Luận án TS Y Học: Kiểu gene CYP2C19 và tiên lượng stent ĐMV, clopidogrel

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRẦN HÒA NGHIÊN CỨU MỐI LIÊN QUAN GIỮA KIỂU GENE GIẢM CHỨC NĂNG CYP2C19 *2 , *3 VÀ TIÊN LƯỢNG Ở BỆNH NHÂN ĐƯỢC CAN THIỆP ĐẶT STENT ĐỘNG MẠCH VÀNH CÓ ĐIỀU TRỊ CLOPIDOGREL Chuyên ngành: Nội tim mạch Mã số: 62720141 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: GS. Trương Quang Bình Thành Phố Hồ Chí Minh, Năm 2020 i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các kết quả nghiên cứu được trình bày trong luận án là trung thực, khách quan và chưa từng được công bố ở bất kỳ nơi nào. Tác giả luận án Trần Hòa ii MỤC LỤC Trang LỜI CAM ĐOAN. ii DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT.

vii DANH MỤC CÁC BẢNG. ix DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ. xi MỞ ĐẦU. 1 MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU.

3 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU. SƠ LƯỢC VỀ TIỂU CẦU VÀ THUỐC KHÁNG TIỂU CẦU. PHÂN LOẠI THUỐC KHÁNG TIỂU CẦU. Nhóm thuốc thứ 1: Ức chế COX 1.

Nhóm thuốc thứ 2: Ức chế thụ thể P2Y12. Nhóm thuốc thứ 3: Ức chế glycoprotein IIb/IIIa. CLOPIDOGREL TRONG CAN THIỆP ĐỘNG MẠCH VÀNH. Clopidogrel trong can thiệp hội chứng mạch vành mạn.

Clopidogrel trong can thiệp hội chứng mạch vành cấp. Giải pháp khắc phục hạn chế của clopidogrel. KIỂU GENE CYP2C19. Quy ước kiểu gene CYP2C19 *2, *3 và kiểu hình.

Tần suất kiểu gene CYP2C19 trong dân số. Liên quan kiểu gene giảm chức năng CYP2C19 và chuyển hóa clopidogrel. ĐẠI CƯƠNG VỀ CÁC BIẾN CỐ TIM MẠCH SAU CAN THIỆP ĐỘNG MẠCH VÀNH. Biến cố tim mạch chính.

Huyết khối stent. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU TRONG VÀ NGOÀI NƯỚC. Tình hình nghiên cứu trên thế giới. Tình hình nghiên cứu trong nước.

31 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU. Dân số mục tiêu.

Dân số chọn mẫu. Tiêu chuẩn chọn mẫu. ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU. QUY TRÌNH THU NHẬN BỆNH NHÂN, THU THẬP DỮ LIỆU.

Quy trình can thiệp động mạch vành qua da. Quy trình xét nghiệm CYP2C19 *2, *3. ĐỊNH NGHĨA BIẾN SỐ. Chỉ số khối cơ thể BMI (của WHO cho người Châu Á).

Rối loạn lipid máu. Tiền căn gia đình bệnh mạch vành sớm. Chẩn đoán bệnh lý mạch vành. Các biến cố sau can thiệp ĐMV.

QUẢN LÝ VÀ PHÂN TÍCH DỮ LIỆU. 49 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA DÂN SỐ NGHIÊN CỨU. Đặc điểm nhân khẩu học và tiền căn bệnh lý của nhóm nghiên cứu.

Đặc điểm lâm sàng của nhóm nghiên cứu. Đặc điểm can thiệp mạch vành của nhóm nghiên cứu. ĐẶC ĐIỂM KIỂU GENE VÀ KIỂU HÌNH CYP2C19 *2 và *3:. MỐI LIÊN QUAN GIỮA KIỂU HÌNH CHUYỂN HÓA CYP2C19 *2, *3 VÀ CÁC ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG.

Tuổi và giới tính. Các yếu tố nguy cơ tim mạch đi kèm. Bệnh cảnh lâm sàng của dân số nghiên cứu. Đặc điểm cận lâm sàng theo phân bố của các kiểu hình.

Đặc điểm can thiệp mạch vành của nhóm nghiên cứu. CÁC KẾT CỤC LÂM SÀNG. Biến cố tim mạch chính. Tử vong do mọi nguyên nhân.

Huyết khối stent. Các biến cố khác. 77 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN. ĐẶC ĐIỂM DÂN SỐ NGHIÊN CỨU.

Tuổi và giới tính. Các yếu tố nguy cơ tim mạch. TỈ LỆ KIỂU GENE VÀ KIỂU HÌNH CỦA CYP2C19 *2, *3. Tỉ lệ kiểu gene CYP2C19 *2, *3.

