Luận án: Bổ Dương Hoàn Ngũ trị ĐTĐ týp 2 biến chứng thận thực nghiệm & lâm sàng

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Đái tháo đƣờng (ĐTĐ) là một bệnh khá phổ biến trong các bệnh nội tiết và là một trong những vấn đề hàng đầu về sức khỏe của thế giới hiện nay. Tháng 9 năm 2011 tại hội nghị các nhà nghiên cứu ĐTĐ châu Âu (EASD) tổ chức tại Lisbon, Liên đoàn ĐTĐ thế giới (IDF) đã thông báo thế giới hiện có 366 triệu ngƣời mắc bệnh ĐTĐ và đến năm 2030 có thể lên tới 552 triệu ngƣời, vƣợt xa con số dự báo của IDF năm 2003 là 333 triệu ngƣời vào năm 2015[1]; ở Việt Nam, theo Bộ Y tế, tỷ lệ ĐTĐ týp 2 ở thành thị từ năm 1990 – 2000 tăng từ 2% lên 4% và hiện nay là 5,7%, tăng đến 211% trong 10 năm với gần 5 triệu ngƣời mắc và cứ 10 ca thì có 6 ca đƣợc chẩn đoán đã có biến chứng [2]. Biến chứng mạn tính của ĐTĐ gồm chủ yếu biến chứng mạch máu lớn và mạch máu nhỏ, là nguyên nhân chủ yếu gây tàn phế và tử vong ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2. Biến chứng mạch máu lớn gồm biến chứng trên mạch máu não, mạch vành và mạch ngoại biên.

Biến chứng mạch máu nhỏ gồm biến chứng mắt, biến chứng thận và biến chứng thần kinh. Cơ chế chung của các biến chứng này là do các rối loạn chuyển hóa kéo dài của glucose và lipid gây tình trạng ngộ độc glucose, ngộ độc lipid, rối loạn hoạt động hệ renin- angiotensin, tăng sinh các gốc tự do, kích hoạt các quá trình viêm. làm thay đổi chức năng nội mạc mạch máu, rối loạn quá trình đông máu, tăng sự xơ hóa, gây chết tế bào theo chƣơng trình [3], [4]. Sử dụng YHCT trong điều trị ĐTĐ týp 2 đã có nhiều kết quả trong giai đoạn sớm nhƣng sử dụng YHCT trong điều trị bệnh giai đoạn có các biến chứng còn ít đƣợc nghiên cứu, đặc biệt là các nghiên cứu trên biến chứng mạch máu nhỏ [5].

Với các quan niệm mới bệnh ĐTĐ týp 2 có liên quan chặt với các yếu tố viêm, thì việc ứng dụng thuốc YHCT trong điều trị ĐTĐ týp 2 2 có thêm hƣớng đi mới [6]. Ngoài lý thuyết kinh điển về vai trò của âm hƣ trong bệnh ĐTĐ, thì hiện nay nhiều thầy thuốc YHCT cũng nhất trí nhận thức mới về vai trò của khí hƣ và huyết ứ trong các biến chứng ĐTĐ [5]. Rất nhiều nghiên cứu dƣợc lý đã cho thấy nhiều vị thuốc bổ khí, hoạt huyết của YHCT có tác dụng tốt trên quá trình viêm, chống đông máu, điều hòa miễn dịch [7]. Nhƣ vậy ngoài tác dụng hạ glucose máu, hạ lipid máu đã biết, các tác dụng chống viêm, điều hòa quá trình đông máu, điều hòa miễn dịch của thuốc YHCT đã đem lại hy vọng trong hỗ trợ điều trị ĐTĐ týp 2 giai đoạn có các biến chứng mạch máu.

Bài Bổ dƣơng hoàn ngũ thang do Vƣơng Thanh Nhậm (Trung Quốc) xây dựng từ năm 1830, có các đặc tính bổ khí và hoạt huyết thông lạc, là bài thuốc nổi tiếng, đã đƣợc nhiều thế hệ thầy thuốc YHCT sử dụng [8]. Các thực nghiệm gần đây trên động vật cũng nhƣ thử nghiệm lâm sàng trên ngƣời cho thấy bài thuốc này có tác dụng ổn định glucose máu, chống viêm, chống các gốc tự do… và đã đƣợc nhiều bệnh viện của Trung Quốc ứng dụng trong điều trị các bệnh nhƣ tai biến mạch máu não, thiếu máu cơ tim, ĐTĐ týp 2, suy tim mạn tính [7]. Căn cứ trên các nhận thức mới về ĐTĐ của cả YHHĐ và YHCT, chúng tôi nhận thấy sử dụng thuốc Bổ khí và Hoạt huyết để điều trị ĐTĐ và các biến chứng là một hƣớng nghiên cứu đáng chú ý. Vì vậy chúng tôi đã đặt vấn đề nghiên cứu đề tài : “Nghiên cứu tác dụng của bài thuốc Bổ dƣơng hoàn ngũ điều trị đái tháo đƣờng týp 2 có biến chứng thận trong thực nghiệm và trên lâm sàng” với các mục tiêu: 1.

