Luận án nghiên cứu tác dụng bài thuốc GK1 trong điều trị suy thận mạn

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN Y HỌC CỔ TRUYỀN QUÂN ĐỘI TRẦN THỊ TUYẾT NHUNG NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG ĐIỀU TRỊ SUY THẬN MẠN CỦA BÀI THUỐC GK1 TRÊN THỰC NGHIỆM VÀ LÂM SÀNG LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC ik HÀ NỘI - 2024 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN Y HỌC CỔ TRUYỀN QUÂN ĐỘI TRẦN THỊ TUYẾT NHUNG NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG ĐIỀU TRỊ SUY THẬN MẠN CỦA BÀI THUỐC GK1 TRÊN THỰC NGHIỆM VÀ LÂM SÀNG Chuyên ngành: Y học cổ truyền Mã số: 9720115 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HƯỚNG DẪN KHOA HỌC Hướng dẫn 1: PGS. Phạm Xuân Phong Hướng dẫn 2: TS. Nguyễn Vĩnh Hưng HÀ NỘI - 2024 LỜI CẢM ƠN Trong quá trình thực hiện luận án, tôi đã nhận được rất nhiều sự giúp đỡ, động viên quý báu từ các Thầy - Cô, các anh chị đồng nghiệp, gia đình và bạn bè. Tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc nhất tới PGS.

Phạm Xuân Phong - Giám đốc Viện Y học cổ truyền Quân đội. Thầy là người hướng dẫn khoa học, là người định hướng, truyền dạy cho tôi các kiến thức, kinh nghiệm quý báu trong nghiên cứu khoa học, cũng như trong công việc. Sự trưởng thành của tôi trên mỗi bước đường khoa học và trong sự nghiệp đều có sự quan tâm và dìu dắt của Thầy. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới TS.

Nguyễn Vĩnh Hưng, Trưởng khoa Thận tiết niệu và lọc máu - Bệnh viện E, giáo viên đồng hướng dẫn. Thầy đã luôn nhiệt tình động viên, chỉ bảo, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và thực hiện nghiên cứu. Tôi cũng xin trân trọng cảm ơn các Thầy, Cô thuộc Trung tâm Nghiên cứu ứng dụng sản xuất thuốc, Viện Đào tạo Dược - Học viện Quân y, cùng nhóm nghiên cứu đã tạo điều kiện thuận lợi, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu. Tôi xin trân trọng cảm ơn Thường vụ Đảng ủy, Ban Giám đốc Viện Y học cổ truyền Quân đội, các Thầy Cô giáo và cán bộ Trung tâm Huấn luyện, Đào tạo và Chỉ đạo tuyến - Viện Y học cổ truyền Quân đội đã luôn tạo mọi điều kiện thuận lợi và giúp đỡ tôi trong thời gian học tập tại Viện và hoàn thành luận án này.

Tôi xin trân trọng cảm ơn tập thể Trung tâm Đột quỵ, Trung tâm Thừa kế và thử nghiệm lâm sàng y dược cổ truyền - Viện Y học cổ truyền Quân đội, các bạn bè đồng nghiệp đã động viên, giúp đỡ, tạo điều kiện cho tôi hoàn hành chương trình học tập. Cuối cùng, tôi xin ghi nhớ công ơn sinh thành, nuôi dưỡng và tình yêu thương của bố mẹ cùng sự ủng hộ, động viên, thương yêu chăm sóc, khích lệ của chồng, con, anh chị em trong gia đình và bạn bè, những người đã luôn ở bên tôi, là chỗ dựa vững chắc để tôi yên tâm học tập và hoàn thành luận án. Hà Nội, ngày 15 tháng 05 năm 2024 NGHIÊN CỨU SINH Trần Thị Tuyết Nhung LỜI CAM ĐOAN Tôi là Trần Thị Tuyết Nhung, nghiên cứu sinh khóa 7, Viện Y học cổ truyền Quân đội. Tôi xin cam đoan: Các số liệu trong luận án là một phần số liệu trong nhiệm vụ khoa học công nghệ cấp Quốc gia “Nghiên cứu xây dựng bộ tiêu chí chẩn đoán theo y học cổ truyền và ứng dụng công nghệ tiên tiến bào chế bài thuốc y học cổ truyền điều trị suy thận mạn”, mã số KC.

Đặng Trường Giang làm chủ nhiệm đề tài. Kết quả đề tài này là thành quả nghiên cứu của tập thể mà tôi là một thành viên chính trong nhóm nghiên cứu. Tôi đã được chủ nhiệm đề tài và toàn bộ các thành viên trong nhóm nghiên cứu đồng ý cho phép sử dụng đề tài này vào trong luận án tiến sĩ. Các số liệu, kết quả trong luận án là trung thực và chưa từng được công bố trong bất cứ công trình nào khác.

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này. Hà Nội, ngày 15 tháng 05 năm 2024 NGHIÊN CỨU SINH Trần Thị Tuyết Nhung DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT 13 C-NMR Cộng hưởng từ hạt nhân cacbon 13 (Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance) 1 H-NMR Cộng hưởng từ hạt nhân proton (Proton Nuclear Magnetic Resonance) ACAT Acyl-coenzymeA-cholesterol acyltransferase ACR Albumin/Creatinin Ratio (Tỷ lệ albumin/creatinin niệu) ALT Alanin Transminase AST Aspartat Transaminase CKD Chronic kidney disease (Bệnh thận mạn) CKD-EPI Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration (Hợp tác dịch tễ bệnh thận mạn) DCM Dichloromethan DMSO Dimethyl sulfoxide EtOAc Ethyl acetate (Ethyl ethanoate) BL-D Phân đoạn D của Hạ khô thảo nam BL-E Phân đoạn E của Hạ khô thảo nam DĐVN V Dược điển Việt Nam V GFR Glomerular filtration rate (Mức lọc cầu thận) HKTN Hạ khô thảo nam HMBC Heteronuclear Multiple Bond Connectivity (Phổ tương tác dị hạt nhân qua nhiều liên kết) KDIGO Kidney Disease Improving Global Outcomes (Cải thiện các kết cục toàn cầu về bệnh thận) KDOQI Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (Hội đồng lượng giá về hiệu quả điều trị bệnh thận) LD50 Lethal Dose 50% (Liều gây chết 50%) MDRD Modification of Diet in Renal Disease (Thay đổi chế độ ăn uống trong bệnh lý thận) MLCT Mức lọc cầu thận NKF National Kidney Foundation (Hội Thận học quốc gia Hoa Kỳ) TLCT Trọng lượng cơ thể ƯCMC Ức chế men chuyển ƯCTT Ức chế thụ thể WHO World Health Organization (Tổ chức Y tế thế giới) MỤC LỤC Lời cảm ơn Lời cam đoan Danh mục chữ viết tắt Mục lục Danh mục các bảng Danh mục các biểu đồ Danh mục các sơ đồ Danh mục các hình ĐẶT VẤN ĐỀ. TỔNG QUAN TÀI LIỆU. TỔNG QUAN SUY THẬN MẠN THEO Y HỌC HIỆN ĐẠI.

Cơ chế bệnh sinh. Chẩn đoán và phân loại. Điều trị bảo tồn. TỔNG QUAN SUY THẬN MẠN THEO Y HỌC CỔ TRUYỀN.

Cơ sở biện chứng luận trị. Chẩn đoán phân thể và điều trị. NHỮNG NGHIÊN CỨU Y HỌC CỔ TRUYỀN VỀ SUY THẬN MẠN. MÔ HÌNH THỰC NGHIỆM GÂY SUY THẬN MẠN.

TỔNG QUAN BÀI THUỐC GK1. Thành phần, cơ sở nghiên cứu của bài thuốc GK1. Tác dụng của một số vị thuốc chính trong bài thuốc GK1 đối với bệnh lý thận. Cơ sở nghiên cứu tác dụng của bài thuốc GK1 dạng viên nang trên lâm sàng.

CHẤT LIỆU, ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. CHẤT LIỆU VÀ PHƯƠNG TIỆN NGHIÊN CỨU. Chất liệu nghiên cứu. Phương tiện và trang thiết bị nghiên cứu.

ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU. Chiết xuất, phân lập một số hoạt chất và đánh giá tác dụng điều trị của vị thuốc Hạ khô thảo nam trên mô hình thực nghiệm suy thận mạn. Đánh giá độc tính cấp và độc tính bán trường diễn của viên nang GK1. Đánh giá tác dụng của viên nang GK1 điều trị suy thận mạn trên lâm sàng.

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. Chiết xuất, phân lập một số hoạt chất và đánh giá tác dụng điều trị của vị thuốc Hạ khô thảo nam trên mô hình thực nghiệm suy thận mạn. Đánh giá độc tính cấp và độc tính bán trường diễn của viên nang GK1. Đánh giá tác dụng của viên nang GK1 điều trị suy thận mạn trên lâm sàng.

XỬ LÝ SỐ LIỆU. PHƯƠNG PHÁP KHỐNG CHẾ SAI SỐ. ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU. ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU.

