Luận án tiến sỹ hoàn chỉnh kiểm nghiệm nghiên cứu th một số tác nhân quang hoạt

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ TÁC NHÂN QUANG HOẠT TỪ BETA-CYCLODEXTRIN ĐỂ ỨNG DỤNG TRONG PHÂN TÍCH CÁC CHẤT QUANG HOẠT BẰNG PHƯƠNG PHÁP ĐIỆN DI MAO QUẢN Chuyên ngành: Kiểm Nghiệm Thuốc Mã số: LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC Người hướng dẫn khoa học: TP. Hồ Chí Minh 2 MỤC LỤC Trang Trang phuï bìa Lời cam đoan.ii Danh mục các ký hiệu, các chữ viết tắt.iv Danh mục các bảng. vii Danh mục các hình. xvii ĐẶT VẤN ĐỀ.

TỔNG QUAN TÀI LIỆU. Đồng phân quang học. Điện di mao quản trong phân tích đồng phân. Tương tác giữa đồng phân và tác nhân quang hoạt.

Tổng quan về một số dược chất quang hoạt. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. Đối tượng nghiên cứu. Phương pháp nghiên cứu.

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU. Tổng hợp dẫn chất HP-b-CD và HB-b-CD. Tiêu chuẩn hóa dẫn chất HP-b-CD và HB-b-CD. Độ ổn định của HP-b-CD và HB-b-CD.

Ứng dụng HP-b-CD và HB-b-CD để phân tích các chất quang hoạt bằng phương pháp điện di mao quản. Tổng hợp dẫn chất HP-b-CD và HB-b-CD. Tiêu chuẩn hóa dẫn chất HP-b-CD và HB-b-CD. Ứng dụng HP-b-CD và HB-b-CD để phân tích các chất quang hoạt bằng phương pháp điện di mao quản.107 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ.118 Danh mục các công trình liên quan đến luận án Tài liệu tham khảo Danh mục các phụ lục Phụ lục 4 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT AML Amlodipin besilat BGE Background electrolyte (Dung dịch điện ly nền) CD Cyclodextrin CE Capillary electrophoresis (Điện di mao quản) b-CD Beta-cyclodextrin CM-b-CD Carboxymethyl-b-CD Corr Area Corrected area (Diện tích pic được chuẩn hóa) CZE Capillary zone electrophoresis (Điện di mao quản vùng) DAD Diod array detector (Đầu dò dãy diod) DĐVN Dược điển Việt Nam DM-b-CD Heptakis (2,6-di-O-methyl)-b-CD DMHC Dung môi hữu cơ DMSO Dimethylsulfoxyd DS Degree of substitution (Độ thế) EOF Electroosmotic flow (Dòng điện thẩm) ESI Electrospray ionization (Ion hóa bằng cách phun ion) GC Gas chromatography (Sắc ký khí) HPLC High performance liquid chromatography (Sắc ký lỏng hiệu năng cao) HB-b-CD 2-O-(2-hydroxybutyl)-b-CD HP-b-CD 2-O-(2-hydroxypropyl)-b-CD (S)-HP-b-CD 2-O-[(S)-2-hydroxypropyl]-b-CD 5 (R)-HP-b-CD 2-O-[(R)-2-hydroxypropyl]-b-CD HLTB Hàm lượng trung bình HPLC High performance liquid chromatography (Sắc ký lỏng hiệu năng cao) HS-b-CD Heptakis (2,3-diacetyl-6-sulfat)-b-CD IR Infrared (Hồng ngoại) KET Ketoconazol LC Liquid chromatography (Sắc ký lỏng) MEKC Micellar electrokinetic chromatography (Sắc ký mixen điện động) MeOH Methanol MeCN Acetonitril MIC Miconazol nitrat MS Mass spectrum (Phổ khối) NEF Nefopam hydroclorid NMR Nuclear magnetic resonance (Cộng hưởng từ hạt nhân) OFL Ofloxacin PRL Propranolol hydroclorid PRM Promethazin hydroclorid RI Refractive index (Khúc xạ kế vi sai, chỉ số khúc xạ) RSD Relative standard deviation (Độ lệch chuẩn tương đối) Rtrung bình Tỷ lệ phục hồi trung bình S-b-CD Sulfat -b-CD SKLM Sắc ký lớp mỏng TM-b-CD Heptakis (2,3,6-tri-O-methyl)-b-CD 6 tr Trang TRIS Tris(hydroxymethyl)-aminomethan tt Thể tích [a ] 20 Góc quay cực riêng D UV Ultraviolet (Tử ngoại) 7 DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 1.

Một số đặc điểm của các loại CD 10 Bảng 2. Các chế phẩm sử dụng trong nghiên cứu 25 Bảng 2. Danh mục các chuẩn racemic 26 Bảng 2. Danh mục dung môi, hóa chất 26 Bảng 2.

Nồng độ dung dịch chuẩn, dung dịch thử và mẫu trắng 34 trong khảo sát điều kiện phân tích hỗn hợp racemic Bảng 2. Các điều kiện khảo sát trong phân tích hỗn hợp racemic 35 Bảng 3. Kết quả khảo sát một số chỉ tiêu của sản phẩm HP-b-CD 45 Bảng 3. Kết quả khảo sát tính phù hợp của hệ thống (HP-b-CD) 46 Bảng 3.

Kết quả khảo sát độ chính xác (HP-b-CD) 47 Bảng 3. Kết quả xác định độ tinh khiết của HP-b-CD 48 Bảng 3. Tóm tắt tiêu chuẩn cơ sở của 2-O-(2-hydroxypropyl)-b-CD 48 Bảng 3. Kết quả khảo sát một số chỉ tiêu của sản phẩm HB-b-CD 50 Bảng 3.

Kết quả khảo sát tính phù hợp của hệ thống (HB-b-CD) 51 Bảng 3. Kết quả khảo sát độ chính xác (HB-b-CD) 52 Bảng 3. Kết quả xác định độ tinh khiết của HB-b-CD 52 Bảng 3. Tóm tắt tiêu chuẩn cơ sở của 2-O-(2-hydroxybutyl)-b-CD 53 Bảng 3.

Kết quả khảo sát độ ổn định của HP-b-CD 53 Bảng 3. Kết quả khảo sát độ ổn định của HB-b-CD 54 Bảng 3. Kết quả khảo sát độ ổn định của HP-b-CD và HB-b-CD 54 đối với độ chọn lọc đồng phân của một số chất quang hoạt Bảng 3. Ảnh hưởng nồng độ các tác nhân quang hoạt lên độ phân 56 viii giải và thời gian di chuyển của đồng phân miconazol Bảng 3.

Ảnh hưởng nồng độ các tác nhân quang hoạt lên độ phân 59 giải của đồng phân nefopam Bảng 3. Điều kiện dung dịch điện ly nền và nồng độ tác nhân 74 quang hoạt của các quy trình phân tích đồng phân Bảng 3. Kết quả khảo sát tính phù hợp hệ thống của các quy trình 75 phân tích Bảng 3. Kết quả khảo sát tính phù hợp hệ thống của các quy trình 75 phân tích Bảng 3.

Kết quả khảo sát tính phù hợp hệ thống của các quy trình 76 phân tích Bảng 3. Sự tương quan tuyến tính giữa Corr Area và nồng độ các 84 hoạt chất Bảng 3. Sự tương quan tuyến tính giữa Corr Area và nồng độ các 85 hoạt chất Bảng 3. Sự tương quan tuyến tính giữa Corr Area và nồng độ các 85 hoạt chất Bảng 3.

Kết quả khảo sát độ chính xác và độ đúng của các quy 86 trình phân tích Bảng 4. Dữ liệu phổ NMR của b-CD 87 Bảng 4. Kết quả thăm dò một số điều kiện phản ứng 89 Bảng 4. Dữ liệu phổ NMR của sản phẩm 2-O-(2-hydroxypropyl)-b- 92 CD tổng hợp đo trong pyridin Bảng 4.

Dữ liệu phổ NMR của sản phẩm 2-O-(2-hydroxypropyl)-b- 95 CD thương mại đo trong pyridin 9 1 13 Bảng 4. Dữ liệu phổ H-NMR và C-NMR của sản phẩm 2-O-(2- 96 hydroxypropyl)-b-CD tổng hợp và các sản phẩm thương mại đo trong methanol Bảng 4. Bảng so sánh độ thế và góc quay cực riêng [a ]20 của HP-b- 98 D CD Bảng 4. Dữ liệu phổ NMR của sản phẩm 2-O-(2-hydroxybutyl)-b- 101 CD tổng hợp đo trong pyridin Bảng 4.

Dữ liệu phổ NMR của 2-O-(2-hydroxybutyl)-b-CD đo 103 trong methanol so với dữ liệu tham khảo Bảng 4. Kết quả chất lượng của các sản phẩm HP-b-CD thương mại 104 Bảng 4. So sánh một số chỉ tiêu của sản phẩm HP-b-CD tổng hợp 105 và sản phẩm thương mại Bảng 4. So sánh các chỉ tiêu của sản phẩm tổng hợp HP-b-CD và 107 HB-b-CD Bảng 4.

Kết quả định lượng viên nén S-amlodipin và độ tinh khiết 116 quang học của nguyên liệu S-amlodipin Bảng 4. Kết quả định lượng viên nén levofloxacin và độ tinh khiết 117 quang học của nguyên liệu levofloxacin 1 0 DANH MỤC CÁC HÌNH Trang Hình 1. Cấu trúc 3D của các CD thiên nhiên 10 Hình 1. Cấu trúc của b-CD 11 Hình 1.

Cấu trúc của nefopam 16 Hình 1. Cấu trúc của promethazin 17 Hình 1. Cấu trúc của ofloxacin 18 Hình 1. Cấu trúc của miconazol 19 Hình 1.

Cấu trúc của ketoconazol 21 Hình 1. Cấu trúc của amlodipin 22 Hình 1. Cấu trúc của propranolol 23 1 Hình 3. Phổ H-NMR của 2-O-(2-hydroxypropyl)-b-CD (trong 39 CD3-OD) 13 Hình 3.

Phổ C-NMR của 2-O-(2-hydroxypropyl)-b-CD (trong 39 CD3-OD) Hình 3. Cấu trúc của 2-O-(2-hydroxypropyl)-b-CD 40 1 Hình 3. Phổ H-NMR của 2-O-(2-hydroxybutyl)-b-CD (trong 42 CD3-OD) 13 Hình 3. Phổ C-NMR của 2-O-(2-hydroxybutyl)-b-CD (trong 43 CD3-OD) Hình 3.

Cấu trúc của 2-O-(2-hydroxybutyl)-b-CD 43 Hình 3. Sắc ký đồ của HP-b-CD 45 Hình 3. Sắc ký đồ của mẫu trắng 46 Hình 3. Sắc ký đồ của mẫu b-CD 47 Hình 3.

Sắc ký đồ của HB-b-CD 50 1 1 Hình 3. Điện di đồ và đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của pH lên độ 55 phân giải của đồng phân miconazol Hình 3. Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng nồng độ TRIS lên độ phân 56 giải của đồng phân miconazol Hình 3. Ảnh hưởng của pH lên khả năng tách đồng phân 57 nefopam Hình 3.

Ảnh hưởng nồng độ TRIS lên độ phân giải của đồng 57 phân nefopam Hình 3. Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của nồng độ acetonitril lên 58 độ phân giải của đồng phân nefopam Hình 3.16 Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của pH dung dịch điện ly 59 nền lên độ phân giải của đồng phân amlodipin Hình 3. Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của nồng độ TRIS lên độ 60 phân giải của đồng phân amlodipin Hình 3. Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của nồng độ HP-b-CD 60 lên độ phân giải và thời gian di chuyển của đồng phân amlodipin Hình 3.

Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của nồng độ HB-b-CD lên 61 độ phân giải và thời gian di chuyển của đồng phân amlodipin Hình 3. Điện di đồ tách đồng phân amlodipin bằng các tác nhân 61 quang hoạt khác nhau Hình 3. Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng pH lên độ phân giải của 62 đồng phân ofloxacin Hình 3. Điện di đồ của đồng phân ofloxacin ở các pH khác 62 12 nhau.

Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của nồng độ TRIS lên độ 63 phân giải của đồng phân ofloxacin Hình 3. Đồ thị biểu diễn khả năng tách đồng phân ofloxacin với 64 các nồng độ của các tác nhân quang hoạt HB-b-CD và HP-b-CD Hình 3. Đồ thị và điện di đồ biểu diễn ảnh hưởng của pH dung 64 dịch điện ly nền lên độ phân giải của đồng phân propranolol Hình 3. Đồ thị và điện di đồ biểu diễn ảnh hưởng của nồng độ 65 TRIS lên độ phân giải của đồng phân propranolol Hình 3.

Điện di đồ của đồng phân propranolol với sự thay đổi 66 nồng độ tác nhân quang hoạt HB-b-CD Hình 3. Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng nồng độ methanol lên độ 66 phân giải của đồng phân propranolol Hình 3. Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng nồng độ HP-b-CD lên độ 67 phân giải của đồng phân propranolol Hình 3. Điện di đồ của đồng phân propranolol với các tác nhân 67 quang hoạt khác nhau Hình 3.

Ảnh hưởng của pH dung dịch điện ly nền lên độ phân 68 giải của đồng phân promethazin Hình 3. Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng nồng độ methanol lên khả 69 năng phân giải của đồng phân promethazin Hình 3. Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của tác nhân quang hoạt 69 HB-b-CD lên độ phân giải của đồng phân promethazin xiii Hình 3. Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của nồng độ dung dịch điện 70 ly nền lên độ phân giải của đồng phân promethazin Hình 3.

Điện di đồ của đồng phân promethazin với sự thay đổi 70 nồng độ tác nhân quang hoạt HP-b-CD Hình 3. Điện di đồ tách đồng phân promethazin với các tác 71 nhân quang hoạt khác nhau Hình 3. Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của pH dung dịch điện ly 71 nền lên độ phân giải của đồng phân ketoconazol Hình 3. Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của nồng độ TRIS lên độ 72 phân giải của đồng phân ketoconazol Hình 3.

Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của nồng độ HP-b-CD và 73 HB-b-CD lên độ phân giải của đồng phân ketoconazol Hình 3.