Luận án Tiến sĩ Nguyễn Mạnh Linh: Tổng hợp Crown Ether mới, độc tế bào ung thư

Nguyễn Mạnh Linh NGHIÊN CỨU ÁP DỤNG PHAN UNG PETRENKO-KRITSCHENKO TONG HỢP CÁC DẪN XUẤT CROWN ETHER MỚI CÓ KHẢ NĂNG THE HIỆN HOẠT TÍNH GAY ĐỘC TE BAO TREN DONG TE BAO UNG THU Chuyên ngành: Hóa hữu cơ Mã số: 9440112.02 LUẬN ÁN TIEN SĨ HÓA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: 1. Lê Tuấn Anh 2. Trần Thị Thanh Vân Hà Nội - 2022 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi và các cộng sự. Các kêt quả nghiên cứu không trùng lặp và chưa từng công bố trong các tài liệu khác.

Hà Nội, Ngày 27 tháng 10 năm 2022 Tac gia luận an Nguyén Manh Linh LỜI CẢM ƠN Luận án tiến sĩ này được thực hiện tại Bộ môn Hóa học Hữu cơ - khoa Hóa hoc - trường Dai học Khoa học Tự nhiên- DHQGHN. Tôi xin được gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc nhất tới PGS. Lê Tuấn Anh, PGS. Trần Thị Thanh Vân đã hướng dẫn tôi thực hiện luận án.

Thời gian tiến hành nghiên cứu, hoàn thành luận án là quãng thời gian dài và khó khăn nhưng bên tôi luôn có sự chỉ bảo, giúp đỡ của thầy cô. Thầy cô đã giao đề tai, tận tình hướng dẫn, truyền đạt nhiều kinh nghiệm quý báu và tạo mọi điều kiện thuận lợi nhất giúp tôi hoàn thành luận án này. Tôi xin gửi lời cảm ơn các thay, cô giáo trong khoa Hóa hoc — trường Dai học Khoa học Tự nhiên đã truyền đạt và trang bị kiến thức cho tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu. Tôi xin gửi lời cảm ơn tới Th.

Nguyễn Tiến Đạt cùng các bạn học viên, sinh viên phòng thí nghiệm Hữu cơ II đã luôn kề bên giúp đỡ, chia sẻ với tôi trong thời gian hoàn thành luận án. Tôi xin gửi lời cảm ơn tới đơn vị công tác là trường Đại học Y Dược — Đại học Thái Nguyên, Khoa Dược, các đồng nghiệp trong bộ môn Bảo chế và công nghiệp Dược đã giúp đỡ, tạo điều kiện cho tôi trong quá trình thực hiện luận án. Cuối cùng, tôi xin cảm ơn gia đình đã luôn ở bên cạnh động viên, giúp đỡ, chia sẻ những khó khăn, vướng mắc trong cuộc sống dé tôi hoàn thành luận án này. Hà Nội, Ngày 27 tháng 10 năm 2022 Nghiên cứu sinh Nguyễn Mạnh Linh MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN LỜI CẢM ƠN 10/08 n5 0.

1 DANH MỤC SƠ BO .--- 5-5 5c 21 2E 2 221211211011121121121111121121111 1 11 1e 5 DANH MỤC HÌNH.-2- 2-5 S2 SE EEEEE221127127121121121121171121121111 11111 9 DANH MỤC BẢNG. HH HH HH giờ 12 CHUONG1 - TONG QUAN. Hợp chất crown ether ------------------------------------------------------------------ 14 1. Hợp chất azacrown ether -------------------------------------------------------------- 16 1.

Các hợp chat polyether mạch thang — podand-------------------------------------- 17 1. Hợp chất azapodand. Hợp chất thiapodand. Hợp chất azacrown chứa di vòng pyrrole (pyrrole azacrown) ------------------- 23 1.

Hợp chất azacrown ether với di vòng sáu cạnh chứa nitơ ------------------------ 26 1. Phản ứng ngưng tụ đa tác nhân Petrenko-Kritschenko. --------------------------- 35 CHUONG2 - THỰC NGHIEM .- - LG 22222 tt SE 3E EEEkrkererererree 37 2. Tông hợp các dẫn xuất podand - tiền chất cho các phản ứng ngưng tụ--------- 37 2.

Tổng hợp podand 1,5-bis(2-formylphenoxy)-3-oxapentane (3a). Tổng hợp podand 1,5-bis(1-naphthaloxy)-3-oxapentane (3b). Tổng hop podand 1,8-b¡s(1-naphthaloxy)-3,6-dioxaoctane (3e). Tổng hợp tiền chất N,N-bis(2-tosyloxyethyl)-N-tosylamine (6).

Tông hợp podand N,N-bis(2-formylphenoxyethyl)-N-tosylamine (7a). Tổng hợp podand N,N-bis(1-naphthaloxyethyl)-N-tosylamine (7b). Tông hop dẫn xuất 1,5-bis(2-formylphenthio)-3-oxapentane (10a). Tổng hợp dẫn xuất 1,8-bis(2-formylphenthio)-3,5-dioxapentane (10b).

Tổng hợp 2,6-bis(tosyloxymethyl)pyridine (12). Tổng hợp podand 2,6-bis[(2-formylphenyl)oxymethyl]pyridine (13). Chuyển hóa các dẫn xuất podand trên cơ sở phản ứng ngưng tụ croton -------- 44 2. Tông hợp 1,5-bis-[2-(2-phenylcarbonylvinyl)benzenoxy]-3-oxapentane (15a).

Tổng hợp 1,5-bis-{2-[2-(2-chlorobenzen)carbonylvinyl]benzenoxy }-3- 0. Tổng hợp 1,5-bis-[2-(2-phenylcarbonylvinyl)benzenthio]-3-oxapentane (16a). Tổng hợp 1,5-bis-{2-[2-(2-chlorobenzen) carbonylvinyl]benzenthio}-3- oxapentane (LOD). -- -- + s11 1191 SH HH HH ng 46 2.

Tổng hợp các heterocrown ether mới trên cơ sở phản ứng đa tác nhân Petrenko-Kritschenko. Azacrown ether từ podand 1,5-bis(1-naphthaloxy)-3-oxapentane (3b). Azacrown ether từ podand 1,5-bis(1-naphthaloxy)-3-oxapentane (7a,7b). Azacrown ether từ 1,5-bis(2-formylphensulfanyl)-3-oxapentane (10a).

Azacrown ether từ 2,6-bis[(2-formylphenyl)oxymethyl]pyridine (13). Tổng hợp azacrown ether mới chứa dị vòng y-aminopiperidine trên co sở ngưng tụ bất thường trong điều kiện phản ứng đa tác nhân Petrenko- Kritschenko ---------------------------------------------------------------------------- 69 2. Tổng hợp ethyl 34-amino-12,15,18,21-tetraoxa-36-azahexacyclo- [30. Tổng hop benzyl 23-amino-8,14-dithio-11-oxa-25-azatetracyclo[19.

Tổng hop 31-oxo-12,15,18-trioxa-32,33-diazahexacyclo-[27. Khảo sát hoạt tính sinh học các hợp chat tong hợp được ------------------------- 73 CHUONG3 - KET QUÁ VÀ THẢO LUẬN. Tổng hợp các dẫn xuất podand chứa hai nhóm aldehyde ------------------------- 84 3. Tổng hợp podand 1,5-bis(2-formylphenoxy)-3-oxapentane (3a), podand 1,5-bis(1-naphthaloxy)-3-oxapentane (3b) va podand I,8-bis(1- naphthaloxy)-3,6-dioxaoctane (3€) .- - ca LH HH HH HH hưu 85 3.

