Luận án nghiên cứu tổng hợp, xác định cấu trúc và thăm dò hoạt tính sinh học phức chất Pt(II), Pd(II) với phối tử bazơ Schiff

MỞ ĐẦU Hiện nay ung thư là một trong những căn bệnh gây tử vong hàng đầu trên thế giới và có xu hướng ngày càng gia tăng. Theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), hàng năm có khoảng 7,6 triệu người chết vì bệnh ung thư. Ở Việt Nam, theo số liệu thống kê mỗi năm có khoảng 200 nghìn bệnh nhân mắc bệnh ung thư và 75 nghìn người chết mỗi năm. Chi phí chữa bệnh rất tốn kém nhưng cũng chỉ ức chế sự phát triển của bệnh và kéo dài thời gian sống.

Chính vì vậy, nhiều nước có rất nhiều chương trình nghiên cứu, đầu tư công nghệ, chiết tách các hợp chất thiên nhiên. để nghiên cứu tổng hợp các hợp chất mới có hoạt tính sinh học làm co sở cho việc bào chế thuốc mới dang là vấn dề thu hút duợc rất nhiều nhà khoa học trên thế giới quan tâm. Phức chất của kim loại chuyển tiếp với các phối tử bazơ Schiff đã thể hiện hoạt tính sinh học cao, đa dạng như kháng nấm, kháng khuẩn, các hoạt chất diệt cỏ, chống co giật, chống oxy hóa, chống viêm, chống sốt rét.và có nhiều triển vọng trong điều trị bệnh ung thư nên đã thu hút các nhà khoa học trong nước và thế giới. Thuốc thế hệ đầu tiên điều trị bệnh ung thư là cis-platin (cis-[Pt(NH3)2Cl2]) đang được sử dụng rộng rãi trên thế giới, nhưng nó có nhược điểm là độc tính cao, độ tan kém.

Do đó, việc nghiên cứu tổng hợp các phức chất mới nhằm khắc phục các nhược điểm trên là một trong những mục tiêu chính tìm kiếm các phức chất có hoạt tính kháng ung thư. Khác với platin, các công trình về phức chất của paladi(II) và ứng dụng của chúng trong y dược còn hạn chế, mặc dù các nguyên tố này có tính chất hóa học giống nhau. Liệu các phức chất của paladium(II) với phối tử bazơ Schiff có hoạt tính sinh học như các phức chất của platin không? Yêu cầu này cần phải nghiên cứu giải quyết. Tuy nhiên, việc đưa các phức chất vào ứng dụng trong thực tế là con đường rất dài và khó khăn, phức chất thường tồn tại nhiều dạng đồng phân, mỗi dạng có các hoạt tính khác nhau, do đó việc tìm điều kiện thích hợp để tổng hợp các phức chất có hoạt tính sinh học như mong muốn là một thách thức cho các nhà khoa học.

Qua nghiên cứu, các nhà khoa học nhận thấy mối tương quan giữa hoạt tính sinh học và cấu trúc. Vì vậy, việc thay thế các phối tử trong phức chất có thể sẽ tạo thành các sản phẩm có hoạt tính sinh học khác nhau. Do đó việc nghiên cứu mối tương 1 quan giữa cấu trúc và hoạt tính là nhiệm vụ quan trọng của các nhà khoa học. Với những ý nghĩa cấp thiết và thực tiễn trên, chúng tôi chọn đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp, xác định cấu trúc và thăm dò hoạt tính sinh học của một số phức chất Pt(II), Pd(II) với phối tử bazơ Schiff” Nội dung luận án gồm ba phần chính: 1.

Tổng hợp các phối tử bazơ Schiff dạng 4 càng N2O2, dạng hai càng NO và phức chất Pt(II) và Pd(II) với phối tử trên. Xác định cấu trúc của các phối tử bazơ Schiff và phức chất tổng hợp được bằng các phương pháp hiện đại như phổ hồng ngoại, phổ khối lượng, phổ cộng hưởng từ hạt nhân, anpha D. Thăm dò hoạt tính sinh học của một số phối tử và phức chất được, bao gồm hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định và đánh giá hoạt tính ức chế sự phát triển tế bào ung thư nhằm phát hiện các chất mới có hoạt tính sinh học, làm co sở cho các nghiên cứu tiếp theo. Chúng tôi hy vọng các kết quả nghiên cứu của luận án sẽ đóng góp một phần nhỏ về thực nghiệm vào kho tư liệu khoa học về các phức chất Pt(II), Pd(II) với các phối tử hữu cơ bazơ Schiff 4 càng và 2 càng nói riêng, cho việc nghiên cứu mối quan hệ giữa cấu trúc - hoạt tính và hóa học hữu cơ nói chung trong y dược điều trị bệnh ung thư.