Đánh giá tác dụng của bài thuốc BDHN trên chuột cống trắng ĐTĐ týp 2 có biến chứng thận. Nhận xét tác dụng của bài thuốc BDHN trên bệnh nhân ĐTĐ týp 2 có biến chứng thận. 3 CHƢƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. BỆNH ĐÁI THÁO ĐƢỜNG TÝP 2 1.

Định nghĩa và phân loại đái tháo đƣờng ĐTĐ là một nhóm các rối loạn chuyển hóa có đặc điểm chung là tăng glucose máu. ĐTĐ đƣợc phân chia ra nhiều týp khác nhau do sự tƣơng tác phức tạp của cấu trúc gen, các yếu tố môi trƣờng và cách sống. Sự tăng glucose máu là kết quả của giảm tiết insulin, giảm sử dụng glucose. Các rối loạn chuyển hóa thứ phát của ĐTĐ tác động lên nhiều hệ cơ quan của cơ thể.

Phân loại ĐTĐ: Týp 1 ĐTĐ: tế bào beta bị phá hủy, dẫn đến thiếu hụt insulin tuyệt đối - A: liên quan miễn dịch - B: chƣa rõ nguyên nhân Týp 2 ĐTĐ: các rối loạn đề kháng insulin phối hợp giảm tiết insulin Các týp đặc biệt khác: ĐTĐ thai kỳ, các rối loạn di truyền, các nhiễm trùng nhiễm độc. Các biến chứng mạn tính của ĐTĐ týp 2 [9][10] Biến chứng mạn tính của ĐTĐ týp 2 gồm biến chứng mạch máu lớn và biến chứng mạch máu nhỏ - Biến chứng mạch máu lớn: Tổn thƣơng chủ yếu do xơ vữa động mạch. Xơ vữa động mạch trên ngƣời ĐTĐ xảy ra sớm và lan rộng. Là nguyên nhân gây nên các bệnh nhƣ: + Bệnh mạch vành: là nguyên nhân chủ yếu gây ra tàn phế và tử vong ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2.

Tỷ lệ bệnh mạch vành ở những ngƣời này cao gấp 2 lần ở nam giới và 4 lần ở nữ giới so với ngƣời bình thƣờng [11]. Tổn thƣơng mạch vành ờ ngƣời ĐTĐ thƣờng lan tỏa, rải rác, bị cùng lúc nhiều nhánh 4 động mạch vành, cả ở những nhánh nhỏ, gây khó khăn trong điều trị tái tạo mạch máu. + Bệnh mạch máu não: bệnh mạch máu não hay gặp nhất là đột quỵ do huyết khối chiếm 80%, chảy máu não chiếm 20%. Một thể hay gặp của bệnh nhân ĐTĐ là nhồi máu ổ khuyết với nhiều ổ nhồi máu nhỏ hơn 1 cm rải rác ở chất trắng của não + Bệnh mạch máu ngoại vi: thƣờng gặp ở chi dƣới do các mảng xơ vữa, biểu hiện bằng viêm, đau cách hồi; giai đoạn nặng có thâm tím, hoại tử chi.

- Biến chứng mạch máu nhỏ: + Biến chứng mắt: Từ năm 1877 Mackenzie đã phát hiện các phình mao mạch và xuất huyết võng mạc ở bệnh nhân ĐTĐ. Ngày nay ngƣời ta biết rằng có tới 10% bệnh nhân ĐTĐ có biến chứng võng mạc và sau 10 năm tăng lên từ 30% - 50%, sau 20 – 30 năm là 80%. Nghiên cứu về dịch tễ bệnh võng mạc ĐTĐ Winsconsin WESDR (Winsconsin Epidemiologic study of diabetic retinopathy) năm 1980 – 1982 xác định có 63.000 trƣờng hợp bệnh lý võng mạc tăng sinh mới xuất hiện hàng năm, 50.000 ngƣời có phù nề võng mạc, 29.000 ngƣời có bệnh lý võng mạc tăng sinh có nguy cơ mù. + Biến chứng thận: Năm 1936, Kimmelstiel va Willson lần đầu tiên mô tả bệnh thận trên bệnh nhân ĐTĐ với ba triệu chứng: albumin niệu, phù, huyết áp cao.

