Luận án tiến sĩ đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng của trẻ mắc hội chứng alagille tạ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN VIỆT TRƯỜNG ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG CỦA TRẺ MẮC HỘI CHỨNG ALAGILLE TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC TP. HỒ CHÍ MINH, Năm 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN VIỆT TRƯỜNG ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG CỦA TRẺ MẮC HỘI CHỨNG ALAGILLE TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1 NGÀNH: NHI KHOA MÃ SỐ: 62.35 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: 1. NGUYỄN ANH TUẤN (HDC) 2. TẠ VĂN TRẦM (HDP) TP.

HỒ CHÍ MINH, Năm 2019 i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là hoàn toàn trung thực, khách quan và chưa được ai công bố trong bất kỳ công trình nghiên cứu nào khác. Người thực hiện Nguyễn Việt Trường ii MỤC LỤC Trang Trang phụ bìa Lời cam đoan .ii Danh mục các từ viết tắt .iv Danh mục đối chiếu các thuật ngữ Anh Việt.iv Danh mục các bảng.vii Danh mục các hình ảnh, biểu đồ, lưu đồ.ix MỞ ĐẦU. 1 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU.

Lịch sử hội chứng Alagille. Sinh bệnh học. Biểu hiện lâm sàng. Cận lâm sàng.

Tiêu chuẩn chẩn đoán. Các nghiên cứu về hội chứng Alagille .35 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. Thiết kế nghiên cứu. Đối tượng nghiên cứu.

Thu thập dữ liệu. Xử lý và phân tích số liệu. Đạo đức trong nghiên cứu .60 iii CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU. Đặc điểm mẫu nghiên cứu.

Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của trẻ mắc hội chứng Alagille. Đặc điểm đột biến gen của trẻ mắc hội chứng Alagille. Mối liên quan kiểu gen - kiểu hình ở trẻ mắc hội chứng Alagille. Các yếu tố liên quan tiên lượng bệnh gan ở trẻ mắc hội chứng Alagille.83 CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN.

Đặc điểm mẫu nghiên cứu. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của trẻ mắc hội chứng Alagille. Đặc điểm đột biến gen của trẻ mắc hội chứng Alagille. Mối liên quan kiểu gen - kiểu hình ở trẻ mắc hội chứng Alagille.

Các yếu tố liên quan diễn tiến bệnh gan ở trẻ mắc hội chứng Alagille 113 KẾT LUẬN.122 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC iv DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT Chữ viết tắt Nguyên chữ ALT Alanine transaminase AST Aspartate transferase CD Cluster of differentiation CS Cột sống DSL Delta serrate ligand ĐMC Động mạch chủ ĐMP Động mạch phổi EGF Epidermal growth factor Ex Exon GGT Gamma-glutamyl transpeptidase IVS Intervening sequence KQ Kết quả KTV Khoảng tứ vị KXĐ Không xác định JAG1 JAGGED1 NL Notch ligand SA Siêu âm TCLS Triệu chứng lâm sàng TP.HCM Thành phố Hồ Chí Minh TV Trung vị v DANH MỤC ĐỐI CHIẾU CÁC THUẬT NGỮ ANH VIỆT Ký hiệu, Tiếng Anh Tiếng Việt Chữ viết tắt ALGS Alagille syndrome Hội chứng Alagille ALP Alkaline phosphatase Phosphatase kiềm ANKRD Ankyrin repeat domain Miền lặp lại Ankyrin aPTT Activated partial Thời gian thromboplastin thromboplastin time một phần hoạt hóa ASD Atrial septal defect Thông liên nhĩ BA Biliary atresia Teo đường mật BTP Total bilirubin Bilirubin toàn phần BTT Direct bilirubin Bilirubin trực tiếp CT scan Computerized Tomography Chụp cắt lớp vi tính scan DNA Deoxyribonucleic acid Axít deoxyribonucleic ECG Electrocardiogram Điện tâm đồ ERCP Endoscopic Retrograde Chụp mật tụy ngược dòng Cholangiopancreatography qua nội soi HIDA Dimethyl iminodiacetic acid Chụp axít dimethyl scan iminodiacetic IOC Intraoperative cholangiogram Chụp đường mật trong phẫu thuật LDL Low density lipoprotein Lipoprotein trọng lượng thấp MARS Molecular adsorbent Hệ thống tái tuần hoàn hấp recirculation system thu phân tử MCT Medium chain triglyceride Triglycerid chuỗi trung bình vi MRCP Magnetic Resonance Chụp cộng hưởng từ mật tụy Cholangiopancreatogram NCBI National Center for Trung tâm quốc gia về thông Biotechnology Information tin kỹ thuật sinh học NH Neonatal hepatitis Viêm gan sơ sinh NICD Notch intracellular domain Miền trong tế bào Notch PCR Polymerase chain reaction Phản ứng chuỗi polymerase PDA Patent Ductus Arteriosus Còn ống động mạch PEBD Partial external biliary Chuyển vị đường mật ra diversion ngoài một phần PEST Proline, glutamine, serine and Miền giàu proline, threonine rich domain glutamine, serine và threonine PFIC Progressive familial Ứ mật trong gan tiến triển intrahepatic cholestasis gia đình PPS Peripheral pulmonary stenosis Hẹp động mạch phổi ngoại biên PT Prothrombin time Thời gian prothrombin RAS-MAPK RAS – Mitogen activated Protein hoạt hóa Mitogen và protein kinases protein RAS SNP Single nucleotide Đa hình nucleotide đơn polymorphism TC Triangular cord Dây chằng tam giác TOF Tetralogy of Fallot Tứ chứng Fallot UDCA Ursodeoxycholic acid Axít ursodeoxycholic VSD Ventricular septal defect Thông liên thất vii DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 1. Các bệnh tim bẩm sinh trong hội chứng Alagille. Tóm tắt các nghiên cứu về đặc điểm trẻ ALGS. Tóm tắt các nghiên cứu đặc điểm di truyền học trẻ ALGS.

