Nghiên cứu bào chế hệ thống nổi dạ dày, phóng thích kéo dài clarithromycin - Luận án TS

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH CAO THỊ THANH THẢO NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ THỐNG NỔI TRONG DẠ DÀY VÀ PHÓNG THÍCH KÉO DÀI VỚI CLARITHROMYCIN LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC TP.HỒ CHÍ MINH, Năm 2023 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH CAO THỊ THANH THẢO NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ THỐNG NỔI TRONG DẠ DÀY VÀ PHÓNG THÍCH KÉO DÀI VỚI CLARITHROMYCIN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM – BÀO CHẾ THUỐC MÃ SỐ: 62720402 LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: 1. HOÀNG MINH CHÂU 2. NGUYỄN NGỌC KHÔI TP. HỒ CHÍ MINH, Năm 2023 ii MỤC LỤC Lời cam đoan.

i Danh mục chữ viết tắT VÀ THUẬT NGỮ ANH – VIỆT .v Danh mục các bẢng. vii DANH MỤC CÁC HÌNH. ix danh mục ĐỒ THỊ, SƠ ĐỒ. Hoạt chất CLA.

Cấu trúc hóa học. Tính chất vật lý. Tính chất dược lý. Dược động học.

CLA trong phác đồ điều trị H. Phương pháp định lượng CLA. Hệ thống phân phối thuốc nổi trong dạ dày. Khái niệm dạng thuốc nổi.

Phân loại thuốc nổi. Các yếu tố tác động thuốc nổi trong dạ dày. Cập nhật tình hình nghiên cứu thuốc nổi trong dạ dày. Tình hình nghiên cứu thuốc nổi trên thế giới.

Phát triển công thức thuốc với sự trợ giúp của máy tính. Thiết kế công thức có cấu trúc khung matrix kiểm soát sự PTHC. Phương pháp đánh giá thời gian nổi in vitro và in vivo. Phương pháp đánh giá thời gian nổi in vitro.

Phương pháp đánh giá thời gian nổi in vivo. Đánh giá nồng độ thuốc CLA trong huyết tương Chó cỏ. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. Đối tượng nghiên cứu.

Nguyên vật liệu, trang thiết bị nghiên cứu. Phương pháp nghiên cứu. Xây dựng và thẩm định được quy trình định lượng CLA nguyên liệu và thành phẩm. Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén CLA 500 mg có đặc tính nổi để kéo dài thời gian lưu giữ trong dạ dày và kiểm soát sự phóng thích thuốc 12 giờ.

Nâng cấp cỡ lô và theo dõi độ ổn định của thành phẩm. Xây dựng quy trình thử nghiệm in vivo trên Chó cỏ. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU. Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng CLA nguyên liệu và thành phẩm.

Kết quả phương pháp định lượng CLA .67 Sắc ký đồ Kết quả phương pháp định lượng CLA xem Phụ lục 1.68 Sắc ký đồ Kết quả phương pháp định lượng CLA xem Phụ lục 14. Kết quả xác định giới hạn tạp liên quan của CLA nguyên liệu. Kết quả thẩm định quy trình định lượng CLA trong thử độ hòa tan. Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén CLA 500 mg có đặc tính nổi để kéo dài thời gian lưu giữ trong dạ dày và kiểm soát sự phóng thích thuốc 12 giờ.

Tiền nghiên cứu. Thiết kế và tối ưu hóa công thức viên CLA 500 mg nổi trong dạ dày. Nâng cấp cỡ lô và theo dõi độ ổn định. Quy trình sản xuất viên CLA 500 mg nổi trong dạ dày.

Kết quả theo dõi độ ổn định của thuốc. Xây dựng quy trình thử nghiệm in vivo trên Chó cỏ. Kết quả đặc tính nổi in vivo của viên CLA 500 mg nổi trong dạ dày. Kết quả đánh giá nồng độ CLA trong huyết tương.

Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng CLA nguyên liệu và thành phẩm. Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén CLA 500 mg có đặc tính nổi để kéo dài thời gian lưu giữ trong dạ dày và kiểm soát sự phóng thích thuốc 12 giờ. Nâng cấp cỡ lô và theo dõi độ ổn định thành phẩm. Xây dựng quy trình thử nghiệm in vivo trên Chó cỏ .124 Tài liệu tham khảo .126 v DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT VÀ THUẬT NGỮ ANH – VIỆT ADR Adverse drug reaction Phản ứng có hại của thuốc Association of Southeast Asean Hiệp hội các Quốc gia Đông ASEAN Nations Nam Á AUC Area under the curve Diện tích dưới đường cong CAS Chemical Abstracts Service Hiệp hội hóa chất CLA CLA CMC Carboxymethyl cellulose CV Coefficient of variation Hệ số biến thiên CYP Cytochrome P450 Hệ thống gồm 50 loại enzym DDS Drug delivery systems Hệ thống phân phối thuốc DĐVN Dược điển Việt Nam Di- SGC Di- Sodium Glycine Carbonat Muối natri của acid carbonic FDDS Floating drug delivery systems Hệ thống thuốc nổi FLT Floating Lag Time Tiềm thời nổi Gastroretentive drug delivery Hệ thống thuốc lưu giữ trong dạ GRDDS systems dày GET Gastrointestinal emptying time Thời gian làm rỗng dạ dày GI Gastrointestinal Thuộc hệ tiêu hóa GRT Gastrointestinal retention time Thời gian lưu giữ trong dạ dày GPHC Giải phóng hoạt chất H.

pylori Helicobacter pylori Vi khuẩn Helicobacter pylori High Performance Liquid HPLC Sắc ký lỏng hiệu năng cao Chromatography HPMC Hydroxypropyl methylcellulose The International Conference on ICH Hiệp hội đồng thuận quốc tế Harmonisation IR Infrared Tia hồng ngoại vi International Union of Pure and Liên minh Quốc tế về Hóa học IUPAC Applied Chemistry thuần túy và Hóa học ứng dụng k’ Hệ số dung lượng Hệ số dung lượng KLTB Khối lượng trung bình Khối lượng trung bình LOD Limit of Detection Giới hạn phát hiện LOQ Limit of Quantitation Giới hạn định lượng Nhóm vi khuẩn liên quan MAC Mycobacterium avium complex bệnh lao MMC Migrating motor complexes Phức hợp vận động di chuyển MR Modified-release Phóng thích biến đổi Nonsteroidal anti-inflammatory Thuốc kháng viêm không NSAID drug steroid Hệ thống phân phối thuốc ODDS Oral drug delivery system đường uống PEG Polyethylene glycol Polyethylene glycol PPI Proton pump inhibitors Thuốc ức chế bơm proton PTKD Phóng thích kéo dài PTTT Phóng thích tức thời PTHC Phóng thích hoạt chất PVP Polyvinylpyrrolidon Polyvinylpyrrolidon RSD Relative standard deviation Độ lệch chuẩn tương đối TCCS Tiêu chuẩn cơ sở TT Thuốc thử TFT Total Floating Time Tổng thời gian nổi USA The United States of America Hợp chủng quốc Hoa Kỳ USP The United States Pharmacopoeia Dược điển Mỹ UV-Vis Ultraviolet – visible Tử ngoại - Khả kiến WHO The World Health Organization Tổ chức Y tế thế giới vii DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1. Phác đồ điều trị đau dạ dày do vi khuẩn H. Các phương pháp phân tích CLA. Các sản phẩm thuốc nổi trong dạ dày trên thị trường.

Các chế phẩm CLA ở các dạng bào chế khác nhau trên thị trường. Tổng hợp các nghiên cứu về CLA nổi trong dạ dày. Một số đặc tính của dược chất phù hợp bào chế dạng thuốc nổi. Tổng hợp ưu điểm và nhược điểm các công trình công bố viên nổi.

Giá trị độ nhớt điển hình cho dung dịch nước 2% (w/v) của Methocel. Công dụng của natri bicarbonat. Mô hình và hình thể mô phỏng trên dạ dày Chó cỏ và Người. Các nguyên liệu, hóa chất và dung môi dùng trong điều chế.

Độ hòa tan (%) theo tiêu chuẩn USP và TCCS. Thành phần hoạt chất và vai trò các tá dược trong công thức. Hồ sơ số lô, đóng gói và thời hạn bảo quản thuốc. Điều kiện bảo quản và thời gian lấy mẫu.