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU. CHIẾT XUẤT, PHÂN LẬP MỘT SỐ HOẠT CHẤT VÀ ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG ĐIỀU TRỊ CỦA VỊ THUỐC HẠ KHÔ THẢO NAM TRÊN MÔ HÌNH THỰC NGHIỆM SUY THẬN MẠN. Kết quả chiết xuất, phân lập một số hoạt chất. Kết quả đánh giá tác dụng điều trị của vị thuốc Hạ khô thảo nam trên mô hình thực nghiệm suy thận mạn.

KẾT QUẢ ĐÁNH GIÁ ĐỘC TÍNH CẤP VÀ ĐỘC TÍNH BÁN TRƯỜNG DIỄN CỦA VIÊN NANG GK1. Kết quả đánh giá độc tính cấp của viên nang GK1. Kết quả đánh giá độc tính bán trường diễn của viên nang GK1. KẾT QUẢ ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG CỦA VIÊN NANG GK1 ĐIỀU TRỊ SUY THẬN MẠN TRÊN LÂM SÀNG.

Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu. Kết quả điều trị. BÀN LUẬN VỀ CHIẾT XUẤT, PHÂN LẬP MỘT SỐ HOẠT CHẤT VÀ TÁC DỤNG ĐIỀU TRỊ CỦA VỊ THUỐC HẠ KHÔ THẢO NAM TRÊN MÔ HÌNH THỰC NGHIỆM SUY THẬN MẠN. Bàn luận về chiết xuất, phân lập một số hoạt chất.

Bàn luận về tác dụng điều trị của vị thuốc Hạ khô thảo nam trên mô hình thực nghiệm suy thận mạn. BÀN LUẬN VỀ KẾT QUẢ ĐỘC TÍNH CẤP VÀ ĐỘC TÍNH BÁN TRƯỜNG DIỄN CỦA VIÊN NANG GK1. Bàn luận về kết qỉa độc tính cấp của viên nang GK1. Bàn luận về kết quả độc tính bán trường diễn của viên nang GK1 103 4.

BÀN LUẬN VỀ TÁC DỤNG CỦA VIÊN NANG GK1 ĐIỀU TRỊ SUY THẬN MẠN TRÊN LÂM SÀNG. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu. Kết quả điều trị. Tác dụng không mong muốn .132 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.

Phân loại mức độ suy thận mạn [37]. Phân loại theo KDIGO 2012 [36]. Động vật nghiên cứu. Điểm đánh giá các triệu chứng lâm sàng theo y học cổ truyền [44].

Dữ liệu phổ 1H-NMR và 13C-NMR của chất BLD1. Dữ liệu phổ 1H-NMR và 13C-NMR của chất BLD2. Dữ liệu phổ 1H-NMR và 13C-NMR của hợp chất BLE1. Dữ liệu phổ 1H-NMR và 13C-NMR của hợp chất BLE2.

Tình trạng chung của các lô chuột. Sự thay đổi trọng lượng cơ thể ở các lô chuột. Ảnh hưởng của HKTN đến nồng độ urê huyết thanh. Ảnh hưởng của HKTN đến nồng độ creatinin huyết thanh.

Ảnh hưởng của HKTN đến số lượng hồng cầu. Ảnh hưởng của HKTN đến nồng độ hemoglobin. Ảnh hưởng của HKTN đến số lượng bạch cầu. Ảnh hưởng của HKTN đến số lượng tiểu cầu.

Kết quả nghiên cứu độc tính cấp trên chuột nhắt trắng. Ảnh hưởng của viên nang GK1 đến trọng lượng cơ thể của thỏ. Ảnh hưởng của viên nang GK1 đến số lượng hồng cầu. Ảnh hưởng của viên nang GK1 đến nồng độ huyết sắc tố.

Ảnh hưởng của viên nang GK1 đến nồng độ hematocrit. Ảnh hưởng của viên nang GK1 đến số lượng bạch cầu. Ảnh hưởng của viên nang GK1 đến số lượng tiểu cầu. Ảnh hưởng của viên nang GK1 đến nồng độ enzym AST.

Ảnh hưởng của viên nang GK1 đến nồng độ enzyme ALT. Ảnh hưởng của viên nang GK1 đến nồng độ creatinin máu. Ảnh hưởng của viên nang GK1 đến nồng độ urê máu. Kết quả nghiên cứu về mô bệnh học của gan thỏ.

Kết quả nghiên cứu về mô bệnh học của thận thỏ. Kết quả nghiên cứu về mô bệnh học của lách thỏ. Phân bố bệnh nhân theo tuổi, giới .