Nghiên cứu đột biến gen, lâm sàng và điều trị bệnh đái tháo đường sơ sinh - Luận án TS Y học (75 ký tự)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI CẤN THỊ BÍCH NGỌC NGHIÊN CỨU ĐỘT BIẾN GEN, LÂM SÀNG VÀ ĐIỀU TRỊ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƢỜNG SƠ SINH LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI, 2017 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI CẤN THỊ BÍCH NGỌC NGHIÊN CỨU ĐỘT BIẾN GEN, LÂM SÀNG VÀ ĐIỀU TRỊ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƢỜNG SƠ SINH Chuyên ngành : Nhi khoa Mã số : 62720135 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: PGS. Nguyễn Thị Hoàn HÀ NỘI, 2017 LỜI CẢM ƠN Trước hết, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đối với Phó Giáo sư, Tiến sỹ Nguyễn Thị Hoàn, người thầy đã tận tụy dạy dỗ, hướng dẫn, động viên tôi trong thời gian học tập và nghiên cứu để hoàn thành luận án. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Tiến sỹ, bác sỹ Vũ Chí Dũng, trưởng khoa Nội tiết – Chuyển hóa – Di truyền, người thầy, người lãnh đạo luôn tận tình chỉ bảo, hướng dẫn, động viên và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành luận án. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn đối với Ban Giám hiệu Trường Đại học Y Hà Nội, các Thầy, Cô Bộ môn Nhi, các Thầy, Cô và các cán bộ nhân viên Phòng quản lý Đào tạo Sau Đại học Trường Đại học Y Hà Nội đã giúp đỡ tôi tận tình và dành cho tôi sự động viên quý báu trong quá trình làm luận án.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn đối với Ban Giám đốc Bệnh viện Nhi Trung ương, các Thầy, Cô, các đồng nghiệp và toàn thể nhân viên Khoa Nội tiết – Chuyển hóa – Di truyền, Khoa Di truyền Sinh học phân tử, Khoa Sinh hóa, Phòng Kế hoạch Tổng hợp và các đồng nghiệp của Bệnh viện Nhi Trung ương đã giúp đỡ, tạo điều kiện và cổ vũ tôi hoàn thành luận án. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn đối với Giáo sư Sian Ellard và các đồng nghiệp tại Phòng xét nghiệm Di truyền phân tử, Đại học Y Exeter, Giáo sư Karen Temple và các đồng nghiệp tại phòng xét nghiệm di truyền vùng Wessex, Đại học Southampton, vương quốc Anh đã truyền đạt kiến thức và hỗ trợ xét nghiệm cho tôi trong quá trình làm luận án. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới các Giáo sư, Phó Giáo sư, Tiến sỹ, các Thầy, Cô là thành viên hội đồng bảo vệ luận án cấp Bộ môn, cấp Trường, các nhà khoa học tham gia phản biện độc lập vì những ý kiến góp ý và chỉ bảo quý báu để tôi hoàn thiện luận án. Tôi xin trân trọng cảm ơn các bệnh nhi và các gia đình bệnh nhi, những người đã góp phần lớn nhất cho sự thành công của luận án.

Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình gồm bố mẹ, anh chị em và chồng con tôi vì những hy sinh và đã động viên tôi trong quá trình làm việc, học tập và nghiên cứu. LỜI CAM ĐOAN Tôi là CẤN THỊ BÍCH NGỌC, nghiên cứu sinh khóa 31, Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Nhi khoa xin cam đoan: 1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của Phó Giáo sư, Tiến sỹ Nguyễn Thị Hoàn. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam.

Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này Hà Nội, ngày 15 tháng 8 năm 2017 Cấn Thị Bích Ngọc MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ ĐẶT VẤN ĐỀ. Thuật ngữ, danh pháp và phân loại đái tháo đƣờng sơ sinh. Lịch sử nghiên cứu đái tháo đƣờng sơ sinh.

Lịch sử nghiên cứu trên thế giới. Lịch sử nghiên cứu đái tháo đường sơ sinh ở Việt Nam. Các gen gây ĐTĐ sơ sinh và cơ chế bệnh sinh. Các gen gây ĐTĐ sơ sinh tạm thời và cơ chế bệnh sinh.

Các gen gây ĐTĐ sơ sinh vĩnh viễn và cơ chế bệnh sinh. Một số hội chứng kết hợp với ĐTĐ sơ sinh vĩnh viễn:. Biểu hiện lâm sàng liên quan đến đột biến gen. Lâm sàng của đái tháo đường sơ sinh tạm thời.

Đái tháo đường sơ sinh vĩnh viễn. Các phƣơng pháp điều trị ĐTĐ sơ sinh. Nguyên tắc điều trị. Các thuốc điều trị.

Điều trị cụ thể. Kết quả điều trị. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. Đối tƣợng nghiên cứu.

Phƣơng pháp nghiên cứu. Các chỉ số nghiên cứu. Đặc điểm nhân khẩu học. Đặc điểm lâm sàng.

Đặc điểm hoá sinh và di truyền phân tử. Điều trị và đánh giá kết quả điều trị. Phƣơng pháp thu thập số liệu. Phương pháp thu thập số liệu cho mục tiêu 1.

Phương pháp thu thập số liệu cho mục tiêu 2. Phương pháp thu thập số liệu cho mục tiêu 3. Xử lý số liệu. Xử lý số liệu.

Đạo đức trong nghiên cứu. Phát hiện đột biến một số gen gây đái tháo đƣờng sơ sinh. Các thể ĐTĐ sơ sinh theo các đột biến gen. Đột biến gen ABCC8.

Đột biến gen KCNJ11. Đột biến gen INS. Bất thường 6q24. Các đột biến gen trong các hội chứng hiếm gặp.

Đối chiếu kiểu gen và kiểu hình của các bệnh nhân ĐTĐ sơ sinh. Đặc điểm lâm sàng và sinh hóa của các thể ĐTĐ sơ sinh. Mối liên quan giữa kiểu gen, thể lâm sàng và sinh hóa. Kết quả điều trị đái tháo đƣờng sơ sinh.

Phương pháp điều trị. Kết quả kiểm soát glucose. Kết quả phát triển tâm thần vận động. Tác dụng không mong muốn khi điều trị.

Xác định đột biến gen ở bệnh nhân ĐTĐ sơ sinh. Đột biến gen ABCC8. Đột biến gen KCNJ11. Đột biến gen INS.

Đột biến trên nhiễm sắc thể số 6. Đột biến gen trong các hội chứng hiếm gặp. Tƣơng quan giữa kiểu gen và kiểu hình của ĐTĐ sơ sinh. Đột biến gen và đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân khi chẩn đoán 94 4.

Đột biến gen ABCC8 và biểu hiện lâm sàng. Đột biến gen KCNJ11 và biểu hiện lâm sàng. Đột biến gen INS và biểu hiện lâm sàng. Đột biến NST số 6 và biểu hiện lâm sàng.

Biểu hiện lâm sàng của bệnh nhân do đột biến gen trong hội chứng hiếm gặp. Kết quả điều trị. Phương pháp điều trị. Kết quả kiểm soát glucose máu.

Kết quả phát triển tâm thần, vận động. Tác dụng không mong muốn khi điều trị bằng insulin hoặc sulfonylureas. 121 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ VỀ NỘI DUNG LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Đái tháo đường (ĐTĐ) sơ sinh là tình trạng tăng glucose máu xuất hiện trong 6 tháng đầu sau đẻ. Đây là bệnh lý bẩm sinh hiếm gặp với tỷ lệ mới mắc là 1/215000 - 1/500000 trẻ sơ sinh đẻ sống và khoảng 50% biểu hiện bệnh trong 4 tuần đầu sau đẻ.

