Luận án tiến sĩ: Tổng hợp dị vòng imidazol, thiazolidine, oxadiazoline
Luận án tổng hợp cấu trúc và tính chất dị vòng imidazol-5-one, thiazolidin-2,4-dione, 1,3,4-oxadiazoline. Đánh giá hoạt tính sinh học và tiềm năng ứng dụng.
Năm xuất bản
Số trang
304
Thời gian đọc
46 phút
Lượt xem
1
Lượt tải
0
Phí lưu trữ
60 Point
Tổng quan nhanh
- Chủ đề:
- 1. Tổng quan hóa học hợp chất dị vòng năm cạnh đa dạng
- Số trang:
- 304 trang
- Trường:
- Trường Đại học Vinh
- Chuyên ngành:
- Hóa học
- Tác giả:
- Nguyễn Văn Thìn
- Năm:
- 2020
Tóm tắt nội dung luận án
I. Tổng quan hóa học hợp chất dị vòng năm cạnh đa dạng
Hóa học hợp chất dị vòng đóng vai trò cốt lõi trong nghiên cứu dược phẩm hiện đại. Các khung phân tử này xuất hiện phổ biến trong cấu trúc thuốc thương mại. Nhóm dị vòng 5 cạnh chứa nitơ lưu huỳnh oxy thu hút sự quan tâm lớn. Cấu trúc điện tử đặc biệt giúp chúng dễ dàng tương tác với các thụ thể sinh học. Nghiên cứu tập trung vào ba hệ vòng tiêu biểu: imidazol-5(4H)-one, thiazolidine-2,4-dione và 1,3,4-oxadiazoline. Những khung phân tử này thể hiện phổ tác dụng sinh học đa dạng. Chúng có khả năng kháng khuẩn, kháng nấm, chống viêm và ức chế tế bào ung thư. Việc phát triển các quy trình tổng hợp mới giúp mở rộng thư viện chất tiềm năng. Quy trình tổng hợp cần đảm bảo tính kinh tế nguyên tử và độ chọn lọc cao. Hóa học hữu cơ hiện đại luôn hướng đến các phản ứng hiệu suất cao với điều kiện êm dịu. Tài liệu cung cấp cái nhìn toàn diện về phương pháp tạo liên kết carbon-dị tố. Đây là nền tảng vững chắc để thiết kế các phân tử thuốc thế hệ mới.
1.1. Vai trò của dị vòng 5 cạnh chứa nitơ lưu huỳnh oxy
Dị vòng 5 cạnh chứa nitơ lưu huỳnh oxy sở hữu hoạt tính dược lý phong phú. Khung phân tử chứa dị tố nitơ mang tính base nhẹ và tạo liên kết hydro thuận lợi. Nguyên tử lưu huỳnh làm tăng tính thân dầu của phân tử. Nguyên tử oxy tham gia vào các tương tác lưỡng cực quan trọng. Sự kết hợp các dị tố này trong một hệ vòng tạo ra các tâm tương tác đặc hiệu. Dẫn xuất imidazol thường được ứng dụng trong điều trị huyết áp, kháng nấm và an thần. Dẫn xuất thiazolidine đóng vai trò chủ chốt trong các thuốc điều trị tiểu đường type 2. Nhân oxadiazoline được chứng minh có khả năng ức chế mạnh mẽ các dòng tế bào khối u. Nghiên cứu sâu về các hệ dị vòng này mở ra nhiều triển vọng trong y dược học. Việc khảo sát cấu trúc không gian giúp tối ưu hóa dược động học của hợp chất. Các nhà khoa học luôn nỗ lực tìm kiếm những dẫn xuất mới có độc tính thấp và hoạt tính cao.
1.2. Xu hướng phát triển phương pháp tổng hợp dị vòng mới
Phương pháp tổng hợp dị vòng ngày nay đòi hỏi hiệu suất cao và giảm thiểu phụ phẩm. Các nhà nghiên cứu ưu tiên phát triển phản ứng chuyển hóa trực tiếp một giai đoạn. Quy trình tổng hợp hướng tới việc sử dụng dung môi thân thiện môi trường. Việc kiểm soát độ chọn lọc vị trí và chọn lọc lập thể là yêu cầu sống còn. Phân tích cấu trúc phân tử bằng phổ nghiệm hiện đại giúp xác định chính xác đường hướng phản ứng. Phương pháp phổ hồng ngoại (IR), phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) và khối phổ phân giải cao (HR-MS) được áp dụng rộng rãi. Kỹ thuật nhiễu xạ tia X đơn tinh thể cung cấp bằng chứng xác thực về cấu trúc không gian 3D. Các dữ liệu này hỗ trợ giải thích cơ chế hình thành liên kết và dự đoán hoạt tính sinh học. Sự kết hợp giữa tổng hợp hữu cơ và phân tích phổ nghiệm tạo nên quy trình nghiên cứu chuẩn mực.
II. Phản ứng ngưng tụ tạo imidazol và dẫn xuất chọn lọc
Phản ứng ngưng tụ tạo imidazol là một trong những chuyển hóa kinh điển của hóa học hữu cơ. Từ nền tảng lịch sử của phương pháp tổng hợp Debus-Radziszewski, nhiều cải tiến đã được đưa ra. Nghiên cứu này tập trung vào hệ dị vòng imidazol-5(4H)-one với các nhóm thế chức năng. Quá trình tổng hợp thường đi qua phản ứng tạo vòng oxazolone trung gian. Hợp chất 1,3-oxazol-5(4H)-one sau đó phản ứng với hydrazin hydrate để tạo vòng imidazol. Cấu trúc imidazolin-5-one tạo thành có chứa nhóm amino tự do ở vị trí N-1. Nhóm amino này là trung tâm phản ứng thuận lợi cho các biến tính hóa học tiếp theo. Các bước tổng hợp đòi hỏi kiểm soát chặt chẽ nhiệt độ và tỷ lệ tác chất. Sản phẩm thu được có độ tinh khiết cao và cấu trúc phân tử ổn định. Quá trình này chứng minh tính hữu dụng của phản ứng ngưng tụ trong tạo dị vòng nitơ.
2.1. Cơ chế phản ứng ngưng tụ tạo imidazol từ oxazolone
Quy trình tổng hợp khởi đầu từ phản ứng acyl hóa glycine để tạo acetylglycine. Acetylglycine sau đó ngưng tụ với arylaldehyde trong môi trường acetic anhydride và sodium acetate. Phản ứng này tạo ra dẫn xuất 4-arylidene-2-methyl-1,3-oxazol-5(4H)-one với hiệu suất cao. Giai đoạn tiếp theo là phản ứng mở vòng và tái đóng vòng với hydrazin hydrate. Hydrazin hydrate tấn công ái nhân vào carbonyl của vòng oxazolone. Sau đó, phân tử trải qua quá trình tách nước để khép vòng imidazolin-5(4H)-one. Sản phẩm trung gian thu được là 1-amino-4-(4-halobenzylidene)-2-methyl-1H-imidazolin-5-one. Phản ứng xảy ra êm dịu trong dung môi ethanol hồi lưu. Tinh thể sản phẩm dễ dàng tách ra khi làm lạnh hỗn hợp phản ứng. Cấu trúc của hợp chất được kiểm chứng đầy đủ qua các tín hiệu phổ đặc trưng.
2.2. Vai trò của bazơ Schiff trung gian trong tạo dẫn xuất
Sự hình thành bazơ Schiff trung gian đóng vai trò then chốt trong chuỗi phản ứng biến tính. Nhóm 1-amino trên nhân imidazolin-5-one có tính ái nhân mạnh. Hợp chất này dễ dàng ngưng tụ với các aldehyde thơm khác nhau. Quá trình tạo liên kết azomethine (-N=CH-) diễn ra nhanh chóng dưới xúc tác acid nhẹ. Chuỗi chất 1-arylideneamino-4-arylidene-2-methyl-1H-imidazolin-5(4H)-one được hình thành với độ tinh sạch cao. Liên kết đôi liên hợp mở rộng giúp tăng cường độ bền phân tử. Cấu trúc này cũng tạo điều kiện thuận lợi cho sự phân bố điện tử trên toàn bộ hệ thống. Các dẫn xuất mang nhiều nhóm thế khác nhau như halogen, methoxy, nitro trên nhân thơm. Nhóm thế ảnh hưởng trực tiếp đến mật độ điện tử và hoạt tính sinh học của sản phẩm cuối cùng. Phương pháp này cho phép tổng hợp một thư viện hợp chất đa dạng.
III. Tổng hợp dẫn xuất 4 thiazolidinone và thiazolidine
Nghiên cứu dị vòng lưu huỳnh tập trung vào tổng hợp dẫn xuất 4-thiazolidinone và thiazolidine-2,4-dione (TZD). Thiazolidine-2,4-dione là một dị vòng 5 cạnh quan trọng chứa cả nguyên tử nitơ và lưu huỳnh. Vòng TZD có hai nhóm carbonyl tại vị trí C-2 và C-4. Vị trí C-5 chứa nhóm methylene hoạt động, dễ tham gia phản ứng ngưng tụ Knoevenagel. Nghiên cứu thực hiện chuyển hóa TZD thành các dẫn xuất diester mới. Quy trình gồm nhiều bước nối tiếp từ đóng vòng ban đầu đến gắn nhánh ester. Các hợp chất diester chứa dị vòng TZD hứa hẹn mang lại nhiều đặc tính sinh học quý giá. Cấu trúc phân tử được tối ưu hóa nhằm tăng độ tan và khả năng thâm nhập màng tế bào. Đây là hướng tiếp cận hiệu quả trong phát triển các hợp chất có tiềm năng dược học.
3.1. Ứng dụng axit mercaptoacetic và axit thioglycolic
Trong tổng hợp dị vòng thiazolidine, việc lựa chọn tác chất chứa lưu huỳnh mang tính quyết định. Axit mercaptoacetic và axit thioglycolic là những nguyên liệu khởi đầu phổ biến nhất. Nhóm thiol (-SH) và nhóm carboxylic acid (-COOH) trong cùng phân tử tạo điều kiện thuận lợi cho phản ứng đóng vòng. Phản ứng giữa thiourea hoặc chloroacetic acid với tác chất sulfur diễn ra theo cơ chế thế ái nhân. Quá trình này hình thành nhân thiazolidine-2,4-dione với hiệu suất ổn định. Tác chất axit mercaptoacetic đóng vai trò cung cấp cầu nối lưu huỳnh và carbon carbonyl. Khả năng phản ứng chọn lọc cao giúp giảm thiểu tối đa các sản phẩm phụ. Quá trình tinh chế sản phẩm rắn thu được thường thực hiện bằng cách kết tinh lại trong nước nóng hoặc cồn. Phương pháp này đảm bảo tính kinh tế và tính tái lặp cao trong phòng thí nghiệm.
3.2. Phương pháp tổng hợp chuỗi diester chứa thiazolidine
Các 5-benzylidenethiazolidine-2,4-dione được tổng hợp qua phản ứng ngưng tụ Knoevenagel giữa TZD và aldehyde thơm. Phản ứng sử dụng xúc tác base như piperidine hoặc sodium acetate trong dung môi thích hợp. Sản phẩm trung gian này tiếp tục phản ứng alkyl hóa tại nguyên tử N-3 với các haloester. Phản ứng ester hóa và gắn chuỗi diester tạo ra hai dãy chất mới: B3a-e và B4a-e. Chuỗi diester giúp tăng tính thân dầu và cải thiện tính chất hóa lý của hợp chất. Các nhóm thế trên nhân benzylidene bao gồm methoxy, methyl, dimethylamino và halogen. Phổ NMR xác nhận cấu hình đồng phân hình học (Z) ưu thế của liên kết đôi ngoại vòng C=C tại vị trí C-5. Hiệu suất tổng hợp các diester đạt mức tốt, dao động từ 65% đến 85%.
IV. Phản ứng đóng vòng dị thể tổng hợp oxadiazoline mới
Phản ứng đóng vòng dị thể là chiến lược then chốt để tạo ra các hệ vòng 1,3,4-oxadiazoline. Vòng 1,3,4-oxadiazoline chứa hai nguyên tử nitơ và một nguyên tử oxy trong hệ 5 cạnh. Cấu trúc dihydro của oxadiazoline mang lại tính linh động không gian đặc biệt. Khung phân tử này được tổng hợp thông qua phản ứng ngưng tụ và axetyl hóa đóng vòng. Quá trình thực hiện với các dẫn xuất hydrazide xuất phát từ ester salicylic. Nghiên cứu đã tổng hợp thành công dãy chất 2-(4-acetyl-5-methyl-5-aryl-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-4-halophenyl acetate. Chuỗi phản ứng gồm nhiều giai đoạn liên tiếp với sự kiểm soát chặt chẽ điều kiện phản ứng. Sản phẩm thu được có cấu trúc xác định và độ tinh khiết cao. Các hợp chất này thể hiện nhiều đặc tính hóa học và phổ nghiệm thú vị.
4.1. Quy trình ngưng tụ hydrazide tạo khung oxadiazoline
Giai đoạn đầu tiên là chuyển hóa methyl 5-halo-2-hydroxybenzoate thành 5-halo-2-hydroxybenzohydrazide. Phản ứng hydrazin phân este diễn ra hoàn toàn khi đun hồi lưu với hydrazin hydrate trong methanol. Hydrazide thu được sau đó ngưng tụ với các acetophenone thế để tạo benzohydrazide trung gian dạng hydrazone. Các hợp chất 5-halo-2-hydroxy-N’-(1-arylethylidene)benzohydrazide kết tinh tốt dưới dạng chất rắn. Ở giai đoạn đóng vòng quyết định, hydrazone phản ứng với lượng dư acetic anhydride. Acetic anhydride vừa đóng vai trò dung môi, vừa là tác chất axetyl hóa và tác nhân đóng vòng. Quá trình đun hồi lưu thúc đẩy sự tấn công ái nhân nội phân tử của nguyên tử oxy vào carbon imine. Đồng thời, nhóm OH phenol và nguyên tử N-4 của dị vòng đều bị axetyl hóa hoàn toàn.
4.2. Tối ưu hóa phản ứng ngưng tụ ba cấu tử và axetyl hóa
Cơ chế đóng vòng oxadiazoline chia sẻ nhiều nét tương đồng với các phản ứng ngưng tụ ba cấu tử. Phản ứng diễn ra đồng thời sự tạo liên kết C-O, C-N và chuyển dịch electron nội phân tử. Việc kiểm soát nhiệt độ phản ứng ngăn chặn các phản ứng phụ cắt mạch hoặc phân hủy. Toàn bộ chuỗi chất C5a1-3 và C5b1-9 được tổng hợp với hiệu suất cao từ 70% đến 92%. Cấu trúc của các dẫn xuất được xác định chi tiết bằng phổ 1H-NMR, 13C-NMR và phổ HR-MS. Tín hiệu carbon bậc bốn C-5 trên vòng oxadiazoline xuất hiện ở vùng trường cao đặc trưng khoảng 95-97 ppm. Điều này chứng minh cấu trúc vòng 4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazoline đã được hình thành trọn vẹn. Phản ứng axetyl hóa kép tạo ra sản phẩm bền vững và dễ kết tinh.
