Nghiên cứu độc tính và hiệu quả hỗ trợ điều trị đái tháo đường typ2 của viên nang cứng Nhất đường linh - Luận án tiến sĩ

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Đái tháo đường (ĐTĐ) là bệnh rối loạn chuyển hóa mạn tính phức tạp, có nhiều biến chứng để lại hậu quả nặng nề cho người bệnh. Các tác động của cuộc sống đã làm bệnh tăng nhanh ở hầu hết các nước, đặc biệt ở các nước đang phát triển trong đó có Việt Nam [1]. Theo Liên đoàn đái tháo đường quốc tế (IDF), năm 2015 thế giới có khoảng 415 triệu người mắc bệnh ĐTĐ, và ước tính đến năm 2040 sẽ là 642 triệu người, vượt xa dự báo của IDF năm 2003 là 333 triệu người vào năm 2025 [2]. Ở Việt Nam, theo kết quả khảo sát của Bệnh viện Nội tiết trung ương 2013, tỉ lệ hiện mắc ĐTĐ là 5,7% [3].

Với tốc độ gia tăng bệnh hàng năm từ 8% -10%, Việt Nam đã và đang là một trong những quốc gia có tốc độ phát triển ĐTĐ nhanh nhất toàn cầu. Điều đó cho thấy, mặc dù hiện nay y học hiện đại (YHHĐ) đã đạt được rất nhiều tiến bộ trong việc nghiên cứu và phát triển các thuốc điều trị ĐTĐ nhưng việc quản lý và khống chế căn bệnh này vẫn đang còn là một thách thức lớn. Vì vậy, Tổ chức Y tế thế giới đã khuyến cáo, để hạn chế ĐTĐ-căn bệnh đã trở thành đại dịch của thế kỷ 21- không chỉ cần phát huy vai trò tích cực của YHHĐ với những thành tựu to lớn trong ngăn ngừa và điều trị bệnh mà còn cần phải khai thác, nghiên cứu và phát triển những tiềm năng của y học cổ truyền (YHCT), kết hợp những tinh hoa của hai nền y học, để hy vọng tạo hiệu quả tốt hơn trong quá trình ngăn chặn và trị liệu căn bệnh này [4]. Cho đến nay, các nhà nghiên cứu y học cổ truyền phương Đông đều cho rằng bệnh đái tháo đường của YHHĐ thuộc phạm vi chứng Tiêu khát của YHCT, có thể sử dụng phương pháp điều trị chứng Tiêu khát của YHCT trong điều trị bệnh ĐTĐ [5],[6].

Bên cạnh đó, với kỹ thuật nghiên cứu dược hiện đại đã làm sáng tỏ cơ chế tác động của các thảo dược vốn được sử dụng hàng trăm năm để điều trị đái tháo đường theo kinh nghiệm cổ truyền. Kết quả nghiên cứu cho thấy, một số thảo dược với ưu thế của sự kết hợp nhiều nhóm hoạt chất khác nhau đã làm giảm glucose máu theo cơ 2 chế tác động hiệp đồng đem lại hiệu quả điều trị đi kèm với tính an toàn cao của những nguyên liệu nguồn gốc thiên nhiên [7],[8]. Ở Việt Nam, tiềm năng về thuốc cổ truyền rất lớn tuy nhiên việc kế thừa, khai thác những kinh nghiệm quý cũng như các nghiên cứu chuyên sâu về hiệu quả của thuốc YHCT trong điều trị bệnh đái tháo đường còn chưa đáp ứng được nhu cầu thực tiễn. Thuốc “Nhất đường linh” được bào chế trên cơ sở bài thuốc cổ phương “Nhất quán tiễn” gia giảm [9],[10].

Trên lâm sàng thuốc mới chỉ dùng như một liệu pháp bổ sung để cải thiện chứng trạng mà chưa được quan tâm đến hiệu quả kiểm soát glucose máu trong điều trị ĐTĐ typ 2. Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu thuốc Nhất đường linh với mục tiêu sau: 1. Nghiên cứu độc tính cấp, bán trường diễn và tác dụng hạ glucose máu của viên nang cứng Nhất đường linh trên thực nghiệm. Đánh giá tác dụng hỗ trợ hạ glucose máu của viên nang cứng Nhất đường linh trên bệnh nhân ĐTĐ typ 2.