Phối tử hữu cơ bazơ Schiff, phức chất kim loại M(II) và ứng dụng Phối tử bazơ Schiff (hay còn gọi imine) tạo thành từ phản ứng ngưng tụ giữa amine bậc 1 với aldehyde hoặc ketone trong điều kiện cụ thể. Bazơ Schiff là hợp chất chứa nhóm -C=N-R, với nguyên tử N trung tâm liên kết với nhóm aryl hoặc alkyl. Phối tử bazơ Schiff tạo phức với hầu hết các kim loại chuyển tiếp nói chung và kim loại chuyển tiếp M(II) nói riêng Sơ đồ 1. Amine Aldehyde hoặc ketone bazơ Schiff Sơ đồ 1.

Sơ đồ phản ứng tạo thành phối tử bazơ Schiff [12] Năm 1864, tác giả Schiff đã tổng hợp hợp chất có gốc imine đầu tiên. Vào năm 1990, các nhà hóa học đã nghiên cứu cải tiến phản ứng bằng phương pháp loại nước. Hiệu quả của phương pháp này phụ thuộc vào việc sử dụng axit Bronsted- Lowry hoặc Lewis để kích hoạt các nhóm carbonyl của aldehyde. Nhiều nhà khoa học trên thế giới đã công bố về hoạt tính sinh học của phức chất có chứa nhóm bazơ Schiff như kháng nấm, kháng khuẩn, diệt cỏ, chống co giật, chống oxy hóa, chống viêm, chống sốt rét, kháng virut [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [45], [46], [47], [49], [63], [69] và đặc biệt phức chất có hoạt tính ức chế tế bào ung thư đã thu hút các nhà khoa học trong nước và trên thế giới [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42], [43], [44], [92], [105].

Theo các nhà khoa học đã chứng minh hoạt tính sinh học của phức chất có mối tương quan cấu trúc của phối tử, do vậy khảo sát mối tương quan đó giúp người nghiên cứu định hướng tìm ra dạng cấu trúc có hoạt tính mong muốn. Việc xác định cấu trúc của phối tử và phức chất dựa trên các phương pháp như phương pháp phổ hồng ngoại, phương pháp phổ khối lượng cho thông tin đáng tin cậy về các mảnh phổ cộng hưởng từ hạt nhân NMR. Trong gần 5 năm trở lại đây, phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể được các nhà hóa học Việt Nam áp dụng rộng rãi, ưu điểm của phương pháp xác định được cấu trúc chính xác và đo được độ dài liên kết, góc các nguyên tử tham gia liên kết. Tinh thể học tia X là chìa khóa của cấu trúc vật chất cấp độ phân tử [41], [47], [48], [49], [61], [99], [129].

3 Ngoài hoạt tính sinh học của phức chất, các nghiên cứu cho thấy phức chất có nhiều tính chất quan trọng được ứng dụng rộng rãi trong các các lĩnh vực khác nhau như chất xúc tác trong một số phản ứng như phản ứng trùng hợp, phản ứng khử thionyl chloride, quá trình oxy hóa của các hợp chất hữu cơ, phản ứng khử của cetone, phản ứng aldol, phản ứng Henry, epoxi hóa của alkene và phản ứng Diels- Alder., ứng dụng trong một số lĩnh vực phân tích, chất mang oxy và là chất ức chế ăn mòn trong môi trường đặc biệt có tính axit [12], [50], [51], [52], [74], và quang hóa, điện hóa [54], [55]. Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và hoạt tính sinh học của phức chất kim loại M(II) với phối tử bazơ Schiff dạng 4 càng N2O2 Đứng trước vấn nạn bệnh ung thư ngày càng nghiệm trọng, các nhà hóa học quan tâm nghiên cứu tổng hợp và bào chế các loại thuốc chứa hoạt chất là phức chất thế hệ thứ 4 (sau oxaliplatin) bằng cách thay đổi cấu trúc phối tử bazơ Schiff, việc tổng hợp phối tử theo ba hướng: Hướng thứ nhất đi từ các dẫn xuất salicylaldehyde, hướng thứ hai đi từ các dẫn xuất diamine và hướng thứ ba kết hợp hai phương pháp trên. Từ đó nghiên cứu đánh giá hoạt tính liên quan với cấu trúc phức chất. Tổng hợp phức chất M(II) với phối tử đi từ dẫn xuất salicylaldehyde và 1,3- propanediamine Đã có nhiều công trình công bố tổng hợp phức chất với phối tử dạng 4 càng diimine N2O2 đi từ các dẫn xuất salicylaldehyde và dẫn xuất 1,3-propanediamine [61], [62] ví dụ Beata Cristóvão và cộng sự [63] đã tổng hợp thành công phối tử N,N’-bis(5-bromo-3-methoxysalicylidene)propylene-1,3-diamine 1 thông qua phản ứng ngưng tụ giữa 5-bromo-2-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde và 1,3-diami- nopropane trong methanol và sau đó tạo phức chất [Cu(L)] 1a.