V. Đánh giá hoạt tính sinh học và cấu trúc các dị vòng
Đánh giá hoạt tính sinh học và cấu trúc các dị vòng là bước kiểm chứng quan trọng. Mục tiêu nhằm xác định tiềm năng ứng dụng thực tế của các hợp chất mới tổng hợp. Các thử nghiệm sinh học in vitro được tiến hành trên nhiều mô hình vi sinh vật và dòng tế bào. Các chất thuộc dãy imidazol-5-one, thiazolidine-2,4-dione và oxadiazoline đều được sàng lọc hoạt tính. Kết quả cho thấy mối liên hệ mật thiết giữa bản chất nhóm thế và mức độ hoạt tính sinh học. Dữ liệu phổ nhiễu xạ đơn tinh thể tia X cung cấp thông tin chính xác về cấu trúc lập thể. Việc nghiên cứu mối quan hệ cấu trúc - hoạt tính (SAR) giúp định hướng tối ưu hóa cấu trúc phân tử. Đây là cơ sở khoa học quan trọng phục vụ phát triển dược phẩm trong tương lai.
5.1. Khảo sát hoạt tính kháng khuẩn và kháng nấm in vitro
Thử nghiệm kháng khuẩn và kháng nấm được thực hiện trên các chủng Gram-dương, Gram-âm và nấm men. Phương pháp khuếch tán giếng thạch và pha loãng nồng độ xác định giá trị MIC được áp dụng. Nhiều dẫn xuất chứa dị vòng imidazol-5-one và oxadiazoline thể hiện khả năng ức chế vi sinh vật đáng kể. Đặc biệt, các chất mang nhóm thế halogen như clo hoặc brom trên vòng benzen cho hoạt tính vượt trội. Sự hiện diện của nhóm thế hút electron làm tăng khả năng tương tác với màng tế bào vi khuẩn. Một số hợp chất có hoạt tính ức chế vi khuẩn Enterococcus faecalis và Staphylococcus aureus ở nồng độ thấp. Hoạt tính kháng nấm Candida albicans cũng ghi nhận kết quả khả quan. Các kết quả này chứng minh tiềm năng phát triển thuốc kháng sinh mới từ khung dị vòng tổng hợp.
5.2. Đánh giá hoạt tính gây độc tế bào ung thư và cấu trúc
Nghiên cứu đánh giá độc tính tế bào in vitro trên các dòng tế bào ung thư người phổ biến. Các dòng tế bào thử nghiệm gồm ung thư biểu mô cổ tử cung (HeLa), ung thư phổi (A549) và ung thư vú (MCF-7). Kết quả xác định giá trị IC50 cho thấy nhiều dẫn xuất 1,3,4-oxadiazoline có khả năng ức chế tế bào ung thư mạnh. Đồng thời, cấu trúc tinh thể tia X của các chất tiêu biểu (C5b3-5) được giải và tinh chỉnh chi tiết. Dữ liệu X-ray khẳng định vòng oxadiazoline có cấu trúc gần như phẳng với sự định hướng không gian xác định của các nhóm thế. Tương tác liên phân tử gồm liên kết hydro yếu và tương tác xếp chồng pi-pi củng cố độ bền tinh thể. Sự kết hợp giữa cấu trúc tinh thể và hoạt tính gây độc tế bào mở ra triển vọng ứng dụng lớn.
Mục lục chi tiết luận án
Tải xuống file đầy đủ để xem toàn bộ nội dung
Tải đầy đủ (304 trang)Trích đoạn nội dung luận án
Tải xuống để đọc toàn bộBỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC VINH NGUYỄN VĂN THÌN TỔNG HỢP, NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC VÀ TÍNH CHẤT CỦA MỘT SỐ DỊ VÒNG IMIDAZOL-5(4H)-ONE, THIAZOLIDINE-2,4- DIONE VÀ 1,3,4-OXADIAZOLINE LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC NGHỆ AN - 2020 luan an BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC VINH NGUYỄN VĂN THÌN TỔNG HỢP, NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC VÀ TÍNH CHẤT CỦA MỘT SỐ DỊ VÒNG IMIDAZOL-5(4H)-ONE, THIAZOLIDINE-2,4- DIONE VÀ 1,3,4-OXADIAZOLINE Chuyên ngành: Hóa hữu cơ Mã số: 9440114 LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC Người hướng dẫn khoa học: 1. NGUYỄN TIẾN CÔNG 2. LÊ ĐỨC GIANG NGHỆ AN - 2020 luan an i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoam đây là công trình nghiên cứu của tôi và các cộng sự dưới sự hướng dẫn của PGS.Nguyễn Tiến Công và PGS. Lê Đức Giang.
