Luận án: Tổng hợp và đánh giá hoạt tính chống ung thư, Alzheimer của hợp chất lai 4-aminoquinazoline

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ ----------------------------- NGUYỄN THỊ NGA Ứ Ổ CHỐ Ư, CHỐNG ALZHEIMER Ủ Ấ Ứ 4-AMINOQUINAZOLINE LUẬN ÁN TIẾ SĨ Ó ỌC HÀ NỘI – 2020 luan an BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ ----------------------------- NGUYỄN THỊ NGA Ứ Ổ P VÀ CHỐ Ư, CHỐNG AL Ủ Ấ Ứ 4-AMINOQUINAZOLINE Chuyên ngành: Hóa học uc Mã số: 9.14 LUẬN ÁN TIẾ SĨ Ó ỌC NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC 1. PGS TS V Quố Trun 2. Lê Nhật Thùy Giang HÀ NỘI – 2020 luan an LỜ Tôi xin am đoan đây là ôn trình n hiên ứu khoa họ độc lập của riêng tôi dƣới sự hƣớng dẫn của PGS TS V Quốc Trung và TS. Lê Nhật Thùy Giang.

Các kết quả và số liệu nêu tron luận n là trun thự và hƣa từng công bố trong bất kỳ nghiên cứu nào khác. Toàn bộ các thông tin trích dẫn trong luận n đã đƣợc chỉ rõ nguồn gốc xuất xứ. i ng th ng n m 2020 c ả uậ NCS. Nguyễn Thị Nga luan an LỜI CẢ Ơ Với lòng biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn thầy ô hƣớng dẫn khoa học là PGS.

V Quố Trung (Trƣờn Đại họ Sƣ phạm Hà Nội) và TS. Lê Nhật Th y Gian (Viện Hóa học, Viện Hàn lâm Khoa học và Công Nghệ Việt Nam) đã iao đề tài, trực tiếp định hƣớn và iúp đỡ em trong quá trình thực hiện Luận án. Em xin gửi lời tri ân sâu sắc tới GS. Nguyễn Văn Tuyến, n ƣời truyền đam mê n hiên ứu, n ƣời iúp đỡ em về vật chất và ủng hộ em về tinh thần trong suốt quá trình hoàn thành Luận án.

Em xin chân thành cảm ơn tập thể Phòng Hóa dƣợc, TS. Đặng Thị Tuyết Anh, Ths. Hoàn Thị Phƣơn , Ths N uyễn Tuấn nh đã iúp đỡ em rất nhiều về thực nghiệm trong suốt thời gian làm nghiên cứu. Em xin chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo Học viện Khoa học và Công Nghệ, tập thể các thầy cô, các anh chị tại các phòng ban Học viện Khoa học và Công Nghệ đã tạo điều kiện iúp đỡ em trong suốt quá trình là nghiên cứu sinh.