Tổng hop podand N,N-bis(2-formylphenoxyethyl)-N-tosylamine (7a) và podand N,N-bis(1-naphthaloxyethyl)-N-tosylamine (7D). Téng hợp podand 1,5-bis(2-formylphenthio)-3-oxapentane (10). Téng hợp podand 2,6-bis[(2-formylphenyl)oxymethyl|pyridine (13). Phản ứng ngưng tụ croton từ các hợp chat podand (3,10) - tong hợp dan xuất chứa nhóm E-chalcone -------------==-============================================—r 94 3.

Tổng hợp các heterocrown ether trên cơ sở phan ứng ngưng tụ đa tác nhân Petrenko-Krischenko ----------------------------------------------------------------- 96 3. Tổng hợp bis-(naphthalen-1-yl)aza-14-crown-4 ether chứa di vòng 7- DJ9205I0 210275. Tổng hợp bis(aren)-1,7-diaza-14-crown-4 ether chứa di vòng -piperidone 105 3. Tổng hợp dithiaaza-14-crown-4 ether chứa dị vòng -piperidone.

Tổng hợp diaza-4,11-crown-4 ether chứa đồng thời di vòng y-piperidone và dị vòng pyridine (22a-Ï). -- - -- c 1k1 S1 H1 ng HH ng kết 113 3. Tổng hợp bis(naphtho)azacrown ether với di vòng perhydro-1,3-diazin-4-one (26) 117 3. Tổng hợp bis(areno)azacrown ether chứa di vòng y-aminopiperidine --------- 118 KET LUẬN.

123 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BÓ.------ccccccccccee 125 TÀI LIEU THAM KHAO. --5-- 52 S2SE‡EE‡EE2EE2E1E217112112112E1 711.1 crxe, 127 PHỤ LỤC DANH MỤC CHỮ VIET TAT Viết tắt Viết đầy đủ NAD Nicotinamid Adenin Dinucleotid K, Stability constant HepG2 Hepatocellular carcinoma MCF7 Human breast adenocarcinoma RD Human rhabdomyosarcoma FL (HeLa) Human cervix carcinoma Lul Human lung adenocarcinoma CS Cell survival ICso The half maximal inhibitory concentration MIC Minimum Inhibitory Concentration MCR multicomponent reaction TMS Tetramethylsilane DMF Dimethylformamide DCM Dichloromethane MEME Minineal Essential Medium with Eagle’s salts PSF Potassium penicillin— streptomycin— fungizone NAA Nonessential amino acid DMEM Dullbecco’s modified Minimum Essential Medium PBS Phosphate bufferred saline SRB Sulforhodamin B TCA Tricloacetic Acid TLC Thin layer chromatography IR Infrared spectroscopy HMBC Heteronuclear Multiple Bond Correlation HSQC Heteronuclear Single Quantum Coherence ESI-MS Electrospray Ionization Mass Spectrometry HPLC-MS_ High Performance Liquid Chromatography Mass Spectrometry LCMS Liquid chromatography—mass spectrometry MS Mass Spectrometry NCI National Cancer Institute NMR Nuclear Magnetic Resonance VAST Vietnam Academy of Science and Technology ĐHKHTN- Đại hoc Khoa hoc Tự nhiên — Dai học Quốc Gia hà Nội DHQGHN NAFLD Non-alcoholic fatty liver disease DANH MỤC SO DO Sơ đồ 1. Tổng hợp hệ phức chat bipyridinopodand với ion Cu+. Tổng hợp dẫn xuất N-alkylpyridinium podand (26a-g).

Tổng hợp hexathia-18-crown-6 ether (36). Tổng hợp dithia-18-crown-6 ether qua phan ứng S-alkyl hóa. Phương pháp tông hợp các dẫn xuất pyrrole azacrown ether. Tổng hop dẫn xuất tetrahydropyrrole azacrown ether.

Tổng hợp dẫn xuất azacrown ether có dị vòng pyridine (53) và 1,4- 8010/9119)92819)1/190659;0B51 0. Quá trình tổng hợp pyridine azacrownophane (Š7a-d). Tổng hợp các dẫn xuất pyridinocrownophanes (59) bằng phản ứng ngưng tụ da tác nhân Hantzsch. Tổng hợp S,S-pyridinocrown ether (65) xúc tác di thê.