Các số liệu và kết quả trình bày trong luận án là trung thực và chưa được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Tôi xin cam đoan rằng mọi sự giúp đỡ cho việc thực hiện luận án đã được cảm ơn, các thông tin trích dẫn trong luận án này đều được chỉ rõ nguồn gốc. Nghệ An, ngày 05 tháng 11 năm 2020 Tác giả Nguyễn Văn Thìn luan an ii LỜI CẢM ƠN Trước hết, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc nhất tới PGS. Nguyễn Tiến Công và PGS.
Lê Đức Giang đã tận tình hướng dẫn động viên, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu, truyền cho tôi tinh thần làm việc nghiêm túc cùng niềm say mê nghiên cứu khoa học. Tôi cũng xin chân thành gửi lời cảm ơn tới GS. Trần Đình Thắng, TS. Đậu Xuân Đức cùng các thầy, cô bộ môn Hóa hữu cơ - Hóa lý, Viện Sư phạm Tự nhiên-Trường Đại học Vinh và các thầy, cô bộ môn Hóa hữu cơ, Khoa Hóa học - Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh đã tạo điều kiện và giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện thí nghiệm và hoàn thành đề tài luận án.
Nhân dịp này, tôi cũng xin cảm ơn cơ quan, đồng nghiệp, bạn bè, các em sinh viên, học viên cao học đã đồng hành, giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện đề tài nghiên cứu. Cuối cùng, tôi cảm ơn những người thân đã gánh vác công việc gia đình, chia sẻ khó khăn, động viên tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu. Nghệ An, ngày 05 tháng 11 năm 2020 Tác giả Nguyễn Văn Thìn luan an iii MỤC LỤC Trang LỜI CAM ĐOAN. ii DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT.
vi DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ. x DANH MỤC CÁC HÌNH. xii DANH MỤC CÁC BẢNG. xiv MỞ ĐẦU.
TỔNG HỢP VÀ HOẠT TÍNH CÁC HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG xIMIDAZOLE-5-ONE. Tổng hợp từ 1,3-oxazole- 5(4H)-one. Phản ứng khép vòng của hợp chất nitrile, isocyanate, amide. Hoạt tính sinh học.
TỔNG HỢP VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG THIAZOLIDINE-2,4-DIONE. Phương pháp tổng hợp thiazolidine-2,4-dione. Phản ứng chuyển hoá thiazolidine-2,4-dione. Hoạt tính sinh học của hợp chất mang dị vòng thiazolidine-2,4-dione.
TỔNG HỢP VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG 1,3,4-OXADIAZOLINE. Các phương pháp tổng hợp dị vòng 1,3,4-oxadiazoline và dẫn xuất. Hoạt tính sinh học các dẫn xuất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazoline. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ THỰC NGHIỆM.
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC VÀ TÍNH CHẤT. Xác định nhiệt độ nóng chảy. Phổ hồng ngoại (IR). Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) .30 luan an iv 2.
Phổ khối lượng (HR-MS). Phổ nhiễu xạ đơn tinh thể tia X. TỔNG HỢP CÁC CHẤT. Tổng hợp các hợp chất 1-arylideneamino-4-(4-benzylidene thế) -2- methyl-1H-imidazolin-5(4H)-one (A4a1-8, A4b1-6).
Tổng hợp các hợp chất diester chứa dị vòng thiazoline-2,4-dione (B3a-e) và (B4a-e). Tổng hợp các hợp chất 2-(4-acetyl-5-methyl-5-aryl-4,5-dihydro- 1,3,4-oxadiazol-2-yl)-4-halophenyl acetate (C5a1-3) và (C5b1-9). THỰC NGHIỆM ĐO PHỔ X-RAY ĐƠN TINH THỂ (C5b3-5). THỬ HOẠT TÍNH SINH HỌC.
Hoạt tính kháng nấm, kháng khuẩn. Hoạt tính gây độc tế bào ung thư. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN. KẾT QUẢ TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG IMIDAZOLE-5- ONE (A4a1-8) VÀ (A4b1-6).
Tổng hợp acetylglycine. Tổng hợp 1-amino-4-(4-chlorobenzylidene)-2-methyl-1H-imidazolin-5-one (A3a) và 1-amino-4-(4-methoxybenzylidene)-2-methyl-1H-imidazolin-5-one (A3b). Tổng hợp các hợp chất 1-arylideneamino-4-arylidene-2-methyl-1H- imidazolin-5(4H)-one (A4a1-8) và (A4b1-6). Hoạt tính sinh học các chất dãy (A4a1-8) và (A4b1-6).
KẾT QUẢ TỔNG HỢP VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC CÁC HỢP CHẤT DIESTER CHỨA DỊ VÒNG THIAZOLINE-2,4-DIONE (B3a-e) VÀ (B4a-e). Kết quả tổng hợp thiazolidine-2,4-dione (TZD). Kết quả tổng hợp các 5-benzylidenethiazolidine-2,4-dione (B2a-e). Tổng hợp các diester chứa dị vòng thiazolidine-2,4-dione (B3a-e) và (B4a-e).