3 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1. ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH ĐÁI THÁO ĐUỜNG THEO QUAN ĐIỂM CỦA YHHĐ 1. Định nghĩa Theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO) năm 2002: “Đái tháo đường là một bệnh mạn tính gây ra do thiếu sản xuất insulin của tuỵ hoặc tác dụng insulin không hiệu quả do nguyên nhân mắc phải và/hoặc do di truyền với hậu quả tăng glucose máu. Tăng glucose máu gây tổn thương nhiều hệ thống trong cơ thể, đặc biệt là mạch máu và thần kinh” [11].

Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA) năm 2004 định nghĩa: “Đái tháo đường là một nhóm các bệnh lý chuyển hoá đặc trưng bởi tăng glucose máu do khiếm khuyết insulin, khiếm khuyết hoạt động insulin hoặc cả hai. Tăng glucose máu mạn tính trong ĐTĐ sẽ gây tổn thương, rối loạn chức năng hay suy nhiều cơ quan, đặc biệt là mắt, thận, thần kinh, tim và mạch máu” [12]. Năm 2014 ADA vẫn áp dụng định nghĩa này và cho đến nay vẫn nhận được sự đồng thuận của các chuyên gia nội tiết trên thế giới. Phân loại đái tháo đường Tổ chức Y tế thế giới đã phân loại ĐTĐ thành các thể chính sau [11]: - ĐTĐ typ 1 là một bệnh tự miễn đa gen chiếm khoảng từ 5-10% tổng số bệnh nhân ĐTĐ, phần lớn xảy ra ở trẻ em và người trẻ tuổi, được đặc trưng bởi tình trạng phá huỷ tiến triển của các tế bào β bài tiết insulin của tiểu đảo tuỵ, dẫn đến thiếu hụt insulin nghiêm trọng hoặc thậm chí mất hẳn.

- ĐTĐ typ 2 chiếm hơn 90% tổng số bệnh nhân ĐTĐ, chủ yếu gặp ở người trưởng thành, nhưng bệnh đang gia tăng gặp ở những người trẻ tuổi thậm chí cả trẻ em. Đặc trưng của ĐTĐ typ 2 là tình trạng kháng insulin kết hợp thiếu insulin tương đối hoặc giảm tiết insulin. 4 - ĐTĐ thai kỳ là trường hợp rối loạn dung nạp glucose được chẩn đoán lần đầu tiên khi có thai. Mặc dù trong đa số các trường hợp khả năng dung nạp glucose có cải thiện sau thời gian mang thai, nhưng vẫn có nguy cơ phát triển thành bệnh ĐTĐ typ 2 về sau.

- Một số thể ĐTĐ các typ đặc biệt khác như do đột biến gen của tế bào β, do bệnh lý của tuỵ (viêm tuỵ, xơ tuỵ…), do bệnh nội tiết khác (hội chứng Cushing, Basedow, to đầu chi…), do thuốc hoặc hoá chất (glucocorticoid, thiazide, T3,T4…), do di truyền (hội chứng Turner, Down, Klinefelter…). Tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường Theo ADA 2014, chẩn đoán ĐTĐ khi có một trong các tiêu chuẩn sau [13]: - Glucose máu bất kỳ ≥ 11,1 mmol/l (200mg/dl) có kèm theo các triệu chứng của tăng glucose máu (khát nhiều, tiểu nhiều, ăn nhiều, gầy sút cân). - Glucose máu lúc đói (nhịn ăn ít nhất 8 giờ) ≥ 7,0 mmol/l (126mg/dl) định lượng ít nhất 2 lần. - Glucose máu 2h sau khi uống 75g glucose ≥ 11,1 mmol/l (200mg/dl) (nghiệm pháp tăng glucose máu).

Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh đái tháo đường typ 2 1. Nguyên nhân Bệnh ĐTĐ typ 2 xuất hiện do sự tương tác giữa các yếu tố môi trường không thuận lợi và yếu tố di truyền, tuy nhiên vai trò đóng góp của yếu tố di truyền trong bệnh sinh ĐTĐ typ 2 không mạnh mẽ như yếu tố môi trường. Yếu tố môi trường là nhóm các yếu tố có thể can thiệp để làm giảm tỷ lệ mắc bệnh. Yếu tố môi trường không thuận lợi là sự thay đổi lối sống như giảm các hoạt động thể lực, thay đổi chế độ ăn uống theo hướng tăng tinh bột, nhiều chất béo, giảm chất xơ gây dư thừa năng luợng, stress về tâm lý… Ngoài ra tuổi thọ ngày càng tăng, nguy cơ mắc bệnh càng cao và đây là yếu tố không thể can thiệp được [14].