Sơ đồ chung tổng hợp phức chất M(II) với phối tử đi từ dẫn xuất salicyl- aldehyde và 1,3-propanediamine [61], [62], [63], [64], [65] Seema Yadav và cộng sự [64] tổng hợp phối tử 1-phenyl-1-(2’-hydroxy-4’- 4 methoxy)methylidene-1,3-propanediamine 2 (với R4 = OCH3, R7 = C6H5) đi từ 1,3- propanediamine với 2-hydroxy-4-methoxybenzophenenone và tổng hợp phức [M(L)] với M = Ni(II) 2a, Cu(II) 2b và Zn(II) 2c bằng phản ứng ngưng tụ trực tiếp như trong Sơ đồ 1. Tuy nhiên các kết quả nghiên cứu lại chỉ ra rằng, các phức chất với dãy phối tử của dẫn xuất salicylaldehyde với 1,3-propanediamine lại không thể hiện hoạt tính sinh học như mong muốn. Phức chất kim loại M(II) với phối tử đi từ dẫn xuất salicylaldehyde với 1,3-propanediamine R3 R4 R5 R7 Phối tử Phức TLTK OCH3 H Br H H2 L 1 [Cu(L)] 1a [63] OCH3 H H C6H5 H2 L 2 2a, 2b, 2c [64] OCH3 H H H H2 L 3 [Mn(L)] 3a [65] 1. Tổng hợp phức chất kim loại M(II) với phối tử đi từ dẫn xuất salicylaldehyde với 1,2-ethylenediamine Tiếp nối các công trình nghiên cứu, các nhà khoa học đã công bố tổng hợp phức chất với phối tử bazơ Schiff đi từ dẫn xuất salicylaldehyde và 1,2-ethylene- diamine [66], [67], [78], [69], mong muốn tìm ra các hợp chất có hoạt tính sinh học cao.

Cấu tạo của phức chất M(II) với phối tử đi từ dẫn xuất salicylaldehyde và dẫn xuất 1,2-ethylenediamine Bảng 1. Phức chất kim loại M(II) với phối tử đi từ dẫn xuất salicylaldehyde và dẫn xuất 1,2-ethylenediamine R3 R4 R5 R6 phối tử Phức TLTK t-pentyl H t-pentyl H H2L 4a [Pd(L)] 4 [68] 5 H H H H H2L1 meso [Pt(L1)] 6 [72] H H H H H2L2 d,l [Pt(L2)] 7 [72] OCH3 H H H H2L3 meso [Pt(L3)] 8 [72] H OCH3 H H H2L4 meso [Pt(L4)] 9 [72] H H OCH3 H H2L5 meso [Pt(L5)] 10 [72] H H H OCH3 H2L6 meso [Pt(L6)] 11 [72] F H H H H2L7 meso [Pt(L7)] 12 [72] H F H H H2L8 meso [Pt(L8)] 13 [72] H H F H H2L9 meso [Pt(L9)] 14 [72] H H H F H2L10 meso [Pt(L10)] 15 [72] Leon Dyers và cộng sự [68] đã tổng hợp phối tử N,N’-bis(3,5-di-t-pentyl- salicylidene)-1,2-ethylenediamine 4 nhờ phản ứng ngưng tụ 3,5-t-pentylsalicylal- dehyde với 1,2-ethylenediamine và tổng hợp phức chất [CuL] 4a, [NiL] 4b, [PdL] 4c (Hình 1. Cấu trúc của phức chất [CuL] 4a được nghiên cứu cấu trúc bằng phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể đã xác định được góc liên kết O(1)-Cu(1)- O(1A) = 90,90; O(1)-Cu(1)-N(1) = 93,00; O(1A)-Cu(1)-N(1) = 168,30; O(1)-Cu(1)- N(1A) = 168,30; O(1A)-Cu(1)-N(1A) = 93,00; N(1)-Cu(1)-N(1A) = 85,30 (Hình 1.