Bệnh thận ĐTĐ là nguyên nhân hàng đầu gây suy thận giai đoạn cuối và có ở 20 – 50% bệnh nhân ĐTĐ trên 10 năm. Ở Mỹ, khoảng 3% ngƣời mới phát hiện ĐTĐ týp 2 có biến chứng thận, và bệnh phát triển với tốc độ 3%/năm. Tại Heidelberg, Đức, 59% bệnh nhân cần điều trị thay thế thận có mắc ĐTĐ. Ở Việt Nam theo Thái Hồng Quang biến chứng thận ĐTĐ týp 2 là 42,8% và 14,2% suy thận giai đoạn cuối ở những bệnh nhân điều trị nội trú.

[3] + Biến chứng thần kinh: Rất thƣờng gặp và xuất hiện sớm trong ĐTĐ, gồm chủ yếu là tổn thƣơng thần kinh ngoại vi chi trên và chi dƣới, có thể ở một 5 dây thần kinh hay nhiều dây. Các tổn thƣơng thần kinh giao cảm hay phối hợp với tổn thƣơng thần kinh ngoại vi. Các tổn thƣơng thần kinh sọ ít gặp. Các tai biến mạch não đƣợc đề cập tới ở phần biến chứng mạch máu lớn.

Cơ chế bệnh sinh các biến chứng của ĐTĐ 1. Liên quan giữa béo phì, đề kháng insulin và biến chứng mạch máu Hiện nay có nhiều nghiên cứu cho thấy tổ chức mỡ có vai trò nhƣ một cơ quan nội tiết do nó tiết ra rất nhiều các chất trung gian hóa học khác nhau [9]. Mặt khác do rối loạn quá trình chuyển hóa lipid, các đại thực bào bị phá hủy do hấp thụ quá nhiều lipid, sẽ sản sinh ra các cytokin. Các yếu tố viêm này tác động đến các cơ quan nhƣ gan, cơ xƣơng, thành mạch gây các hiện tƣơng đề kháng insulin, xơ vữa động mạch [12].

Một số chất chính nhƣ sau [13], [14], [15]: - Leptin: là một adipokine, đƣợc tiết bởi tế bào mỡ, có vai trò quan trọng trong điều hòa chuyển hóa năng lƣợng, đặc biệt liên quan tới cảm giác thèm ăn. Mặc dù cơ chế tác dụng chính của leptin là lên thần kinh trung ƣơng, nhƣng nó có liên quan tới quá trình viêm trong béo phì do cấu trúc tƣơng tự cytokin khác. Receptor của leptin thuộc nhóm I receptor của nhóm cytokin. Ngƣời ta cũng quan sát thấy quá trình viêm tăng lên khi có hiện tƣợng tăng leptin máu.

Có thể leptin kiểm soát quá trình sản suất TNF α của đại thực bào. - Resistin: còn gọi là FIZZ3 (found in inflammatory zones), đƣợc tìm thấy trên động vật béo phì, và nồng độ resistin giảm đi khi điều trị bằng thiazolidinediones. Nhiều nghiên cứu cho thấy resistin đóng vai trò quan trọng trong béo phì và đề kháng insulin, làm giảm khả năng insulin trong vận chuyển glucose, tăng tân tạo glucose ở gan và đối kháng với tác dụng bảo vệ của adiponectin. - Adiponectin: là yếu tố bảo vệ, đƣợc tiết bởi tế bào mỡ, có nồng độ trong máu bình thƣờng 5 - 30 mg/L.

Adiponectin đóng vai trò chống xơ vữa 6 mạch máu và giảm đề kháng insulin. Quan sát thấy nồng độ adiponectin giảm trong bệnh nhân ĐTĐ týp 2 và bệnh nhân bệnh mạch vành. Nồng độ adiponectin có tƣơng quan chặt chẽ với độ nhảy cảm insulin, do kích hoạt con đƣờng chuyển hóa glucose qua AMPK (AMP activated protein kinase); nó còn làm giảm tân tạo glucose ở gan khi làm giảm hoạt động của mRNA của phosphoenol pyruvate carboxykinase và glucose-6- Phosphatase (đó là 2 enzym chính của tân tạo glucose). - TNF α (Tumor necrosis factor α): là cytokin tiền viêm do nhiều tế bào tiết ra, nhƣng chủ yếu là do đại thực bào và lympho bào.

TNF α đóng vai trò chủ yếu trong đề kháng insulin thông qua quá trình phosphoryl hóa của insulin receptor substrate-1 (IRS-1) protein, ngăn cản tƣơng tác với tiểu phần beta của receptor insulin, ngăn cản con đƣờng truyền tín hiệu của insulin.