Hội chứng Thực bào máu kèm EBV tại Bệnh viện Nhi Đồng 1 – Luận án TS Lê Bích Liên

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LÊ BÍCH LIÊN HỘI CHỨNG THỰC BÀO MÁU KÈM NHIỄM EPSTEIN-BARR VIRUS TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC TP. HỒ CHÍ MINH, Năm 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LÊ BÍCH LIÊN HỘI CHỨNG THỰC BÀO MÁU KÈM NHIỄM EPSTEIN-BARR VIRUS TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1 NGÀNH: NHI KHOA MÃ SỐ: 62720135 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: 1. LÂM THỊ MỸ 2. LÊ THỊ NGỌC DUNG TP.

HỒ CHÍ MINH, Năm 2018 i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các kết quả nghiên cứu được trình bày trong luận án là trung thực, khách quan và chưa từng được công bố ở bất kỳ nơi nào. Tác giả luận án Lê Bích Liên ii MỤC LỤC Trang Lời cam đoan .ii Danh mục các chữ viết tắt. iv Danh mục đối chiếu các thuật ngữ nước ngoài và tiếng Việt. vi Danh mục các bảng.

viii Danh mục các hình. 1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU.1 EBV và nhiễm trùng EBV.2 Hội chứng Thực bào máu .3 Thực bào máu kèm nhiễm EBV (TBM-EBV) .4 Tổng quan các công trình nghiên cứu TBM-EBV .34 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .1 Đối tượng nghiên cứu.2 Phương pháp nghiên cứu.3 Định nghĩa các biến số .56 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU.1 Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị .2 Kết quả điều trị giai đoạn tấn công và giai đoạn duy trì .3 Xác định mối liên quan giữa tải lượng EBV và đáp ứng điều trị 8 tuần .4 Xác định yếu tố tiên lượng tử vong sớm (8 tuần) .83 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN .1 Đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị .2 Kết quả điều trị .3 Mối liên hệ giữa tải lượng EBV-DNA và đáp ứng điều trị 8 tuần.4 Các yếu tố tiên lượng tử vong sớm (8 tuần). 136 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC iv DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu, Tiếng Việt / Tiếng Anh chữ viết tắt ALT Alanine aminotransferase AST Aspartate aminotransferase AT III Antithrombin III ATG Anti-thymocyte globulins BV Bệnh viện BVNĐ1 Bệnh viện Nhi Đồng 1 BVNĐ2 Bệnh viện Nhi Đồng 2 CD Cluster of differentiation CMV Cytomegalovirus CRP C-reactive protein CSA Cyclosporin A CTM Công thức máu DNA Deoxyribo Nucleic Acid DNT Dịch não tủy EBV Epstein Barr virus Hb Hemoglobin HLH-94 Treatment Protocol of the First International HLH 1994 HLH-2004 Treatment Protocol of the Second International HLH 2004 HTTĐL Huyết tương tươi đông lạnh IL Interleukin INF-γ Interferon - gamma v Ký hiệu, Tiếng Việt / Tiếng Anh chữ viết tắt KTC Khoảng tin cậy KTL Kết tủa lạnh LDH Lactate dehydrogenase MTX Methotrexate NK Natural Killer RT-PCR Real time - PCR TBCĐNNT Tăng bạch cầu đơn nhân nhiễm trùng TBM-EBV Thực bào máu kèm nhiễm EBV TKTƯ Thần kinh trung ương vi DANH MỤC ĐỐI CHIẾU CÁC THUẬT NGỮ NƯỚC NGOÀI VÀ TIẾNG VIỆT Ký hiệu, Tiếng Anh Tiếng Việt chữ viết tắt aPTT Activated partial Thời gian hoạt hoá thromboplastin time thromboplastin một phần CAEBV Chronic active Epstein Barr Nhiễm Epstein Barr virus mãn virus infection hoạt động CT Computed tomography Chụp cắt lớp vi tính CTLs Cytotoxic T Lymphocyte Tế bào lympho T gây độc tế bào D-bilirubin Direct bilirubin Bilirubin trực tiếp EA Early antigen Kháng nguyên sớm EBNAs Epstein Barr virus Nuclear Kháng nguyên nhân của virus Antigens Epstein Barr FHL Familial Hemophagocytic Thực bào máu thể gia đinh Lymphohistiocytosis HBV Hepatitis B virus Virus gây viêm gan B HCV Hepatitis C virus Virus gây viêm gan C HIV Human immunodeficiency Virus gây suy giảm miễn dịch ở virus người HLH Hemophagocytic Thực bào máu Lymphohistiocytosis I-bilirubin Indirect bilirubin Bilirubin gián tiếp IP-10 Interferon gamma-induced Protein – 10 được tạo ra từ protein-10 interferon gamma IVIG Intravenous immunoglobulin Globulin miễn dịch truyền tĩnh mạch vii Ký hiệu, Tiếng Anh Tiếng