Nghiên cứu tổng hợp vinyl polyme ứng dụng tá dược - Trần Vũ Thắng, 2015

vn BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM VIỆN HOÁ HỌC TRẦN VŨ THẮNG NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ VINYL POLYME ỨNG DỤNG LÀM TÁ DƢỢC Chuyên ngành: Hoá Hữu cơ Mã số: 62.01 LUẬN ÁN TIẾN SĨ HOÁ HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: GS. Nguyễn Văn Khôi HÀ NỘI - 2015 www.vn BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM VIỆN HOÁ HỌC TRẦN VŨ THẮNG NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ VINYL POLYME ỨNG DỤNG LÀM TÁ DƢỢC Chuyên ngành: Hoá hữu cơ Mã số: 62.14 Chuyên ngành: Hoá Hữu cơ Mã số: 62.01 LUẬN ÁN TIẾN SĨ HOÁ HỌC Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: GS. Nguyễn Văn Khôi NGƯỜI HÀ NỘI - 2015 www.vn LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan những kết quả thực nghiệm được trình bày trong luận án này là trung thực, do tôi và các cộng sự thực hiện. Các kết quả nêu trong luận án do nhóm nghiên cứu thực hiện chưa được công bố trong bất kỳ công trình nào của các nhóm nghiên cứu khác.

Tác giả Trần Vũ Thắng www.vn LỜI CẢM ƠN Tôi xin chân thành cảm ơn GS. Nguyễn Văn Khôi đã hướng dẫn, giúp đỡ tận tình và chỉ bảo, động viên tôi thực hiện thành công luận án tiến sỹ này. Xin cảm ơn chân thành Lãnh đạo Viện Hoá học - Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam, Phòng Quản lý tổng hợp đã hết lòng ủng hộ, giúp đỡ tôi trong suốt thời gian thực hiện luận án này. Xin cảm ơn các bạn đồng nghiệp tại Phòng Vật liệu Polyme - Viện Hoá học, Khoa Hoá học đã động viên, chia sẻ các khó khăn cùng tôi hoàn thành những phần việc của công trình khoa học này.

Xin trân thành cảm ơn Chương chình Hóa dược - Bộ Công thương đã tài chợ kinh phí trong quá trình thực hiện bản luận án này. Cuối cùng, tôi gửi lời cảm ơn chân thành những tình cảm quý giá, động viên khích lệ của người thân và bạn bè luôn mong muốn tôi hoàn thành sớm bản luận án.vn MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC TỪ VIẾT TẮT. i DANH MỤC CÁC BẢNG TRONG LUẬN ÁN. iii DANH MỤC CÁC HÌNH TRONG LUẬN ÁN.

vi MỞ ĐẦU. TỔNG QUAN VẤN ĐỀ NGHIÊN CỨU. Tổng quan về tá dƣợc. Các polyme dùng trong tá dƣợc.

Các polyme tự nhiên. Cellulose và các dẫn xuất. Một số gum ứng dụng làm tá dược. Các polyme tổng hợp.

Povidon và dẫn xuất. Polyethylen glycol và Polyethylen oxit. Cơ sở phƣơng pháp tổng hợp polyme. Trùng hợp và đồng trùng hợp gốc tự do.

Các phương pháp trùng hợp. Các polyme trên cơ sở methacrylic acid và N-vinyl pyrrolidon ứng dụng làm tá dƣợc. Polyme trên cơ sở methacrylic acid. Polyme trên cơ sở N-vinyl pyrrolidon.

HÓA CHẤT VÀ CÁC PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. Hóa chất thiết bị sử dụng. Dụng cụ, thiết bị. Phƣơng pháp thực nghiệm và nội dung nghiên cứu.

Phương pháp thực nghiệm. Tổng hợp copolyme. Xác định hiệu suất chuyển hóa thành copolyme bằng phương pháp kết tủa. Xác định hiệu suất chuyển hóa tổng theo phương pháp chuẩn độ nối đôi 63 2.

Xác định độ bền nhũ tương. Xác định thành phần copolyme. Phương pháp xác định hằng số đồng trùng hợp bằng phương pháp Kelen- Tudos. Xác định tính chất cơ lý.

Các phương pháp đánh giá chất lượng sản phẩm. Phương pháp xác định hàm lượng paracetamol bằng UV-VIS. Phương pháp thử độ hòa tan viên nén. Xác định độ cứng viên nén.

Xác định độ hút ẩm viên nén. Ảnh hưởng của pH đến quá trình giải phóng paracetamol trong viên nén. Nội dung nghiên cứu. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất copolyme (VP-VA).

Tổng hợp và nghiên cứu tính chất copolyme (MAA-MMA). Tổng hợp và nghiên cứu tính chất copolyme (MAA-EA). Tổng hợp 3 loại copolyme trên quy mô 2kg/mẻ và đánh giá chất lượng sản phẩm theo dược điển. Nghiên cứu hiệu quả bao phim của 3 copolyme đối với viên nén paracetamol.

KẾT QUẢ & THẢO LUẬN. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất copolyme (VP-VA). Nghiên cứu ảnh hưởng của một số yếu tố lên quá trình đồng trùng hợp VP và VA bằng phương pháp trùng hợp dung dịch. Ảnh hưởng của nhiệt độ và thời gian phản ứng.

Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào. Ảnh hưởng của nồng độ monome. Xác định hằng số đồng trùng hợp VP và VA. Đặc trưng tính chất sản phẩm copolyme (VP-VA).

Phổ hồng ngoại FTIR copolyme (VP-VA). Nhiệt vi sai quét (DSC) của copolyme (VP-VA). Phân tích nhiệt trọng lượng TGA của copolyme (VP-VA). Xác định tính chất cơ lý của sản phẩm copolyme.

Nghiên cứu hình thái học bề mặt sản phẩm (VP-VA). Tổng hợp và nghiên cứu tính chất copolyme (MAA-EA). Nghiên cứu ảnh hưởng của một số yếu tố lên quá trình đồng trùng hợp MAA và EA bằng phương pháp trùng hợp nhũ tương. