Luận án TS Y học: Nghiên cứu tác dụng thuốc HT trên thực nghiệm & bệnh nhân đái tháo đường typ 2 - Lê Hồng Tuyến

1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN Y HỌC CỔ TRUYỀN QUÂN ĐỘI LÊ HỒNG TUYẾN NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG ĐIỀU TRỊ CỦA THUỐC HT TRÊN THỰC NGHIỆM VÀ BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYP 2 Chuyên ngành : Y học cổ truyền Mã số : 62720201 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: 1. NGUYỄN MINH HÀ 2. ĐỖ THỊ MINH THÌN 2 HÀ NỘI ­ 2016 LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành luận án này, tôi xin chân thành cảm ơn: - Đảng uỷ, Ban Giám đốc Viện Y học cổ truyền Quân đội đã tạo điều kiện và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và làm luận án. - Trung tâm Huấn luyện và Đào tạo, Phòng Kế hoạch Tổng hợp, Khoa Nghiên cứu thực nghiệm, Khoa Dược, Khoa A2 , Khoa A1, Khoa A30, Khoa A10, Khoa Khám bệnh Viện Y học cổ truyền Quân đội.

Bộ môn Dược lý, Thư viện Trường Đại học Y Hà Nội đã cho phép và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu. - Giáo sư ­ Tiến sĩ Thái Hồng Quang, Giáo sư ­ Tiến sĩ Phạm Thanh Kỳ, Giáo sư Hoàng Bảo Châu, Giáo sư ­ Tiến sĩ Nguyễn Nhược Kim, Phó Giáo sư ­ Tiến sĩ Nguyễn Trọng Thông, Phó Giáo sư ­ Tiến sĩ Chu Quốc Trường, Phó Giáo sư ­ Tiến sĩ Hoàng Trung Vinh, Phó Giáo sư ­ Tiến sĩ Nguyễn Văn Hồng, Phó Giáo sư ­ Tiến sĩ Nguyễn Trần Giáng Hương, PGS. Đỗ Thị Phương, PGS. Vũ Bích Nga, Phó Giáo sư ­ Tiến sĩ Phạm Viết Dự, Phó Giáo sư ­ Tiến sĩ Phan Anh Tuấn, Tiến sĩ Phạm Xuân Phong, Tiến sĩ Phạm Bá Tuyến là những người thầy đã trang bị cho tôi kiến thức chuyên ngành, giúp đỡ tôi hoàn thiện luận án và động viên tôi trong thời gian học tập và nghiên cứu.

- Các Thầy ­ Cô trong Hội đồng chấm luận án đã đóng góp cho tôi 3 những ý kiến quý báu trong quá trình hoàn thành luận án. - Tôi bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Phó Giáo sư ­ Tiến sĩ Nguyễn Minh Hà, Tiến sĩ Đỗ Thị Minh Thìn, là những người thầy dành nhiều thời gian, tâm sức, trực tiếp hướng dẫn tôi nghiên cứu và hoàn thành luận án. - Tôi xin cảm ơn chân thành tới các Thầy giáo, Cô giáo, bạn bè đồng nghiệp, người thân và gia đình đã tận tình giúp đỡ, động viên, khích lệ tôi trong thời gian qua. Bản Luận án này không thể tránh khỏi thiếu sót.

Tôi rất mong nhận được những ý kiến đóng góp quý báu của các Thầy, Cô và đồng nghiệp để bản luận án được hoàn thiện hơn. Xin trân trọng cảm ơn ! Hà Nội, ngày tháng năm 2016 Lê Hồng Tuyến 4 LỜI CAM ĐOAN Tôi là Lê Hồng Tuyến, nghiên cứu sinh khóa 1 Viện Y học Cổ truyền Quân đội, chuyên ngành Y học cổ truyền, xin cam đoan: 1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của Thầy hướng dẫn là PGS. Nguyễn Minh Hà và TS.

Đỗ Thị Minh Thìn. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào đã được công bố tại Việt Nam. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận, kiểm tra số liệu và chấp thuận của cơ sở đào tạo. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về những lời cam kết trên.

Hà Nội, ngày tháng năm 2016 Người viết cam đoan Lê Hồng Tuyến 5 NHỮNG CHỮ VIẾT TẮT ADA : American Diabetes Association (Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ) ALT : Aspartate Amino Transferase AST : Alanin Amino Transferase BMI : Body Mass Index (Chỉ số trọng lượng cơ thể) BN : Bệnh nhân CS : Cộng sự DCCT : The Diabetes Control and Complications (Thử nghiệm về kiểm soát glucose huyết và biến chứng bệnh đái tháo đường) DĐVN : Dược điển Việt Nam ĐH : Đường huyết ĐT : Điều trị ĐTĐ : Đái tháo đường ĐTĐTN : Đái tháo đường thai nghén EASD : European Association for the Study of Diabetes. (Hiệp hội nghiên cứu đái tháo đường châu Âu) GIP : Glucose­dependent insulinotropic polypeptide GLP­1 : Glucagonlike peptide­1 GLUT4 : Hệ vận chuyển glucose GSK3 : Glycogen synthase kinase­3 HDL­C : High densitylipoprotein Cholesterol IDF : International Diabetes Federation 6 (Liên đoàn đái tháo đường Thế giới) IGT : Impaired Fasting Glucose (Rối loạn đường huyết khi đói) IR : Insulin receptor LDL­C : Low densitylipoprotein Cholesterol MODY : Maturity onset diabetes of the young NC : Nghiên cứu NGSP : Federation Glyco­hemoglobin standardization Program NMCT : Nhồi máu cơ tim OECD : Organization for Economic Cooperation and Development (Tổ chức Hợp tác và Phát triển Kinh tế) OGTT : Oral Glucose Tolerance Test (Nghiệm pháp dung nạp glucose huyết đường uống) RLLPM : Rối loạn chuyển hóa lipid máu STZ : Streptozotoxin SUR : Sulfonylurea receptor TCCS : Tiêu chuẩn cơ sở THA : Tăng huyết áp TNFα : Tumour necrosis factor α UKPDS : United Kingdom Prospective Diabetes Study (Nghiên cứu tiến cứu về bệnh nhân đái tháo đường tại Anh) VXĐM : Vữa xơ động mạch WHO : World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới) YHCT : Y học cổ truyền YHHĐ : Y học hiện đại 7 8 MỤC LỤC 9 DANH MỤC BẢNG 10 DANH MỤC BIỂU ĐỒ 11 DANH MỤC HÌNH 12 30,72,77,78,80,96,98,99,159­161 1­29,31­71,73­76,79,81­95,97,100­147,162­175 ĐẶT VẤN ĐỀ Đái tháo đường (ĐTĐ) là một bệnh nội tiết, ngày càng gia tăng trên thế giới cũng như ở Việt Nam. Bệnh có nhiều biến chứng cấp tính và mạn tính có thể dẫn đến tàn phế hoặc tử vong. Tỷ lệ tử vong đứng hàng thứ 3 sau bệnh lý ung thư và tim mạch, là gánh nặng cho gia đình và xã hội [Whiting DR, Guariguata L and Shaw J (2011).

IDF Diabetes Atlas: Global estimates of the prevalence of diabetes for 2011 and 2030, Diabetes Research Clinical Practice. Năm 2011, liên đoàn ĐTĐ Quốc tế (IDF) đã thông báo thế giới có 366 triệu người, sau 1 năm (2012) con số này đã lên tới 382 triệu người. Dự báo đến năm 2030 có thể lên tới 552 triệu người, vượt xa dự báo của IDF năm (2003) là 333 triệu vào năm 2025 [Shaw JE, Sicree RA, Zimmet PZ (2010). Global estimates of the prevalence of diabetes for 2010 and 2030.

Diabetes Research and Clinical Practice 87(1), pp. Ở Việt Nam, năm 1980 tại Hà Nội tỷ lệ ĐTĐ là 1,1%, Huế 0,96% và Thành phố Hồ Chí Minh 2,96%. Trong nghiên cứu dịch tễ của Bệnh viện Nội tiết (tháng 10/2014 tại Hà Nội) đã cho thấy tỷ lệ ĐTĐ ở người trưởng thành tăng gấp 5 ­ 6 lần so với trước đây (5,42%) [Hội Nội tiết ­ Đái tháo đường Việt Nam (2012). Tạp chí nội tiết đái tháo đường ­ “Kỷ yếu toàn văn các đề tài khoa học, Hội nghị nội tiết và đái tháo đường toàn quốc lần thứ VI” quyển I, tr.

Hội nghị khoa học về nội tiết và chuyển hóa toàn quốc, tr. 13 ĐTĐ typ 2 là thể ĐTĐ thường gặp nhất, chiếm tới 90% ­ 95% bệnh nhân ĐTĐ và thường xuất hiện ở người trên 35 tuổi [ Fonseca VA. Defining and Characterizing the Progression of Type 2 Diabetes, American Diabetes Association. Trước đây người ta chỉ thấy ĐTĐ typ 2 ở lứa tuổi lớn hơn 45, nhưng Tổ chức Y tế Thế giới (1999) công bố ĐTĐ typ 2 gặp ở lứa tuổi sớm hơn, tốc độ trẻ hoá của bệnh ngày càng nhanh (người bệnh trẻ nhất mới 8 tuổi).

Hiện nay có khoảng 5 ­ 6% số người trưởng thành trên thế giới mắc bệnh ĐTĐ [Thái Hồng Quang (2001), Bệnh nội tiết, NXB Y học Hà Nội, tr. Nghiên cứu trên bệnh nhân ĐTĐ typ 2 cho thấy tế bào β bị suy giảm tới 50% chức năng [American Diabetes Association (2009). Standards of Medical Care in Diabetes, Diabetes Care. Cơ chế bệnh sinh chính của ĐTĐ typ 2 là kháng insulin, giảm bài tiết insulin của tụy, tuy nhiên cho đến nay vẫn còn nhiều vấn đề chưa rõ ràng [Tạ Văn Bình (2007).

Những nguyên lý nền tảng bệnh đái tháo đường ­ tăng Glucose máu, NXB Y học, Hà Nội, tr. Đái tháo đường và điều trị, NXB Y học Hà nội, tr. Cần phải phát hiện sớm và điều trị bệnh ĐTĐ để tránh những biến chứng đáng tiếc có thể xảy ra. Kết hợp Y học hiện đại (YHHĐ) với Y học cổ truyền (YHCT) trong điều trị ĐTĐ nói chung và ĐTĐ typ 2 nói riêng đang được nhiều nhà khoa học trong nước và trên thế giới quan tâm.

Lịch sử y học từ 1500 năm trước Công nguyên, con người đã biết dùng cây cỏ để chữa bệnh [Chauhan A (2010). Plants having potential antidiabetic activity: A review, Der Pharmacia Lettre 2010. Tác dụng hạ glucose huyết ở một số phương thuốc, vị thuốc đã được chứng minh trên mô hình thực nghiệm ở động vật và nghiên cứu điều trị cho bệnh nhân ĐTĐ typ 2 14 có hiệu quả [Chan J. Diabetes in Asia: Epidemiology, Risk Factors, and Pathophysiology.

JAMA, Vol 301, No 20. Basic & Clinical Pharmacology, Eleventh Edition, The McGraw­ Hill Companies. 48], nhiều hoạt chất có tác dụng hạ glucose huyết đã được xác định [Ofermanns S. Encyclopedia of Molecular Pharmacology.

Những dược liệu có tác dụng hạ đường huyết và trị tiểu đường, Tạp chí Dược học, số 353 (9/2005), tr. Trong hoàn cảnh nước ta hiện nay, hầu hết các thuốc điều trị ĐTĐ phải nhập ngoại đắt tiền. Mặt khác, việc điều trị ĐTĐ phải suốt đời nên rất khó khăn với người bệnh. Hơn nữa, những thuốc này dùng lâu có tác dụng phụ và gây quen, nhờn với thuốc [ American Diabetes Association (2009).

Standards of Medical Care in Diabetes, Diabetes Care. Basic & Clinical Pharmacology, Eleventh Edition, The McGraw­ Hill Companies. Việc tìm kiếm một loại thuốc điều trị có hiệu quả, ít độc hại, sẵn nguyên liệu trong nước là cần thiết và ý nghĩa thực tiễn cao. Từ kết quả xây dựng mô hình ĐTĐ trên thực nghiệm, kết hợp với việc nghiên cứu, lựa chọn bài thuốc từ các tài liệu y văn và kinh nghiệm điều trị trên lâm sàng, bài thuốc HT được xây dựng.

Để có đủ cơ sở khoa học khẳng định hiệu quả của bài thuốc, chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu tác dụng điều trị của thuốc HT trên thực nghiệm và bệnh nhân đái tháo đường typ 2”, với các mục tiêu: 1. Nghiên cứu độc tính và đánh giá tác dụng hạ glucose huyết của thuốc HT trên động vật thực nghiệm. Nghiên cứu tác dụng hạ glucose huyết của thuốc HT trên lâm sàng, so sánh với một thuốc tân dược. CHƯƠNG 1 15 TỔNG QUAN 1.

ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYP 2 THEO Y HỌC HIỆN ĐẠI 1. Định nghĩa, phân loại, tiêu chuẩn chẩn đoán, nguyên nhân cơ chế bệnh sinh đái tháo đường týp 2 1.