Việt chữ viết tắt KIRs Killer cell immunoglobulin- Các thụ thể giống globulin miễn like receptors dịch của tế bào giết tự nhiên LMP1 Latent membrane protein-1 Kháng nguyên màng tiềm tàng-1 LMP2 Latent membrane protein-2 Kháng nguyên màng tiềm tàng-2 MAS Macrophage activated Hội chứng hoạt hoá đại thực bào syndrome MIG Monokine induced by Monokine được tạo ra từ gamma gamma interferon interferon MRI Magnetic resonance imaging Cộng hưởng từ NK Natural Killer Tế bào giết tự nhiên PBMC Peripherial blood Bạch cầu đơn nhân máu ngoại vi mononulear cell PCR Polymerase chain reaction Phản ứng khuếch đại chuỗi gen PT Prothrombin time Thời gian đông máu ngoại sinh SLAM Signaling lymphocyte Phân tử hoạt hóa lympho thông activation molecule qua việc truyền tín hiệu SAP SLAM-associated protein Protein liên quan đến SLAM sIL-2R Soluble interleukin-2 Thụ thể interleukin – 2 hoà tan receptor TER Transcapillary escape rate Tốc độ thoát xuyên mao mạch Th T-helper Tế bào T giúp đỡ TNF Tumor Necrosis Factor Yếu tố hoại tử u VCA Viral Capsid Antigen Kháng nguyên vỏ của virus XLP X-linked Tăng sinh lympho liên kết với lymphoproliferative nhiễm sắc thể giới tính X viii DANH MỤC CÁC BẢNG STT Tên bảng Trang Bảng 1.1 Kết quả huyết thanh học nhiễm EBV ở người bình thường .2 Phân loại TBM .3 Liên quan sinh lý bệnh và triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng .4 Phân độ lâm sàng TBM-EBV .1 Kỹ thuật đo cytokine tại Trung tâm Medic Hòa Hảo .1 Đặc điểm dân số học .2 Đặc điểm thời gian nhập viện, chẩn đoán, điều trị .3 Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân TBM-EBV .4 Tỉ lệ bất thường huyết học và tủy đồ .5 Các chỉ số xét nghiệm huyết học .6 Tỉ lệ bất thường các xét nghiệm sinh hóa .7 Chỉ số các xét nghiệm sinh hóa .8 Nồng độ cytokine INF- 𝛾, IL-6 và IL-10 trong máu .9 Tỉ lệ bất thường chẩn đoán hình ảnh .10 Tải lượng EBV trước khi điều trị .11 Nhiễm trùng phối hợp ở bệnh nhân TBM-EBV .12 Đánh giá độ nặng TBM-EBV theo Imashuku 2010 .13 Điều trị hóa miễn dịch giai đoạn 8 tuần.14 Đặc điểm bệnh nhân điều trị Rituximab 8 tuần đầu .15 Thay đổi lâm sàng trước và sau điều trị Rituximab.16 Thay đổi xét nghiệm trước và sau điều trị Rituximab .17 Điều trị hỗ trợ .18 Thời gian theo dõi các nhóm đáp ứng điều trị .19 Số cơ quan tổn thương trong bệnh cảnh tử vong sớm .20 Các cơ quan tổn thương trong bệnh cảnh tử vong sớm .21 Tỉ lệ bất thường lâm sàng và xét nghiệm khi bệnh khi tái hoạt .22 Chỉ số xét nghiệm khi bệnh tái hoạt .23 Đặc điểm điều trị tái hoạt .24 So sánh tải lượng EBV giữa 3 nhóm đáp ứng 8 tuần .25 Phân tích đơn biến tiên lượng tử vong sớm .26 Phân tích hồi quy Logistic đa biến tiên lượng tử vong sớm .1 Tình hình mắc TBM-EBV ở một số trung tâm.2 Tuổi khởi phát bệnh TBM-EBV qua các nghiên cứu ở trẻ em.3 So sánh yếu tố thời gian trong chẩn đoán .4 So sánh đặc điểm lâm sàng giữa các nghiên cứu TBM-EBV .5 So sánh đặc điểm xét nghiệm trong tiêu chuẩn chẩn đoán TBM .6 Trung vị Ferritin máu qua các nghiên cứu TBM-EBV .7 Trung vị tải lượng EBV-DNA qua các nghiên cứu TBM-EBV .8 Mô hình tăng cytokine máu ở bệnh nhân TBM qua các nghiên cứu.9 Đặc điểm điều trị qua các nghiên cứu TBM-EBV .10 Kết quả 8 tuần điều trị qua các nghiên cứu TBM-EBV .11 Kết quả điều trị lâu dài các nghiên cứu TBM-EBV. 116 x DANH MỤC CÁC HÌNH STT Tên hình, sơ đồ Trang Hình 1.1 Chu trình nhiễm trùng EBV .2 Diễn tiến kháng thể trong máu ở bệnh nhân TBCĐNNT do EBV.3 Quan niệm mới về tính đa dạng của TBM .4 Cơ chế sinh bệnh TBM nguyên phát.5 Mạng lưới điều hòa cytokine trong cơ chế sinh bệnh TBM .6 Sơ đồ tác động LMP1 lên đường truyền tính hiệu ở tế bào T nhiễm EBV.7 Cơ chế tác động LMP1 thông qua TNF- α ở tế bào T nhiễm EBV .8 Phối hợp Rituximab với Dex/Etoposide/CSA điều trị TBM-EBV .1 Phác đồ điều trị Hội chứng thực bào máu theo HLH-2004 .2 Sơ đồ điều trị và theo dõi bệnh nhân TBM-EBV .3 Quy trình thực hiện nghiên cứu .1 Sơ đồ chọn bệnh vào nghiên cứu .2 Sơ đồ kết quả điều trị.