Em xin gửi lời cảm ơn đến tất cả các thầy cô, các anh chị và các bạn NCS tại viện Hóa học đã iản dạy và iúp đỡ m tron suốt qu trình họ tập tại Học viện. Em xin chân thành cảm ơn Ban Gi m hiệu Trƣờng Cao đ n Y tế Hà Nội, Phòng Tổ chức cán bộ, Khoa Khoa họ ơ ản và các cán bộ, giảng viên Bộ môn Hóa đã tạo điều kiện thuận lợi về thời gian và công việ để m họ tập và n hiên ứu Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn sâu sắ đến ia đình, ố m , hồn on và bạn è đã iúp đỡ em hoàn thành Luận án. Xin trân trọng cảm ơn! Hà Nội, tháng năm 2020 Tác giả luận án Nguyễn Thị Nga luan an i D Ụ Ữ Ế Ắ cp ư p p sắc ký TLC Thin Lay r Chromato raphy: Sắ ký lớp mỏn CC Column Chromato raphy: Sắ ký ột cp ư p pp ổ Hi h r solution Mass Sp tros opy: Phổ khối lƣợn phân HRMS iải cao El trospray Ionization Mass Sp tros opy: Phổ khối ion ESI-MS hóa phun điện IR Infrar d Sp tros opy: Phổ hồn n oại 1 Proton Nuclear Magnetic Resonance Spectros opy: Phổ H-NMR ộn hƣởn từ hạt nhân proton 13 Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy: C-NMR Phổ ộn hƣởn từ hạt nhân ar on 13 s: singlet d: doublet t: triplet q: quartet m: multiplet dt: doublet triplet dd: double doublet Các dò tế bào u t ư và k ệm ê qua EC50 Nồn độ 50% tác dụng tối đa IC50 Nồn độ ức chế 50% đối tƣợng thử KB Tế bào un thƣ iểu mô Hep-G2 Tế ào un thƣ an Lu-1 Tế bào un thƣ phổi Hela Tế ào un thƣ ổ tử cung HT-29 Tế ào un thƣ ruột kết PC3 Tế ào un thƣ tiền liệt tuyến B16 Tế ào un thƣ da A549 Tế ào un thƣ phổi A2780 Tế ào un thƣ uồng trứng MCF-7 Tế ào un thƣ vú 518A2 Tế ào un thƣ da 8505C Tế ào un thƣ tuyến giáp luan an ii MGC803 Tế ào un thƣ da Bcap-37 Tế bào ung thƣ iểu mô cổ tử cung HL-60 Tế ào un thƣ m u EGFR Thụ thể yếu tố tăn trƣởng biểu bì VEGFR Thụ thể yếu tố tăn trƣởng biểu mô mạch máu AD Bệnh Azheimer AChE Enzyme acetylcholinesterase AChEI Chất ức chế enzyme acetylcholinesterase TKs Tyrosine Kinase HDAC Histon deaxetylase ATM Enzym ataxia telangiectasia mutated Các kí hiệu khác ∆ Hồi lƣu rt Nhiệt độ phòn THF Tetrahydrofuran AZT Zidovudin DMF Dimethylformamide DIPEA N,N-Diisopropylethylamine DMF-DMA N,N-dimethylformamid dimethyl acetal luan an iii D Ụ SƠ Ồ S đồ ê s đồ Trang Sơ đồ 1 1 Sơ đồ tổn hợp dẫn xuất 4-aminoquinazolin ằn phƣơn ph p hlorine hóa hợp hất 4(3H)- quinazolinone .11 Sơ đồ 1 2 Tổn hợp dẫn xuất N-alkylanilinoquinazoline .12 Sơ đồ 1 3 Tổn hợp dẫn xuất quinazolin đa hứ từ 6,8- dibromo-2,4- dichloroquinazoline. Tổng hợp các dẫn xuất 6-fluoroph nyl…………………………………12 Sơ đồ 1 5 Tổn hợp dẫn xuất quinazoline ứ hế ChE.14 Sơ đồ 1 6 Phản ứn đón vòn iữa dẫn xuất formamidin và amin .14 Sơ đồ 1 7 C phƣơn ph p tổn hợp rlotinib .15 Sơ đồ 1 8 Tổn hợp quinazolin ằn phản ứn son son .15 Sơ đồ 1 9 Tổn hợp tổn hợp 2-arylquinazoline không dùng dung môi .16 Sơ đồ 1 10 Tổn hợp quinazolin từ N-alkyl- ’-arylamidine .17 Sơ đồ 1 11 Tổn hơp quinazolin từ muối diaryliodonium và nitril.

Tổn hợp hợp hất lai hóa iữa art misinin –quinazoline. Tổng hợp các hợp chất quinazoline-triazole. Tổng hợp hợp chất quinazoline chứa nhóm 1,2,4-triazol ức chế ATM .20 Sơ đồ 1 15 Tổn hợp hợp hất ứ hế kép EGFR/HD C và HER2/HD C .21 Sơ đồ 1 16 Quy trình tổn hợp hất ứ hế EGFR/NS ID .22 Sơ đồ 1 17 Ý tƣởn thiết kế tổn hợp hợp hất ứ hế kép .23 Sơ đồ 3 1 Chiến lƣợ tổn hợp ủa đề tài. Tổng hợp azid ……………………………………………………… .Tổn hợp hợp hất trun ian 2-nitro-5-(prop-2-yn-1-yloxy)benzonitrile 127 .66 Sơ đồ 3 5 Tổn hợp hợp hất 130a-d .67 Sơ đồ 3 6 Đề xuất ơ hế đón vòn quinazolin kiểu 6-exo-tri tại vị trí Csp2 .73 Sơ đồ 3 7 Đề xuất ơ hế đón vòn quinazolin kiểu 6-exo-di tại vị trí Csp .74 Sơ đồ 3 8 Tổn hợp hợp hất dim r quinazolin 145 .75 Sơ đồ 3 9 Đề xuất ơ hế sự hình thành hợp hất 145 .82 Sơ đồ 3 10 Tổn hợp hợp hất lai 148-151 .84 luan an iv Sơ đồ 3 11 Tổn hợp hợp hất 151a-d .87 Sơ đồ 3 12 Tổn hợp hợp hất lai 152a-d .90 Sơ đồ 3 13 Cơ hế phản ứn li k .14 Tổn hợp hợp hất lotini –triazole–AZT 153.