Đặc điểm các kiểu hình của CYP2C19. MỐI LIÊN QUAN GIỮA KIỂU HÌNH CHUYỂN HÓA CYP2C19 *2, *3 VÀ CÁC ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG. Tuổi, giới tính và các yếu tố nguy cơ tim mạch. Các đặc điểm lâm sàng.

Đặc điểm can thiệp động mạch vành. MỐI LIÊN QUAN GIỮA KIỂU HÌNH CYP2C19 *2, *3 VỚI BIẾN CỐ TIM MẠCH CHÍNH (30 NGÀY VÀ 1 NĂM). Biến cố tim mạch chính và kiểu hình CYP2C19 *2, *3. Sự khác biệt về MACE giữa 2 nhóm: chuyển hóa kém (PM) và chuyển hóa trung gian (IM).

Xét nghiệm di truyền để hướng dẫn điều trị kháng tiểu cầu. Các yếu tố dự đoán biến cố tim mạch chính (MACE). MỐI LIÊN QUAN GIỮA KIỂU HÌNH CYP2C19 *2, *3 VỚI TỬ VONG DO MỌI NGUYÊN NHÂN. Tử vong do mọi nguyên nhân và kiểu hình CYP2C19 *2, *3.

Các yếu tố dự đoán tử vong sau 1 năm. MỐI LIÊN QUAN GIỮA KIỂU HÌNH CYP2C19 *2, *3 VỚI HUYẾT KHỐI STENT. Huyết khối stent và kiểu hình CYP2C19 *2, *3. Các yếu tố dự đoán huyết khối stent.

HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI. 118 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU TÀI LIỆU THAM KHẢO vi PHỤ LỤC Phụ lục 1: Phiếu thu thập dữ liệu bệnh nhân tham gia nghiên cứu Phụ lục 2: Phiếu đồng ý tham gia nghiên cứu. Phụ lục 3: Quy trình kỹ thuật can thiệp động mạch vành của Bệnh viện Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh. Phụ lục 4: Chứng chỉ ISO 15189:2012 (vilas med 060) và Chứng chỉ ISO 9001:2015 của Khoa xét nghiệm MEDIC Phụ lục 5: Quy trình xét nghiệm CYP2C19 allele 2, 3 của trung tâm MEDIC Phụ lục 6: Chứng nhận hội đồng đạo đức của bệnh viện Đại học Y Dược TP.