Diễn biến của bệnh có thể là tạm thời và đôi khi tái phát sau đó hoặc vĩnh viễn suốt đời. Nguyên nhân của ĐTĐ sơ sinh là do di truyền, đột biến các gen dẫn đến mất chức năng của tuyến tụy hay đảo tụy, giảm số lượng tế bào beta thứ phát, tăng phá huỷ tế bào beta hoặc rối loạn chức năng tế bào beta của tụy nội tiết gây giảm bài tiết insulin [1]. ĐTĐ ở giai đoạn sơ sinh thường biểu hiện triệu chứng kích thích, nôn, thở nhanh và mất nước. Các triệu chứng điển hình như đái nhiều, uống nhiều khó nhận biết.

Trẻ dễ được chẩn đoán nhầm là viêm dạ dày, nhiễm khuẩn hô hấp và nhiễm khuẩn huyết trước khi được chẩn đoán nhiễm toan xê tôn. Hơn nữa, tăng glucose máu có thể xuất hiện sau co giật do động kinh, các bệnh lý cấp tính gây sốt và nhiễm khuẩn thần kinh trung ương. Tương tự, xê tôn niệu có thể xuất hiện khi trẻ nôn nhiều hoặc nhịn đói kéo dài. Trẻ mắc ĐTĐ sơ sinh thường được chẩn đoán khi đã có biến chứng nhiễm toan xê tôn nặng.

Bệnh ĐTĐ sơ sinh nếu không được chẩn đoán và điều trị kịp thời sẽ tử vong hoặc di chứng tâm thần kinh [2]. Nhờ những tiến bộ của sinh học phân tử mà các gen khi có đột biến gây ĐTĐ sơ sinh đã được phát hiện. Nghiên cứu phân tử trong ĐTĐ sơ sinh có ý nghĩa quan trọng trong thực hành lâm sàng: giúp khẳng định chẩn đoán, quyết định phương pháp điều trị, tiên lượng bệnh đối với bệnh nhân cũng như các thành viên khác trong gia đình và tư vấn di truyền. Đặc biệt, phát hiện được các đột biến gen gây ĐTĐ sơ sinh đã làm thay đổi chiến lược điều trị [3].

Những bệnh nhân có đột biến gen ABCC8/KCNJ11 có thể điều trị bằng thuốc uống sulfonylurea thay thế cho tiêm insulin. Điều này góp phần cải thiện chất 2 lượng sống, giảm đau, giảm gánh nặng tâm lý và giảm chi phí điều trị cho bệnh nhân và gia đình. ĐTĐ sơ sinh tạm thời cần phải được theo dõi chặt chẽ, xác định thời điểm ngừng thuốc điều trị để tránh biến chứng hạ glucose máu, cũng như xác định thời điểm cần sử dụng thuốc điều trị khi bệnh tái phát. Do đặc thù bệnh hiếm nên rất ít nghiên cứu trên thế giới được tiến hành trên số lượng bệnh nhân đủ lớn được theo dõi tại cùng một trung tâm.

Hơn nữa, điều trị bệnh nhân gặp nhiều khó khăn trong kiểm soát glucose máu do đặc thù của lứa tuổi nhỏ. Ở Việt Nam, tại khoa Nội tiết - Chuyển hóa - Di truyền, Bệnh viện Nhi Trung ương, từ năm 2000 đến nay có 39 bệnh nhân được chẩn đoán ĐTĐ trước 6 tháng tuổi, 1 bệnh nhân được chẩn đoán khi 12 tháng tuổi chiếm tỷ lệ 9% trong tổng số 447 bệnh nhân ĐTĐ chẩn đoán trước 15 tuổi. Trong thực hành lâm sàng, kiểm soát glucose máu ở những bệnh nhân nhỏ tuổi này vô cùng phức tạp, và xác định được liều insulin phù hợp là vô cùng khó khăn. Hơn nữa, cho đến nay chưa có nghiên cứu đầy đủ nào về nguyên nhân ở mức độ phân tử, kiểu gen, kiểu hình và kết quả điều trị ở các bệnh nhân Việt Nam mắc ĐTĐ sơ sinh.

Xuất phát từ những lý do đó, nghiên cứu được tiến hành với các mục tiêu: 1. Xác định đột biến gen ở các bệnh nhân đái tháo đường sơ sinh.