tự nhiên được tạo ra từ vi sinh vật. Năm 1895, Vincenzo Tiberio, nhà vật lý học ở đại học Naples đã phát hiện rằng nấm mốc (Penicillium) trong nước có hoạt động kháng khuẩn tốt. Sau khi hợp chất hóa trị ban đầu tỏ ra có hiệu quả, những hợp chất khác cũng được theo đuổi cùng dòng điều trị, nhưng nó không được thực hiện cho đến năm 1928 khi Alexander Fleming quan sát kháng sinh chống lại vi khuẩn từ một loài nấm trong Penicillium. Đến năm 1941, kháng sinh đầu tiên là penicilin đã được sản xuất để dùng trong lâm sàng điều trị các bệnh nhiễm trùng và cho đến nay các kháng sinh vẫn là vũ khí tối ưu nhất chống lại các bệnh nhiễm trùng.

Tuy nhiên ngay sau khi phát hiện kháng sinh là sự xuất hiện sự đề kháng của vi khuẩn. Đã có một số cảnh báo đã được nhắc tới trước khi kháng sinh được sử dụng phổ biến. Bài phát biểu tại lễ nhận giải Nobel của Alexander Fleming đã được viện dẫn nhiều lần như một lời cảnh báo của ông rằng “Không khó để tạo ra một vi khuẩn kháng thuốc penicillin trong phòng thí nghiệm bằng cách cho chúng tiếp xúc với một lượng không đủ để giết chết chúng…đó là một điều nguy hiểm mà một người đã có thể sử dụng dưới liều, và vi khuẩn của người đó đã tiếp xúc với một lượng thuốc không đủ giết chết chúng và làm chúng kháng” [15]. Vài năm sau khi kháng sinh được giới thiệu, các vi khuẩn phát triển cơ chế để chống lại kháng sinh đã được sử dụng.

Vi khuẩn có một số cách chia sẻ vật liệu di truyền, đôi khi không liên quan đến loài, và dẫn đến việc càng mở rộng các chủng kháng kháng sinh. Khoảng cách thời gian là rất ngắn giữa việc giới thiệu một loại kháng sinh được sử dụng và thời điểm kháng của nó với các vi khuẩn khác nhau (Hình 1), do đó việc nghiên cứu cơ chế kháng và cơ chế di truyền của chúng là một trong những ưu tiên quan trọng trong chiến lược giảm tốc độ và tác động của kháng thuốc. Khoảng cách về thời gian kháng sinh được bắt đầu sử dụng và thời gian phát hiện kháng 5 1.1 Kháng sinh và phân loại kháng sinh [2] • Kháng sinh: kháng sinh là những chất do vi sinh vật tiết ra hoặc những chất hóa học bán tổng hợp, tổng hợp, với nồng độ rất thấp, có khả năng đặc hiệu kìm hãm sự phát triển hoặc diệt được vi khuẩn. • Phân loại kháng sinh: Cho đến nay, khoa học đã tìm ra rất nhiều các nhóm kháng sinh mà mỗi nhóm có tác dụng tốt trên những loại vi khuẩn khác nhau.