Hoạt tính sinh học của các chất (B3a-e) và (B4a-e). KẾT QUẢ TỔNG HỢP, HOẠT TÍNH SINH HỌC CÁC HỢP CHẤT (C5a1-3) VÀ (C5b1-9) VÀ CẤU TRÚC TINH THỂ CÁC CHẤT (C5b3-5). Tổng hợp các hợp chất methyl 5-halo-2-hydroxybenzoate (C2a và C2b). Tổng hợp 5-halo-2-hydroxybenzohydrazide (C3a) và (C3b).
Tổng hợp các hợp chất 5-halo-2-hydroxy-N’-(1-arylethylidene) benzohydrazide (C4a1-3) và (C4b1-10). Cấu trúc tinh thể của các hợp chất (C5b3-5). Hoạt tính sinh học của dãy chất (C5b1-9) .135 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ .137 TÀI LIỆU THAM KHẢO .138 PHỤ LỤC luan an vi DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT Ac2O: Acetic anhydride A2a: 4-(4-Chlorobenzylidene)-2-methyloxazol-5(4H)-one A2b: 4-(4-Methoxybenzylidene)-2-methyloxazol-5(4H)-one A3a: 1-Amino-4-(4-chlorobenzylidene)-2-methylimidazolin-5(4H)-one A3b: 1-Amino-4-(4-methoxybenzylidene)-2-methylimidazolin-5(4H)-one A4a1: 4-(4-Chlorobenzylidene)-1-(4-methoxybenzylideneamino)-2-methyl-1H- imidazol-5(4H)-one A4a2: 4-(4-Chlorobenzylidene)-1-(4-methylbenzylideneamino)-2-methyl -1H- imidazol-5(4H)-one A4a3: (4Z)-1-(2-Fluorobenzylideneamino)-4-(4-chlorobenzylidene)-2-methyl-1H- imidazol-5(4H)-one A4a4: (4Z)-4-(4-Chlorobenzylidene)-1-(4-fluorobenzylideneamino)-2-methyl-1H- imidazol-5(4H)-one A4a5: (4Z)-4-(4-Chlorobenzylidene)-1-(benzylideneamino)-2-methyl-1H- imidazol-5(4H)-one A4a6: (4Z)-1-(2-Nitrobenzylideneamino)-4-(4-chlorobenzylidene)-2-methyl-1H- imidazol-5(4H)-one(A4a6) A4a7: (4Z)-1-(3-Nitrobenzylideneamino)-4-(4-chlorobenzylidene)-2-methyl-1H- imidazol-5(4H)-one A4a8: (4Z)-4-(4-Chlorobenzylidene)-1-(4-nitrobenzylideneamino)-2-methyl-1H- imidazol-5(4H)-one A4b1: (4Z)-1-(4-Chlorobenzylideneamino)-4-(4-methoxybenzylidene)-2-methyl- 1H-imidazol-5(4H)-one A4b2: (4Z)-1-(2-Nitrobenzylideneamino)-4-(4-methoxybenzylidene)-2-methyl-1H- imidazol-5(4H)-one A4b3: (4Z)-1-(3-Nitrobenzylideneamino)-4-(4-methoxybenzylidene)-2-methyl-1H- imidazol-5(4H)-one A4b4: (4Z)-1-(4-Nitrobenzylideneamino)-4-(4-methoxybenzylidene)-2-methyl - 1H-imidazol-5(4H)-one A4b5: (4Z)-1-(4-Methoxy-2-hydroxybenzylideneamino)-4-(4-methoxy benzylidene)-2-methyl-1H-imidazol-5(4H)-one(A4b5). luan an vii A4b6: (4Z)-1-((Benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)methyleneamino)-4-(4-methoxy benzylidene)-2-methyl-1H-imidazol-5(4H)-one (A4b6).
NMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy) T0 phòng: Nhiệt độ phòng (Room temperature) Ref(ref): Đun hồi lưu (refluxed) ST(st): Khuấy (stirring) Ph3P: Triphenylphosphine THF: Tetrahydrofuran br: broad d: doublet dd: doublet-doublet J: Hằng số ghép cặp (hằng số tương tác spin-spin) m: multiplet t: triplet s: singlet luan an x DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Trang Sơ đồ 1.1: Tổng hợp các dẫn xuất 1H-imidazol-5(4H)-one (3a-f).2: Tổng hợp các dẫn xuất 1H-imidazol-5(4H)-one (4a-j).3: Tổng hợp các dẫn xuất 1H-imidazol-5(4H)-one (5a-e).4: Tổng hợp các dẫn xuất 1H-imidazol-5(4H)-one (6a-p) .5: Tổng hợp các dẫn xuất 1H-imidazol-5(4H)-one (7a-t) .6: Tổng hợp các dẫn xuất 1H-imidazol-5(4H)-one (8) .7: Tổng hợp các dẫn xuất 1H-imidazol-5(4H)-one từ oxazol-5(4H)-one và ammonia hoặc ammonium acetate .8: Tổng hợp các dẫn xuất 1H-imidazol-5(4H)-one (9) .9: Tổng hợp các dẫn xuất 1H-imidazol-5(4H)-one (10a-m) sử dụng urea.10: Tổng hợp các dẫn xuất 1H-imidazol-5(4H)-one (11a-b).11: Tổng hợp các dẫn xuất 1H-imidazol-5(4H)-one (16a-c) .12: Tổng hợp các dẫn xuất thế 3,5,5-imidazolone (17) .13: Tổng hợp các dẫn xuất 1H-imidazol-5(4H)-one (18a-h) .14: Tổng hợp các dẫn xuất 1H-imidazol-5(4H)-one (19a-f).15: Tổng hợp các dẫn xuất 1H-imidazol-5(4H)-one (20a-g) .16: Tổng hợp dẫn xuất 1H-imidazol-5(4H)-one (21a-l) .17: Tổng hợp dẫn xuất 1H-imidazol-5(4H)-one (22a-e) .18: Tổng hợp thiazolidine-2,4-dione từ thiosemicarbazone .19: Tổng hợp thiazolidine-2,4-dione từ kali/natri thiocynate .20: Tổng hợp thiazolidine-2,4-dione từ thiourea .21: Tổng hợp dẫn xuất thế thiazolidine-2,4-dione (30a-l) .22: Tổng hợp dẫn xuất arylidene thiazolidin-2,4-dione (31a-c).23: Tổng hợp các dẫn xuất thiazolidine-2,4-dione (50a-f) và (51a-f) .24: Tổng hợp dẫn xuất 5-arylidinethiazolidine-2,4-dione (36a-k) .25: Tổng hợp dẫn xuất 5-arylidinethiazolidine-2,4-dione (37a-l) .26: Tổng hợp các dẫn xuất 5-(2-(4-phenyl thế)diazenyl)thiazolidine-2,4- dione (38a-c) .27: Tổng hợp dẫn xuất 5-(2-phenyldiazenyl)-thiazolidine-2,4-dione thế (39a-h) .28: Tổng hợp Mannich các dẫn xuất thiazolidine-2,4-dione (40a-e) .16 luan an xi Sơ đồ 1.29: Tổng hợp Mannich các dẫn xuất thiazolidine-2,4-dione (42a-d) .30: Tổng hợp dẫn xuất N-substituted thiazolidine-2,4-dione (43a-i) .31: Tổng hợp dẫn xuất thế acetic acid chứa TZD (44a-d) .32: Tổng hợp dẫn xuất thế thiazolidine-2,4-dione (45a-n) .33: Tổng hợp dẫn xuất acid propanoic chứa nhân TZD (47a-f).34: Tổng hợp dẫn xuất của 2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazole qua base Schiff .35: Tổng hợp các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazoline (64a-f) .36: Tổng hợp các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazoline (65a-e) .37: Tổng hợp dẫn xuất 1,3,4-oxadiazoline (67a-f) và (68a-f) .38: Tổng hợp các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazoline (69a-j) và (70a-j) .39: Tổng hợp dẫn xuât 1,3,4-oxadiazoline mang đường (75a-d).40: Tổng hợp dẫn xuất 1,3,4-oxadiazoline (76a-p) bằng acid chloride .41: Tổng hợp các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazoline (77a-q) và (78a-q) .42: Tổng hợp các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazoline (84a-n) và (85a-f) .43: Tổng hợp các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazoline (86a-k) và (87a-k) .44: Tổng hợp các hợp chất 1,3,4-oxadiazoline (88a-f) .45: Tổng hợp các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazoline (89a-k) .1: Quá trình tổng hợp hợp chất 4-arylidene-2-methyloxazol-5-one .2: Cơ chế tạo thành hợp chất 2-methyloxazol-5-one .3: Cơ chế ngưng tụ tạo thành hợp chất 4-arylidene-2-methyloxazol-5-one .4: Cơ chế phản ứng tạo thành hợp chất aminoimidazol-5-one .6: Cơ chế phản ứng tổng hợp các azomethine (A4a1-8) và (A4b1-6) .7: Cơ chế tổng hợp các hợp chất (B2a-e) .8: Cơ chế phản ứng tồng hợp các diester (B3a-e) .9: Cơ chế phản ứng tồng