Mô hình thử nghiệm. Thành phần công thức và viên placebo. Kết quả phù hợp hệ thống (Dung dịch chuẩn CLA) (n = 6). Kết quả phù hợp hệ thống (Dung dịch chuẩn CLA và CLA tạp A).

Khoảng tuyến tính. Kết quả độ đúng. Độ lặp lại ngày 1. Độ lặp lại ngày 2.

Tính phù hợp hệ thống (Dung dịch đối chiếu 2). Kết quả thẩm định quy trình định lượng CLA trong thử độ hòa tan. Kết quả tương thích hệ thống trong môi trường độ hòa tan. Độ đúng phương pháp (n=3).

Kết quả độ chính xác trung gian (n = 6). Thông tin thuốc tham khảo (n = 6). Hệ số tương quan các mô hình động học phóng thích CLA (n = 6). Thành phần công thức cơ bản A.

Kết quả khảo sát độ cứng – tiềm thời nổi - độ hòa tan viên (n=6). Chỉ số trương phồng viên (n = 6). Kiểm nghiệm viên thành phẩm sau khi bao (n = 6). Kết quả ảnh hưởng của lớp bao đến tính chất viên (n = 6).

Thời gian trộn bột (n = 6). Độ hòa tan của 3 lô ở quy mô PTN (n=6). Hệ số tương quan các mô hình. Tiềm thời nổi và thời gian nổi của công thức cơ bản A1.

Thành phần công thức viên CLA 500 mg nổi trong dạ dày. Mô hình thực nghiệm (n=14) và kết quả thực nghiệm (n=6). Công thức tối ưu. Thành phần công thức tối ưu và nâng cấp cỡ lô 30,000 viên.

Tính tương thích hệ thống. Nồng độ thuốc trong huyết tương nhóm chứng (n=8) và nhóm thử (n=8) .99 1 MỞ ĐẦU Hệ thống phân phối thuốc qua đường uống (ODDS) thuận tiện và phổ biến nhất cho tác dụng toàn thân. Thật vậy, đối với hệ thống phóng thích có kiểm soát, thuốc dùng qua đường uống được chú ý nhiều và thành công vì mang lại sự linh hoạt hơn trong thiết kế dạng bào chế so với các đường dùng khác. Phát triển thành công dạng bào chế phân phối thuốc phóng thích có kiểm soát qua đường uống đòi hỏi sự hiểu biết về ba khía cạnh như sinh lý đường tiêu hóa (GI), đặc tính hóa lý thuốc và đặc điểm dạng bào chế 1.

Tuy nhiên, quá trình phát triển dạng bào chế này bị cản trở bởi một số khó khăn về sinh lý, chẳng hạn như không có khả năng kiểm soát và định vị DDS trong các vùng mong muốn của đường tiêu hóa (GIT), thời gian làm rỗng dạ dày (GET) tương đối ngắn ở người, thường kéo dài trung bình 2-3 giờ qua vùng hấp thu chính (dạ dày hoặc phần trên của ruột), có thể dẫn đến phóng thích thuốc không hoàn toàn từ ODDS dẫn đến giảm hiệu quả của liều điều trị thuốc 2. Do đó, kiểm soát vị trí của DDS trong một vùng cụ thể của đường tiêu hóa mang lại nhiều ưu điểm, đặc biệt đối với các loại thuốc có cửa sổ hấp thụ trong đường tiêu hóa.3,5 Dạng bào chế mới có kiểm soát qua đường uống được lưu giữ trong dạ dày thời gian dài và có thể dự đoán được là cách tiếp cận khả thi để đạt khả năng phân phối thuốc kéo dài và kiểm soát thời gian lưu lại trong dạ dày (GRT), cung cấp một lựa chọn quan trọng trong hiệu quả điều trị 2. Qua những cách tiếp cận bào chế khác nhau bao gồm: hệ thống nổi, hệ thống trương phồng, hệ thống tỷ trọng cao, hệ thống kết dính sinh học, hệ thống thay đổi hình dạng, hệ thống dung dịch tạo gel hoặc huyền phù,… trong đó dạng bào chế nổi được sử dụng phổ biến nhất.