Hồ Chí Minh và hội đồng y đức của Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh. Phụ lục 7: Danh sách bệnh nhân nghiên cứu vii DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT BN : Bệnh nhân ĐMV : Động mạch vành ĐTĐ : Đái tháo đường HCMVC : Hội chứng mạch vành cấp NMCT : Nhồi máu cơ tim THA : Tăng huyết á TIẾNG ANH TIẾNG VIỆT 95% CI 95% Confidence Interval Khoảng tin cậy 95% ADP Adenosine Diphosphate ARC Academic Research Consortium BMI Body mass index Chỉ số khối cơ thể BMS Bare-metal Stent Stent kim loại thường – stent trần DES Drug-eluting Stent Stent phủ thuốc EES Everolimus-eluting stents Stent phủ thuốc Everolimus NM Normal Metabolizers Chuyển hóa bình thường HR Hazard ratio IM Intermediate Metabolizers Chuyển hóa trung gian LAD Left Anterior Descending Artery Động mạch liên thất trước LCx Left circumflex artery Động mạch mũ trái MACE Major Adverse Cardiac Event Biến cố tim mạch chính n Number Số lượng viii OR Odds ratio PCI Percutaneous Coronary Can thiệp mạch vành qua da Intervention PES Paclitaxel-eluting Stents Stent phủ thuốc paclitaxel PM Poor Metabolizers Chuyển hóa kém RCA Right coronary artery Động mạch vành phải SES Sirolimus-eluting Stent Stent phủ thuốc Sirolimus ZES Zotarolimus-eluting stents Stent phủ thuốc Zotarolimus ix DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1: Đặc điểm các thuốc kháng tiểu cầu ức chế thụ thể P2Y12 .2: Hiệu quả và an toàn của hai phác đồ điều trị clopidogrel.3: Quy ước kiểu gene CYP2C19 *2, *3 và kiểu hình chuyển hóa.4: Định nghĩa huyết khối stent theo ARC .5: Tần suất huyết khối stent qua một số nghiên cứu .6: Phân bố kiểu gene CYP2C19 của các nghiên cứu tại Việt Nam .1: Tỷ lệ người mang allele giảm chức năng CYP2C19 *2, *3 .2: Diễn giải kết quả kiểu gene và kiểu hình chuyển hóa của CYP2C19 *2, *3 .3: Chẩn đoán tăng huyết áp (Theo JNC VII) .4: Biểu hiện chính của ĐTNKÔĐ .1: Đặc điểm nhân khẩu học và tiền căn bệnh lý .2: Đặc điểm lâm sàng của nhóm nghiên cứu .3: Đặc điểm can thiệp mạch vành nhóm nghiên cứu .4: Kiểu gene và kiểu hình CYP2C19 *2, *3 trong nghiên cứu .5: Đặc điểm về tuổi theo phân bố ba kiểu hình .6: Phân loại HCMVC phân bố theo ba nhóm kiểu hình .7: Đặc điểm cận lâm sàng trước can thiệp theo phân bố kiểu hình.8: Đặc điểm nhánh ĐMV theo ba nhóm kiểu hình .9: Đặc điểm số lượng stent phân bố theo ba kiểu hình .10: Đặc điểm kích thước stent theo phân bố ba nhóm kiểu hình .11: Loại stent sử dụng theo phân bố ba nhóm kiểu hình .12: Phân bố thuốc sau can thiệp phân bố theo ba kiểu hình .13: Phân bố các biến cố tim mạch theo lâm sàng .14: Biến cố tim mạch chính theo 3 nhóm kiểu hình CYP2C19 .15: Liên quan giữa biến cố tim mạch chính và các cặp kiểu hình .16: Liên quan giữa MACE và phân bố kiểu hình theo hai nhóm .17: Phân tích đa biến với biến cố tim mạch chính sau 1 năm .18: Tử vong do mọi nguyên nhân phân bố theo kiểu hình .19: Liên quan giữa tử vong và các cặp kiểu hình .20: Các yếu tố nguy cơ tử vong do mọi nguyên nhân sau 1 năm .21: Huyết khối stent phân bố theo ba nhóm kiểu hình .22: Liên quan giữa huyết khối stent và các cặp kiểu hình .23: Các yếu tố nguy cơ huyết khối stent trong 1 năm .24: NMCT phân bố theo ba nhóm kiểu hình.25: Đột quỵ phân bố theo 3 nhóm kiểu hình .26: Tỉ lệ tái thông lập lại sang thương đích phân bố theo kiểu hình .1: Đặc điểm tuổi và giới tính trong các nghiên cứu về bệnh ĐMV .2: Các yếu tố nguy cơ tim mạch đi kèm trong một số nghiên cứu .3: Phân bố kiểu gene CYP2C19 allle 2 và 3 trong một số nghiên cứu .4: Phân bố kiểu hình CYP2C19 * 2, *3 trong một số nghiên cứu .5: Phân bố nhánh động mạch vành được can thiệp .6: Biến cố tim mạch chính trong 1 số nghiên cứu theo kiểu hình .7: Tỉ lệ tử vong (1 năm) theo phân bố kiểu hình trong các nghiên cứu .8: Huyết khối stent phân bố theo 3 kiểu hình trong 1 số nghiên cứu .9: Phân tích đa biến yếu tố tiên lượng huyết khối stent do huyết khối. 113 xi DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 1.1: Tỉ lệ các biến cố tim mạch chính, so sánh clopidogrel và giả dược trong can thiệp HCMVC trong 30 ngày và 1 năm .2: Tỉ lệ đề kháng clopidogrel giảm ở BN được can thiệp đặt stent ĐMV khi tăng liều nạp (600 mg so với 300 mg).3: Dược động học và dược lực học liên quan giữa các kiểu gene giảm chức năng CYP2C19 và clopidogrel.4: Chuyển hóa hoạt động của clopidogrel và các kiểu gene.5: Liên quan giữa kiểu gene giảm chức năng CYP2C19 và MACE ở BN được can thiệp ĐMV và điều trị clopidogrel.6: Huyết khối stent theo thời gian.7: Liên quan giữa kiểu gene giảm chức năng CYP2C19 và tiên lượng ở BN can thiệp ĐMV có điều trị clopidogrel.8: Tần suất các biến cố tim mạch can thiệp mạch vành (1 năm).

Sơ đồ tiến hành nghiên cứu. Phân tích đường cong nhiệt độ nóng chảy của CYP2C19 *2 và *3 .1: Phân bố giới tính theo 3 nhóm kiểu hình .2: Phân bố các yếu tố nguy cơ tim mạch theo 3 nhóm kiểu hình .3: Phân bố bệnh cảnh lâm sàng theo ba nhóm kiểu hình .4: Đường tiếp cận trong can thiệp ĐMV theo ba kiểu hình.