Cơ chế bệnh sinh đái tháo đường typ 2 ĐTĐ typ 2 là bệnh không đồng nhất, không phải là một bệnh duy nhất, mà là một tập hợp các hội chứng khác nhau. Bệnh sinh ĐTĐ typ 2 cho đến nay còn nhiều vấn đề chưa rõ ràng nhưng người ta thường quan tâm nhiều đến hai cơ chế là rối loạn tiết insulin và đề kháng insulin [15],[16].  Rối loạn tiết insulin Ở người bình thường, khi glucose máu tăng sẽ xuất hiện tiết insulin sớm và đủ để có thể kiểm soát nồng độ glucose máu. Khi mới bị ĐTĐ typ 2 thì insulin có thể bình thường hoặc tăng lên nhưng tốc độ tiết insulin chậm (không có pha sớm, xuất hiện pha muộn) và không tương xứng với mức tăng của glucose máu.

Nếu glucose máu vẫn tiếp tục tăng thì ở giai đoạn sau tiết insulin đáp ứng với glucose sẽ giảm sút hơn. Ngộ độc glucose, tăng acid béo tự do mạn tính… có vai trò tham gia vào quá trình gây rối loạn bài tiết insulin.  Kháng insulin Ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 insulin không có khả năng thực hiện những tác động của mình như người bình thường. Khi tế bào β không còn khả năng tiết insulin bù vào số lượng kháng insulin, glucose máu lúc đói sẽ tăng và xuất hiện ĐTĐ.

Kháng insulin chủ yếu là ở gan, cơ, mô mỡ. Hậu quả của sự đề kháng insulin: - Tăng sản xuất glucose ở gan. - Giảm thu nạp glucose ở ngoại vi - Giảm thụ thể insulin ở các mô ngoại vi [16] 1. Các yếu tố nguy cơ bệnh ĐTĐ Béo phì, tăng huyết áp và rối loạn lipid máu là 3 yếu tố nguy cơ chính của ĐTĐ.

Đây là nhân tố chính thúc đẩy làm xuất hiện bệnh, đồng thời làm cho bệnh nặng lên.Tăng huyết áp (THA) ĐTĐ typ 2 và THA là hai bệnh cảnh thường phối hợp với nhau, làm gia tăng nguy cơ bệnh lý tim mạch và thận. THA có thể xuất hiện trước hoặc sau khi có biểu hiện trên lâm sàng của bệnh ĐTĐ. Tỷ lệ THA gia tăng theo tuổi đời, tuổi bệnh, chỉ số khối cơ thể. THA ở người mắc bệnh ĐTĐ do rất nhiều cơ chế, nhiều yếu tố phối hợp nhau làm thúc đẩy các biến chứng vi mạch và biến chứng mạch máu lớn xuất hiện sớm, tổn thương nặng nề hơn [17].

Kiểm soát huyết áp là điểm cốt yếu trong phòng ngừa biến chứng tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ vì có đến 3/4 số bệnh nhân ĐTĐ tử vong liên quan đến biến chứng tim mạch. THA trên bệnh nhân ĐTĐ có một số đặc điểm như tăng nhạy cảm với muối natri, thể tích tuần hoàn tăng, thường THA tâm thu đơn thuần, mất trũng về đêm của biểu đồ THA, hạ huyết áp tư thế đứng, tăng đông, tăng ngưng tập tiểu cầu [18]. Rối loạn lipid máu (RLLP máu) Các rối loạn chuyển hoá lipid máu làm tăng nguy cơ xơ vữa động mạch ở bệnh nhân ĐTĐ, thay đổi chức năng nội mạc mạch máu, tăng nguy cơ biến cố tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ. Người mắc bệnh ĐTĐ typ 2 có tỷ lệ rối loạn chuyển hoá lipid cao gấp 2-3 lần người không bị mắc ĐTĐ [17].

Những thay đổi thường gặp là tăng triglycerid (TG), giảm HDL-c, tăng LDL-c nhỏ đậm đặc (VLDL) [16]. Tăng TG thường gặp ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 có béo phì, béo bụng do tăng lượng glucose máu và acid béo tự do về gan dẫn đến tăng sản xuất quá mức VLDL, triglycerid.