Định nghĩa các triệu chứng lâm sàng chính chẩn đoán ALGS. Các biến số nghiên cứu. Các phản ứng khuếch đại gen JAG1 đoạn ngắn. Các phản ứng khuếch đại gen JAG1 đoạn dài.

Đặc điểm của đối tượng tham gia nghiên cứu. Phân bố lý do nhập viện. Tần suất biểu hiện triệu chứng lâm sàng chính. Đặc điểm các bất thường lâm sàng chính biểu hiện đồng thời.

Đặc điểm các bất thường lâm sàng chính. Đặc điểm các bất thường lâm sàng chính phân theo giới. Đặc điểm các bất thường lâm sàng chính phân theo tuổi. Các đặc điểm bất thường gan.

Các đặc điểm bất thường tim. Các đặc điểm bất thường mắt. Các đặc điểm bất thường cột sống. Các đặc điểm cận lâm sàng.

Các đặc điểm cận lâm sàng phân theo giới. Các đặc điểm cận lâm sàng phân theo tuổi. Đặc điểm đột biến gen trẻ ALGS. Đặc điểm tính đa hình nucleotide đơn.

Tần suất phát hiện đột biến gen JAG1 ở thân nhân bệnh nhân ALGS. Mối liên quan giữa các đặc điểm nền với đột biến. Mối liên quan giữa các bất thường lâm sàng chính với đột biến. Mối liên quan giữa các đặc điểm cận lâm sàng với đột biến.

Thời gian theo dõi và diễn tiến bệnh gan. Phân bố diễn tiến bệnh gan. Mối liên quan giữa các đặc điểm nền với diễn tiến bệnh gan. Mối liên quan giữa lý do nhập viện với diễn tiến bệnh gan.

Mối liên quan giữa các bất thường lâm sàng chính với diễn tiến bệnh gan. Mối liên quan giữa các đặc điểm bất thường gan với diễn tiến bệnh gan. Mối liên quan giữa các đặc điểm cận lâm sàng với diễn tiến bệnh gan. Diện tích dưới đường cong R.C, điểm cắt, độ nhạy, độ đặc hiệu của các chỉ số cận lâm sàng.

Mối liên quan giữa các chỉ số cận lâm sàng với diễn tiến bệnh gan89 Bảng 3. Đặc điểm trẻ ALGS tử vong trong mẫu nghiên cứu. So sánh kết quả đặc điểm lâm sàng trẻ ALGS của chúng tôi và các tác giả. So sánh kết quả các kiểu đột biến gen JAG1 của chúng tôi và các tác giả .106 ix DANH MỤC CÁC HÌNH ẢNH, BIỂU ĐỒ, LƢU ĐỒ, SƠ ĐỒ Trang HÌNH ẢNH Hình 1.

