Nghiên cứu biểu hiện dấu ấn GATA3, SOX10 trong phân nhóm phân tử carcinôm tuyến vú xâm nhập

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH PHẠM THỊ NHƢ DIỄM NGHIÊN CỨU BIỂU HIỆN DẤU ẤN GATA3 VÀ SOX10 TRONG CÁC PHÂN NHÓM PHÂN TỬ CỦA CARCINÔM TUYẾN VÚ XÂM NHẬP LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2023. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH PHẠM THỊ NHƢ DIỄM NGHIÊN CỨU BIỂU HIỆN DẤU ẤN GATA3 VÀ SOX10 TRONG CÁC PHÂN NHÓM PHÂN TỬ CỦA CARCINÔM TUYẾN VÚ XÂM NHẬP NGÀNH: KHOA HỌC Y SINH (GIẢI PHẪU BỆNH) MÃ SỐ: 8720101 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: TS. DƢƠNG THANH TÚ THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2023. iii LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đề tài “Nghiên cứu biểu hiện dấu ấn GATA3 và SOX10 trong các phân nhóm phân tử của carcinôm tuyến vú xâm nhập” là công trình nghiên cứu do chính tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của TS.

Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là trung thực, khách quan và chưa từng được công bố trong bất cứ một công trình nghiên cứu nào khác. Hồ Chí Minh, ngày 03 tháng 11 năm 2023 Tác giả luận văn Phạm Thị Như Diễm. iii MỤC LỤC DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT. iv DANH MỤC ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT-ANH.

vi DANH MỤC BẢNG. ix DANH MỤC BIỂU ĐỒ. xi DANH MỤC HÌNH. xii MỞ ĐẦU .1 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN.

Đại cương về giải phẫu học, đại thể và vi thể tuyến vú bình thường ở phụ nữ. Khái quát về carcinôm tuyến vú xâm nhập. Khái quát về GATA3 và SOX10 .28 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. Đối tượng nghiên cứu.

Phương pháp nghiên cứu. Các bước tiến hành nghiên cứu. Quy trình nghiên cứu. Đạo đức trong nghiên cứu .42 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ.

Đặc điểm giải phẫu bệnh và phân nhóm phân tử của mẫu nghiên cứu. Biểu hiện dấu ấn GATA3 và SOX10 trong mẫu nghiên cứu.57 CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN. Đặc điểm giải phẫu bệnh và phân nhóm phân tử của mẫu nghiên cứu. Biểu hiện dấu ấn GATA3 và SOX10 trong mẫu nghiên cứu.92 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN .93 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC.