Tổng hợp (1,4-dihydropyridino)-14-azacrown-4 ether. Téng hợp phức của (1,4-dihydropyridino)-azacrown ether với cation II9;yA 41x06) -----1. Tổng hợp azacrown ether (76) bang phan ứng ngưng tu ba tác nhân. Tổng hop azacrown ether (76) trên cơ sở phan ứng cộng Michael.

Quá trình acyl hóa các dẫn xuất azacrown ether (76). Quá trình tổng hợp gián tiếp azacrown ether (76a). Tổng hợp hệ bis(benzo)-bis-piridinoaza-14-crown-4 ether (79). Tổng hợp phức chất giữa bis(benzo)-bis-piridinoaza-14-crown-4 ether (79c) với các cation kim loại chuyên tiếp ——.

Phản ứng ngưng tu da tác nhân Strecker tổng hợp a-amino cyanide hoặc G-AMINO ACI. So sánh hai phương pháp tổng hợp thông thường (phương pháp A) và phương pháp ngưng tụ da tác nhân (phương pháp B). Phản ứng ngưng tụ đa tác nhân Petrenko-Kritschenko. Phản ứng tổng hợp 1,5-bis(2-formylphenoxy)-3-oxapentane (3a).

Phản ứng tông hợp 1,5-bis(1-naphthaloxy)-3-oxapentane (3b). Phản ứng tổng hợp 1,8-bis(1-naphthaloxy)-3,6-dioxaoctane (3). Phản ứng tổng hợp N,N-bis(2-tosyloxyethyl)-N-tosylamine (6). Phan ứng tổng hop podand N,N-bis(2-formylphenoxyethyl)-N- IU41000150 00010177.

Phan ứng tổng hợp podand N,N-bis(1-naphthaloxyethyl)-N-tosylamine ¡017. Phản ứng tông hop 1,5-bis(2-formylphenthio)-3-oxapentane (10a). Phản ứng tổng hợp 1,5-bis(2-formylphenthio)-3-oxapentane (10b). Phản ứng tổng hợp chất 2,6-bis(tosyloxymethyl)pyridine (12).

Phan ứng tông hợp 2,6-jis[(2-formylphenyl)oxymethyl]pyridine (13). Phan ứng tong hợp dẫn xuất bis(trans-chalcone) (I5a). Phan ứng tông hợp dẫn xuất bis(trans-chalcone) (15b). Phan ứng tổng hợp dẫn xuất bis(trans-chalcone) (6a).

Phan ứng tổng hợp bis(trans-chalcone) (16D). Quy trình chung tổng hợp các azacrown ether theo phản ứng Petrenko-KrIfsch€nnKO.-- --- -- «xxx ng nh nh ng ngư47 Sơ đồ 2. Tông hợp dẫn xuất crown chứa nhóm liên hợp dienone (19). Tổng hợp y-piperidinoazacrown ether (18d).

Tổng hợp N-Ts-[(3,5-diphenyl)-y-piperidino]azacrown ether (20a). Tổng hợp N-Ts-[(3-phenyl)-y-piperidino]azacrown ether (20b). Tông hợp N-Ts-[(3-methyl)-y-piperidino]azacrown ether (20€). Tổng hợp N-Ts-(y-piperidino)azacrown ether (20d).

Tổng hợp N-Ts-(y-piperidino)azacrown ether (2). Tổng hợp N-Ts-(y-piperidino)azacrown ether (20f). Tổng hợp pyridino[(3,5-diphenyl)--piperidino]-4,1 1-diazacrown ether (22a). Tổng hợp pyridino[(3-phenyl)-y-piperidino]-4,1 1-diazacrown ether (22b).

Tổng hợp pyridino[(3-methyl)-y-piperidino]-4,1 1-diazacrown ether (22c). Tổng hợp pyridino(y-piperidino)-4,1 1-diazacrown ether (22d). Tổng hợp pyridino[(3-isopropyl)-y-piperidino]-4,1 1-diazacrown ether (22e). Tổng hop pyridino[(3,5-diethyl)-y-piperidino]-4,| 1-diazacrown ether (22f).