Cấu trúc protein JAG1 và vị trí gen JAG1 trên nhánh ngắn nhiễm sắc thể 20. Cấu trúc protein NOTCH2 và vị trí gen NOTCH2 trên nhánh ngắn nhiễm sắc thể số 1. Các dạng u vàng ở trẻ ALGS. Vòng đục sau giác mạc.

Đốt sống hình cánh bướm. Trẻ ALGS có mắt sâu, sóng mũi gãy và cằm nhọn. Đốm cà phê sữa ở trẻ ALGS. Thiểu sản đường mật trong gan.

Phẫu thuật chuyển vị đường mật ra ngoài một phần. Dấu TC dương trên siêu âm. Kết quả phản ứng PCR khuếch đại 26 exon gen JAG1. Kết quả phản ứng PCR khuếch đại 26 exon gen JAG1.

Kết quả giải trình tự exon 6 trên gen JAG1 ở bệnh nhân ALGS. Kết quả giải trình tự exon 11 trên gen JAG1 ở bệnh nhân ALGS. Kết quả giải trình tự exon 26 trên gen JAG1 ở bệnh nhân ALGS. Tính đa hình nucleotide đơn trên một bệnh nhân ALGS.

Phân bố giới tính của đối tượng tham gia nghiên cứu. Phân bố bệnh nhân theo địa chỉ. Các kiểu đột biến gen JAG1. Vị trí đột biến gen JAG1.

Đường cong Kaplan Meier xác suất nặng và tử vong theo thời gian. Đường cong Kaplan Meier xác suất nặng và tử vong theo thời gian phân theo đột biến gen. Hướng dẫn gợi ý trong điều trị ngứa. Các bước thực hiện nghiên cứu.

Kết quả nghiên cứu. 51 1 MỞ ĐẦU Hội chứng Alagille (ALGS) là một rối loạn tính trội nhiễm sắc thể thường, ảnh hưởng nhiều hệ thống cơ quan khác nhau, chủ yếu bao gồm gan, tim, mắt, cột sống và khuôn mặt [72], [129]. Bệnh được Daniel Alagille mô tả lần đầu năm 1969 [5], sau đó được Watson và Miller mô tả bổ sung năm 1973 [132]. Năm 1975, Alagille đã mô tả đầy đủ nhất các biểu hiện lâm sàng của hội chứng [6].

Từ đó, các tác giả đã đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh bao gồm thiểu sản đường mật trong gan kết hợp biểu hiện ít nhất ba triệu chứng lâm sàng chính. Bệnh rất hiếm gặp, tỷ lệ mắc bệnh là 1:70. Năm 1997, đột biến gen JAGGED1 (JAG1) thuộc nhiễm sắc thể 20 đã được phát hiện là nguyên nhân chính gây ra ALGS [86], [102]. Năm 2006, tỷ lệ nhỏ đột biến gen NOTCH2 (< 1%) cũng được phát hiện là nguyên nhân thứ hai gây bệnh [93].

Cả hai gen đều thuộc con đường tín hiệu Notch. Từ đó, tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh được thay đổi, chẩn đoán xác định ALGS bao gồm gen đột biến gây bệnh JAG1 hoặc NOTCH2 và một biểu hiện lâm sàng chính. Việc chẩn đoán sớm ALGS là rất quan trọng vì bệnh thường biểu hiện đa dạng, triệu chứng tương tự với các bệnh lý khác, đặc biệt là teo đường mật, nhất là giai đoạn sơ sinh. Hậu quả là trẻ thường bị chẩn đoán nhầm và phải chịu các can thiệp không cần thiết, làm ảnh hưởng nặng nề đến tiên lượng của bệnh như phẫu thuật Kasai [42], [76], [85].

Điều trị chủ yếu là điều trị nâng đỡ, điều trị triệu chứng cùng với chế độ dinh dưỡng hợp lý cho thấy có cải thiện chất lượng cuộc sống đáng kể. Tiên lượng bệnh chủ yếu dựa vào bệnh lý gan và tim. Trong khi các tổn thương tim thường gây tử vong sớm thì các bệnh lý gan góp phần quyết định tử vong muộn [73]. 2 Hiện tại, trên thế giới có rất nhiều nghiên cứu ALGS về biểu hiện lâm sàng cũng như đặc điểm di truyền học.

Kết quả cho thấy biểu hiện ALGS rất đa dạng, phong phú, nhiều mức độ khác nhau và phát hiện nhiều kiểu gen đột biến mới.