68 1 MỞ ĐẦU Thực bào máu (TBM) là một hội chứng hiếm gặp nhưng thường diễn tiến nguy kịch và có tỉ lệ tử vong cao. Bệnh xảy ra có thể do đột biến các gen liên quan chức năng gây độc của tế bào giết tự nhiên (NK: Natural killer), tế bào lympho T gây độc (CTLs: Cytotoxic T lymphocytes), hoặc thứ phát sau một số bệnh lý như nhiễm trùng, ác tính hay tự miễn dẫn đến rối loạn điều hòa hoạt động của tế bào lympho T gây độc và đại thực bào, hậu quả là các cytokine được sản xuất một cách mất kiểm soát gây ra sự tổn thương đa cơ quan và đe dọa tử vong. Năm 1979, Risdall và cộng sự ghi nhận có mối liên quan giữa TBM và tình trạng nhiễm siêu vi, sau đó các báo cáo của tác giả Nhật Bản, Trung Quốc, Đài Loan, Hàn quốc cho thấy Epstein-Barr virus (EBV) được lưu ý như là một tác nhân khởi phát bệnh thường gặp hơn cả [101], [117], [138], [202], [254]. Từ năm 1994, Hiệp hội Mô bào thế giới đã thống nhất tiêu chuẩn chẩn đoán TBM và hướng dẫn điều trị áp dụng cho cả TBM nguyên phát và thể thứ phát nặng [95], sau đó được cập nhật trong phác đồ HLH-2004 [96].

Nhờ đó, tỉ lệ tử vong TBM đã cải thiện một cách đáng kể [96]. Bệnh cảnh TBM kèm nhiễm EBV (TBM-EBV) thường có diễn biến phức tạp, có thể nhẹ nhưng thường là nặng, diễn tiến nguy kịch và đưa đến tử vong. Với phác đồ HLH-94, HLH-2004 nhiều nghiên cứu cho thấy bệnh nhân TBM-EBV nặng ở cả trẻ em và người lớn phần lớn đáp ứng tốt, do đó được đề nghị là điều trị chuẩn cho TBM-EBV [96], [111], [112], [206], [216]. Tuy nhiên, một số nghiên cứu khác lại chỉ ra rằng bệnh nhân TBM-EBV có thể vẫn tự hồi phục hoặc đáp ứng tốt với những điều trị bảo tồn gồm Corticosteroids hoặc IVIG hoặc Cyclosporine A [30], [35], [117], [147], [206], [217].

Mặc khác việc điều trị TBM-EBV vẫn còn những quan điểm khác nhau trong việc sử dụng thuốc kháng virus, ghép tế bào gốc tạo máu, điều trị Rituximab. Do đó, cho đến hiện nay thế giới vẫn chưa có sự thống nhất về phương thức điều trị tối ưu chuyên biệt cho TBM-EBV [44], [104], [147], [217] và các công thức vẫn còn đang nghiên cứu ở các nước khác nhau. 2 Tại Việt Nam, y văn cho thấy từ những năm 2000 đến nay có các nghiên cứu mô tả TBM, đặc biệt là ở trẻ em.