Tổng hợp các tiền chất podand chứa hai nhóm aldehyde. Phản ứng ngưng tu croton các hợp chất podand (3,10) — tong hợp các dẫn xuất (15,16) chứa nhóm E-chalcone. Chiến lược tổng quát tong hợp các y-piperidinoazacrown ether. Chiến lược tổng quát tong hợp (pyridino)-y-piperidinoazacrown ether.

Chiến lược tổng hợp [(5-amido)-y-1,3-diazino]-14-azacrown ether. Crown ether chứa nhóm dienone (19) — sản phẩm phụ của quá trình tổng hợp azacrown ether theo Petrenko-Kritschenko. Tổng hợp các dẫn xuất [(4-amino)-1,2,5,6-tetrahydropyridino]azacrown 058/0. Tổng hợp các podand (3a-€).----cccc+:++222EEEE2111222221222221212111112eeccrrrrrr 86 Sơ đồ 3.

Định hướng tổng hợp các podand (7a,b). Tổng hợp các podand (10) có chứa các di tố lưu huỳnh. Tổng hợp hợp chat pyridinopodand (13). Tổng hợp dẫn xuất podand (15,16) chứa nhóm bis-(trans-chalcone).

Phản ứng ngưng tụ đa tác nhân Petrenko-Kritschenko. Tổng hợp các dẫn xuất bis-(naphthalen-1-yl)aza-14-crown-4 ether chứa di VON Y-PIPCTIAONE NT. Tổng hợp bis(naphtho)crownophane chứa nhóm aryldienone (19). Tổng hợp các dẫn xuất bis(aren)-1,7-diaza-14-crown-4 ether chứa dị vòng y-piperidone 802) 5).

Tổng hợp dithiaaza-14-crown-4 ether chứa dị vòng y-piperidone (21a-d)109 Sơ đồ 3. Tổng hợp hợp chất diaza-4,11-crown-4 ether (22a-f). Tổng hợp bis(naphtho)azacrown ether chứa perhydro-1,3-diazin-4-one (26)118 Sơ đồ 3. Phản ứng ngưng tụ Petrenko-Kritschenko giữa tác nhân podand với benzyl acetoacetate (17g) và ethyl acetoacetate (17d).

Đề xuất cơ chế hình thành sản phẩm azacrown ether chứa di vòng y- aminopiperidine (23 Va 24). 11k rerkrree 122 DANH MỤC HÌNH Hình 1. Một số ví dụ về các hợp Chất CTOW:. 25s 2+ EExtEEEEEEEEE1EEEEAE2E112EEAxree 14 Hình 1.

Crown ether va khả năng tạo Phuc?. Một số hợp chất heterocrown ether.----:-+++++2222222EE222222222222222vvve 17 Hình 1. Hợp chat cryptand và phức chat của chúng với các cation M* va NH,". Hợp chat podand đồng phân mạch thắng của vòng crown ether.

Một số ví dụ về hợp chất heteropodand. Một số hợp chất tetrakis(benzo)crown ether là sản phẩm ngưng tụ aldol từ các podand thành phần.-- 2-2 +¿+5++£+£++Ex££x£+EzExerxerxerreee 19 Hình 1. Dẫn xuất podand (27a,b) chứa di vòng 1,2-dihydro-3H-pyrazol-3-one. Azapodand chứa di vòng triazole (28).- --- 55c cSs+krseirsereserske 21 Hình 1.

Phức chất azapodand [(S,. Ví dụ về các dẫn xuất thiapodand.----- 2 2 2+ e+xe£xezxz£xzrszxszxe2 21 Hình 1. Một số dẫn xuất thiapodand (32,33) có tinh chọn loc và tao phức tốt VOL LON am. Hop chat dibenzo-1,7-dithiapodand (40), N-tosyl-dibenzo-4- 5/0915 00 3000777.

Hợp chất azacrown chứa di vòng imidazole.