iv DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT TỪ VIẾT TẮT TÊN ĐẦY ĐỦ ASCO American Society of Clinical Oncology BC Breast cancer CAP College of American Pathologists DCIS Ductal carcinoma in situ DFS Disease-free survival EMT Chuyển đổi biểu mô – trung mô ER Estrogen receptor ESMO European Society for Medical Oncology FISH Fluorescence in situ hybridisation GATA3 GATA-binding protein 3 GCDFP-15 Gross cystic disease fluid protein 15 H&E Hematoxylin & Eosin HER2 Human epidermal growth factor receptor 2 HMMD Hóa mô miễn dịch IBC Invasive breast carcinoma IBC Invasive breast cancer iTILs Intratumoral Tumor-infiltrating lymphocytes LP Luminal progenitor LVI Lymhovascular invasion MaSC Mammary stem cell MMG Mammaglobin NCCN National Comprehensive Cancer Network NST No special type OS Overall survival PAM50 Prediction Analysis of Microarray using 50 classifier genes plus 5 reference genes. v pCR Pathologic Complete Response PR Progesteron receptor SOX10 Sex-determining region Y-related Cao mobility group-box 10 sTILs Stromal Tumor-infiltrating lymphocytes TCGA The Cancer Genome Atlas TDLU Terminal duct lobular units TILs Tumor-infiltrating lymphocytes TMA Tissue microarray TME Tumor microenvironment TNBC Triple negative breast cancer UTV Ung thư vú WHO World Health Organization. vi DANH MỤC ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT-ANH TỪ TIẾNG VIỆT TỪ TIẾNG ANH Bản đồ gen ung thư The Cancer Genome Atlas Các đơn vị tiểu thùy ống tận Terminal duct lobular units Carcinôm bọc dạng tuyến Adenoid cystic carcinoma Carcinôm chế tiết Secretory carcinoma Carcinôm chuyển sản Metaplastic carcinoma Carcinôm biệt hóa đỉnh tiết Carcinoma with apocrine differentiation Carcinôm dạng nhầy Mucinous carcinoma Carcinôm dạng nhú xâm nhập Invasive papillary carcinoma Carcinôm dạng ống Tubular carcinoma Carcinôm dạng vi nhú xâm nhập Invasive micropapillary carcinoma Carcinôm nhầy bì Mucoepidermoid carcinoma Carcinôm nhú đặc, xâm nhập Solid papillary carcinoma with invasion Carcinôm nhú trong vỏ bao, xâm nhập Encapsulated papillary carcinoma with invasion Carcinôm tế bào cao với phân cực đảo Tall cell carcinoma with reversed ngược polarity Carcinôm tế bào nang Acinar cell carcinoma Carcinôm tiểu thùy xâm nhập Invasive lobular carcinoma Carcinôm tuyến bọc dạng nhầy Mucinous cystadenocarcinoma Carcinôm tuyến da dạng Polymorphous adenocarcinoma Carcinôm tuyến vú xâm nhập Invasive breast carcinoma Carcinôm tuyến vú xâm nhập, dạng Invasive breast carcinoman, no special không đặc biệt type Carcinôm dạng sàng Cribriform carcinoma. vii Chồi ống tận Terminal buds Chuyển đổi biểu mô – trung mô Epithelial-mesenchymal transitions Đại học Bệnh học Hoa Kỳ College of American Pathologists Dạng đáy Basal-like Đáp ứng mô bệnh học hoàn toàn Pathologic Complete Response Dạng bình thường Normal-like Hệ thống phân độ Nottingham Nottingham grading system Hiệp hội ung thư lâm sàng Hoa Kỳ American Society of Clinical Oncology Dạng không đặc biệt No special type Lai tại chỗ gắn huỳnh quang Fluorescence in situ hybridisation Lòng ống Luminal Mạng lưới ung thư toàn diện quốc gia National Comprehensive Cancer Network Môi trường vi mô khối u Tumor microenvironment Nhóm di động cao liên quan đến vùng Sex-determining region Y-related Cao xác định giới tính Y mobility group Nhóm làm việc về TILs Quốc tế năm International TILs Working Group 2014 2014 Phân tích dự đoán microarray sử dụng Prediction Analysis of Microarray 50 gen phân loại cộng với 5 gen tham using 50 classifier genes plus 5 chiếu reference genes Protein ngón tay kẽm loại GATA GATA-type zinc-finger proteins Protein số 3 liên kết với GATA GATA-binding protein 3 Sắp xếp dãy mô nhỏ Tissue microarray Sống còn chung Overall survival Sống còn không bệnh Disease-free survival Tế bào gốc Stem Cell Tế bào lymphô thâm nhiễm khối u Tumor-infiltrating lymphocytes.

viii Tế bào lymphô thâm nhiễm khối u trong Stromal Tumor-infiltrating mô đệm lymphocytes Tế bào lymphô thâm nhiễm khối u trong Intratumoral Tumor-infiltrating u lymphocytes Tế bào tiền thân Progenitor cells Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì 2 ở Human epidermal growth factor người receptor 2 Tiền thân lòng ống Luminal progenitor Tính dẻo kiểu hình Phenotypic plasticity Tổ chức Y tế thế giới World Health Organization Ung thư vú Bộ ba âm tính Triple negative breast cancer Xâm nhập mạch máu - mạch bạch huyết Lymhovascular invasion. ix DANH MỤC BẢNG Bảng 1. Hệ thống phân độ Nottingham. Bảng các kháng thể dùng trong nghiên cứu.

Bảng biểu hiện và ngưỡng dương tính của các dấu ấn trong nghiên cứu 41 Bảng 3. Phân bố tuổi và các đặc điểm giải phẫu bệnh của mẫu nghiên cứu. Mối liên quan giữa sTILs với các đặc điểm giải phẫu bệnh. Mối liên quan giữa biểu hiện HER2 với các đặc điểm giải phẫu bệnh.

Mối liên quan giữa phân nhóm phân tử với các đặc điểm giải phẫu bệnh. So sánh các đặc điểm của phân nhóm Bộ ba âm tính và các phân nhóm còn lại. Mối liên quan giữa biểu hiện GATA3 với các đặc điểm vi thể. Mối liên quan giữa biểu hiện GATA3 với biểu hiện của ER, PR, HER2, Ki67.