Dựa theo cấu trúc hóa học, kháng sinh được phân loại thành các nhóm chính sau: Bảng 1.1: Phân loại kháng sinh STT Nhóm cấu Tên thuốc Tác dụng trúc 1 Nhóm β-lactam: Peniciline Penicilin V, penicilin G, Cầu khuẩn Gram dương, methicilin, oxacilin, Gram âm, amoxicilin, nhóm penicilin Cephalosporin Cephalosporin thế hệ Gram dương, Gram âm 1,2,3,4,5 Carbapenem Imipennem, meropenem, Tác đụng rộng trên cả vi doripenem, ertapenem khuẩn kị khí và hiếu khí, vi khuẩn gram dương Monobactam Aztreonam Vi khuẩn hiếu khi gram âm và vi khuẩn kị khí Ức chế β- Acid clavulanic, sulbactam và Ức chế các vi khuẩn tiết lactamase tazobactam men beta-lactamase như Acinetobacter. 2 Aminoglycosid Kanamycin, gentamicin, Vi khuẩn gram âm neltimicin, tobramycin, amikacin. 3 Nhóm Erythromycin, oleandomycin, Các vi khuẩn gram Macrolid roxithromycin, dương và một số vi clarithromycin, khuẩn không điển hình dirithromycin, azithromycin, spiramycin, josamycin 6 4 Nhóm Lincomycin và clindamycin Các vi khuẩn gram lincosamid dương và một số vi khuẩn không điển hình 5 Nhóm Cloramphenicol và Cả gram âm và gram phenicol thiamphenicol dương 6 Nhóm cyclin Chlortetracyclin, Có phổ kháng khuẩn oxytetracyclin, rộng trên cả các vikhuẩn demeclocyclin, methacyclin, Gram-âm và Gram- doxycyclin, minocyclin. dương, cả vi khuẩn hiếu khí và kỵ khí 7 Nhóm peptid Glycopeptid (vancomycin, Chủ yếu trên các chủng teicoplanin): vi khuẩn Gram-dương Polypetid (polymyxin, Trực khuẩn Gram-âm colistin Lipopeptid (daptomycin Gram-dương hiếu khí và kỵ khí 8 Nhóm 4 thế hệ quinolon Không có nguồn gốc tự quinolon nhiên, toàn bộ được sản xuất bằng tổng hợp hóa học.

9 Các nhóm Nhóm co-trimoxazon, nhóm kháng sinh 5-nitro-imidazon, nhóm khác oxazolidion 1.2 Cơ chế sự đề kháng kháng sinh [3] Sau khi vào tế bào, kháng sinh được đưa tới đích tác động sẽ phát huy tác dụng bằng cách: - Ức chế sinh tổng hợp vách tế bào vi khuẩn - Gây rối loạn chức năng màng nguyên tương, đặc biệt là chức năng thẩm thấu chọn lọc, làm cho các thành phần (ion) bên trong tế bào bị thoát ra ngoài, ví dụ nhóm polymyxin, Daptomycin - Ức chế sinh tổng hợp protein - Ức chế sinh tổng hợp acid nucleic - Ức chế sinh tổng hợp các chất chuyển hoá cần thiết cho tế bào 7 Hình 1.2: Cơ chế tác dụng của kháng sinh [3] Kháng sinh có tác dụng ức chế hoặc tiêu diệt vi khuẩn, nhưng khi trong môi trường có kháng sinh mà vi khuẩn vẫn phát triển thì được coi là sự đề kháng kháng sinh. Phân loại đề kháng kháng sinh Có 2 loại đề kháng: là đề kháng giả và đề kháng thật - Đề kháng giả: Đề kháng giả là có biểu hiện là đề kháng nhưng không phải là bản chất, tức là không do nguồn gốc di truyền. Khi vào trong cơ thể, tác dụng của kháng sinh phụ thuộc vào ba yếu tố là kháng sinh - người bệnh - vi khuẩn. Đề kháng giả có thể do một trong ba yếu tố hoặc có thể kết hợp hai hay thậm chí cả ba yếu tố - Đề kháng thật: có 2 loại là đề kháng tự nhiên và đề kháng thu được.

+ Đề kháng tự nhiên do một số loài vi khuẩn không chịu tác dụng của một số kháng sinh nhất định. aeruginosa không chịu tác dụng của penicilin G, Stapylococcus aureus không chịu tác dụng của colistin. Hoặc vi khuẩn không có vách như Mycoplasma không chịu tác dụng của các kháng sinh beta-lactam ức chế sinh tổng hợp vách. Đề kháng tự nhiên thường mang tính chất đặc trưng theo từng loại vi khuẩn.