Tổn hợp hợp hất quinazolin –triazole–AZT 154a-c .102 Sơ đồ 3 16 Tổn hợp hợp hất quinazolin –triazole–AZT 155 a-c .104 Sơ đồ 3 17 Tổn hợp hợp hất quinazolin –triazole–AZT 155d .104 Sơ đồ 3 18 Tổn hợp hợp hất quinazolin –triazole–AZT 156 .107 luan an v D Ụ BẢ Bảng Tên bảng Trang Bản 3 1 C pi ộn hƣởn đặ trƣn ủa dẫn xuất quinazolin 130a-d .69 Bản 3 2 Một số tín hiệu đặ trƣn phổ 13C-NMR ủa hợp hất 130a-d .72 Bản 3 3 Phân tí h phổ HMBC và HSQC ủa hợp hất 152d .93 Bản 3 4 C pi ộn hƣởn đặ trƣn trên phổ 1H-NMR ủa 154a-c .102 Bản 3 5 C pi ộn hƣởn đặ trƣn trên phổ 13C-NMR ủa 154a-c .102 Bản 3 6 Hoạt tính ây độ tế ào ủa hợp hất quinazoline và hợp hất lai .111 Bản 3 7 Hoạt tính ứ hế ChE ủa hợp hất quinazoline và hợp hất lai. Dự đo n tính hất dƣợ động học của các hợp chất lai 148a, 149a,b, 150a,b…………………………………………………………………… ……111 luan an viii DANH MỤC HÌNH Hình Tên hình Trang Hình 1 1 Một số thuố điều trị un thƣ hứa khun Quinazolin. Cấu trú ủa khun nu l o as và khun Quinazolin. Thành phần tham gia quá trình phosphoryl hóa.

Khung 4-anilinoquinazolin và vị trí nhóm thế .6 Hình 1 5 Một số phƣơn ph p tổn hợp dẫn xuất Quinazolin. Cấu trú hóa họ và nhiệt độ nón hảy ủa hợp hất 30a-d .67 Hình 3 2 Phổ 1H-NMR ủa hợp hất 130a .68 Hình 3 3 Phổ 13C-NMR ủa hợp hất 130a .70 Hình 3 4 Phổ HRMS ủa hợp hất 130a .70 Hình 3 5 Phổ iãn 1H NMR ủa hợp hất 130d .70 Hình 3 6 Phổ 13C-NMR ủa hợp hất 130d .71 Hình 3 7 Phổ 1H NMR ủa hợp hất 140 .75 Hình 3 8 Phổ IR ủa hợp hất 141 .76 Hình 3 9 Phổ IR ủa hợp hất 142 .77 Hình 3 10 Phổ IR ủa hợp hất 143 .78 Hình 3 11 Phổ 1H-NMR ủa hợp hất 144 .78 Hình 3 12 Phổ 1H-NMR ủa hợp hất 145. Phổ 13C-NMR của hợp chất 145 .80 Hình 3 14 Phổ HRMS-ESI ủa hợp hất 145 .80 Hình 3 15 Phổ iãn 1H-NMR ủa hợp hất 148a.83 Hình 3 16 Phổ 13C-NMR ủa hợp hất 148a .84 Hình 3 17 Cấu trú hóa họ và nhiệt độ nón hảy ủa hợp hất 148-150 .85 Hình 3 18 Cấu trú hóa họ và nhiệt độ nón hảy ủa hợp hất 151a-d .87 Hình 3 19 Phổ 1H-NMR ủa hợp hất 151c .88 Hình 3 20 Phổ iãn 13C-NMR ủa hợp hất 151c .89 Hình 3 21 Cấu trú hóa họ và nhiệt độ nón hảy ủa hợp hất 152a-d .90 Hình 3 22 Phổ iãn HMBC ủa hợp hất 152d. Phổ giãn 1H-NMR của hợp chất 152d .94 Hình 3 24 Phổ iãn HSQC ủa hợp hất 152d .95 Hình 3 25 Phổ HRMS ủa hợp hất 152d.95 luan an ix Hình 3 26 Phổ 1H-NMR ủa hợp hất 153 .100 Hình 3 27 Phổ 13C-NMR ủa hợp hất 153 .100 Hình 3 28 Cấu trú hóa họ và nhiệt độ nón hảy ủa hợp hất 154a-c .101 Hình 3 29 Phổ 1H-NMR ủa hợp hất 155d .104 Hình 3 30 Phổ 13C-NMR ủa hợp hất 155d .105 Hình 3 31 Phổ HRMS ủa hợp hất 155d.

Phổ 1H-NMR của hợp chất 156……………………………… 107 Hình 3 33 Phổ 13C-NMR ủa hợp hất 156 .109 Hình 3 34 Phổ HRMS ủa hợp hất 156 .109 Hình 3 35 Cấu trú hóa họ và nhiệt độ nón hảy ủa hợp hất lai .110 Hình 3 36 Một số hợp hất 4-aminoquinazolin ó hoạt tính tốt .112 Hình 3 37 Một số hợp hất lai ó hoạt tính tốt. Cấu trú và hoạt tính ứ hết ChE ủa một số hợp hất lai. ( ) C vị trí hoạt độn ủa ChE ở n ƣời ( huỗi , PDB ID: 4EY7) (B) Sự phụ hợp ủa Don p zil với vị trí hoạt độn ủa ChE .