Mối liên quan giữa biểu hiện GATA3 với các đặc điểm giải phẫu bệnh trong phân nhóm Bộ ba âm tính. Mối liên quan giữa biểu hiện SOX10 với các đặc điểm vi thể. Mối liên quan giữa biểu hiện SOX10 với biểu hiện của ER, PR, HER2, Ki67. Tỉ lệ biểu hiện của các dấu ấn GATA3, SOX10 và ER.

So sánh một số đặc điểm phương pháp nghiên cứu và tỉ lệ biểu hiện GATA3 giữa các nghiên cứu. So sánh một số đặc điểm phương pháp nghiên cứu và tỉ lệ biểu hiện SOX10 giữa các nghiên cứu. So sánh tỉ lệ biểu hiện của tổ hợp GATA3/SOX10 trong ung thư vú và trong phân nhóm Bộ ba âm tính giữa các nghiên cứu. xi DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.

Biểu đồ phân bố sTILs trong mẫu nghiên cứu. Mối liên quan giữa sTILs với phân độ mô học (A) và Ki67 (B) trong nhóm ung thư vú ER dương tính. Biểu đồ phân bố sTILs theo phân nhóm phân tử. Tỉ lệ HER2-thấp sau khi phân loại theo quy trình đánh giá 3 bậc.

Tỉ lệ ung thư vú HER2-thấp theo mức độ biểu hiện ER. Biểu đồ phân bố các phân nhóm phân tử của mẫu nghiên cứu. Tỉ lệ biểu hiện của GATA3. Phân bố biểu hiện GATA3 theo mức độ biểu hiện ER.

Biểu hiện GATA3 trong các phân nhóm phân tử. Tỉ lệ biểu hiện của SOX10. Phân bố biểu hiện SOX10 theo mức độ biểu hiện ER. Biểu hiện SOX10 trong các phân nhóm phân tử.

So sánh tỉ lệ các phân nhóm phân tử giữa các nghiên cứu trong nước và thế giới. So sánh tỉ lệ biểu hiện GATA3 trong các phân nhóm phân tử giữa các nghiên cứu. So sánh tỉ lệ biểu hiện SOX10 trong các phân nhóm phân tử giữa các nghiên cứu. xii DANH MỤC HÌNH Hình 1.

Mô học tuyến vú bình thường ở phụ nữ trưởng thành. Phân bố tỉ lệ mắc ung thư vú theo Globocan năm 2020. Phân bố số ca mới mắc của các bệnh ung thư ở phụ nữ Việt Nam theo Globocan năm 2020. Đánh giá sự biệt hóa lòng ống.

Đánh giá mức độ dị dạng nhân. Một trường hợp LVI có thể bị nhầm lẫn với mô vú lành tính. Các bước để đánh giá TILs mô đệm trong ung thư vú. Hệ thống điểm Allred trong đánh giá biểu hiện thụ thể nội tiết ER và PR.

Biểu hiện HER2 trên HMMD trong ung thư vú. Biểu hiện của SOX10 trong mô vú bình thường. Những thay đổi về cách tính điểm HER2 trong ung thư vú từ hệ thống tính điểm hai bậc thành ba bậc hiện tại với việc bổ sung phân loại HER2 thấp. Biểu hiện của GATA3 (x400).

Biểu hiện SOX10 (x100). TILs mô đệm: sTILs thấp trong (A) (×100), sTILs trung bình trong (B) (×1 00) và sTILs cao trong (C) (×100). 1 MỞ ĐẦU Ung thư vú là loại ung thư thường gặp nhất và là một trong những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở phụ nữ trên toàn thế giới. Trong những thập kỷ gần đây, nhờ sự phát triển vượt bậc của sinh học phân tử, phân nhóm phân tử được thiết lập dựa trên phân tích biểu hiện gen trong ung thư vú.1 Phân loại này giúp cung cấp thông tin trong việc lựa chọn phương pháp điều trị, đồng thời cũng cho thấy giá trị dự đoán đáp ứng với liệu pháp tân bổ trợ và tiên đoán tái phát muộn.

Tuy nhiên, do sự phức tạp về mặt kỹ thuật và chi phí, việc phân tích hồ sơ biểu hiện gen của khối u không được áp dụng trong thực hành lâm sàng hàng ngày. Do đó, phân loại thay thế dựa trên biểu hiện kiểu hình miễn dịch của 4 dấu ấn: thụ thể estrogen (ER), thụ thể progesterone (PR), thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì 2 ở người (HER2) và chỉ số tăng trưởng Ki67 đã được đề xuất và áp dụng rộng rãi nhằm xác định phân nhóm phân tử của ung thư vú.