hợp các diester (B4a-e) .10: Cơ chế phản ứng tổng hợp 5-halo-2-hydroxy-N’- (1-arylethylidene) benzohydrazide (C4a1-3) và (C4b1-10) .11: Cơ chế đóng vòng 1,3,4-oxadiazoline .116 luan an xii DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 2.1: Sơ đồ tổng hợp các hợp chất (A4a1-8) và (A4b1-6) .2: Sơ đồ tổng hợp các diester chứa dị vòng TZD (B3a-e) và (B4a-e) .3: Sơ đồ tổng hợp các hợp chất (C5a1-3) và (C5b1-9) .4: Phản ứng tổng hợp acetyl glycine .5: Phản ứng tổng hợp các hợp chất (A2a-b).6: Phản ứng tổng hợp các hợp chất (A3a-b).7: Phản ứng tổng hợp (A4a1-8) và (A4b1-6) .8: Các phản ứng tổng hợp TZD .9: Phản ứng tổng hợp các hợp chất (B2a-e) .10: Phản ứng tổng hợp các diester chứa dị vòng TZD (B3a-e).11: Phản ứng tổng hợp các diester chứa dị vòng TZD (B4a-e).12: Phản ứng tổng hợp các hợp chất (C2a) .13: Các phản ứng tổng hợp các hợp chất (C2b) .14: Phản ứng tổng hợp các hợp chất (C3a-b).15: Phản ứng tổng hợp các chất (C4a1-3) và (C4b1-10).16: Phản ứng tổng hợp các hợp chất (C5a1-3) và (C5b1-9).1: Phổ IR của (A3a).2: Phổ HR-MS của (A3a) .3: Phổ 1H-NMR của (A3a) .4: Phổ 13C-NMR của (A3a) .5: Phổ IR của hợp chất (A4a7) .6: Phổ HR-MS của hợp chất (A4a7) .7: Phổ 1H-NMR của (A4a7) .8: Phổ 13C-NMR của hợp chất (A4a7) .9a: Phổ HSQC của hợp chất (A4a7) .9b: Phổ HSQC giãn rộng vùng thơm của hợp chất (A4a7) .10a: Phổ HMBC của (A4a7) .10b: Phổ HMBC giãn rộng vùng no của (A4a7) .78 luan an xiii Hình 3.10c: Phổ HMBC giãn rộng của (A4a7) .11: Mô tả sự tương tác xa trong phổ HMBC của (A4a7) .12: Phổ 1H-NMR của hợp chất (B2e) .13: Phổ IR của hợp chất (B3d) .14: Phổ HR-MS của hợp chất (B3d) .15: Phổ 1H-NMR của hợp chất (B3d) .16: Một phần phổ 1H-NMRgiãn rộng của hợp chất (B3d).17: Phổ 13C-NMR của hợp chất (B3d) .18: Một phần phổ 13C-NMR dãn rộng của hợp chất (B3d).19: Phổ 1H NMR của hợp chất (B4d) .20: Phổ 13C NMR của hợp chất (B4d) .21: Phổ 1H-NMR của hợp chất (C4b2) .22: Phổ 13C-NMR của hợp chất (C4b2) .23: Phổ 1H-NMR của hợp chất (C5a3) .24: Phổ 13C-NMR của hợp chất (C5a3) .25: Cấu trúc phân tử của (C5b3) .26: Hình ảnh đóng gói tế bào cơ sở tinh thể (C5b3) .27: Cấu trúc phân tử của hợp chất (C5b4) .28: Hình ảnh đóng gói tế bào cơ sở tinh thể (C5b4) .29: Cấu trúc phân tử của hợp chất (C5b5) .30: Hình ảnh đóng gói tế bào cơ sở tinh thể (C5b5) .131 luan an xiv DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1: Các thông số cơ bản ô mạng tinh thể của các chất (C5b3), (C5b4) và (C5b5).
Nội dung được bảo vệ bản quyền — Tải xuống đầy đủ
Trích dẫn luận án này
Nguyễn Văn Thìn (2020). Tổng hợp dị vòng imidazol, thiazolidine, oxadiazoline [Luận án tiến sĩ, Trường Đại học Vinh]. LuanAn.net. https://luanan.net/duoc-hoc/hoa-duoc/tong-hop-di-vong-imidazol-thiazolidine-oxadiazoline
Câu hỏi thường gặp
Luận án "Tổng hợp dị vòng imidazol, thiazolidine, oxadiazoline" nghiên cứu về vấn đề gì?
Luận án tổng hợp cấu trúc và tính chất dị vòng imidazol-5-one, thiazolidin-2,4-dione, 1,3,4-oxadiazoline. Đánh giá hoạt tính sinh học và tiềm năng ứng dụng.
Luận án "Tổng hợp dị vòng imidazol, thiazolidine, oxadiazoline" được bảo vệ tại trường nào?
Luận án này được bảo vệ tại Trường Đại học Vinh. Năm bảo vệ: 2020.
Luận án "Tổng hợp dị vòng imidazol, thiazolidine, oxadiazoline" thuộc chuyên ngành gì?
Luận án "Tổng hợp dị vòng imidazol, thiazolidine, oxadiazoline" thuộc chuyên ngành Hóa học. Danh mục: Hóa Dược.
Luận án "Tổng hợp dị vòng imidazol, thiazolidine, oxadiazoline" có bao nhiêu trang?
Luận án "Tổng hợp dị vòng imidazol, thiazolidine, oxadiazoline" có 304 trang. Bạn có thể xem trước một phần tài liệu ngay trên trang web trước khi tải về.
Cách tải luận án "Tổng hợp dị vòng imidazol, thiazolidine, oxadiazoline" về máy như thế nào?
Để tải luận án về máy, bạn nhấn nút "Tải xuống ngay" trên trang này, sau đó hoàn tất thanh toán phí lưu trữ. File sẽ được tải xuống ngay sau khi thanh toán thành công. Hỗ trợ qua Zalo: 0559 297 239.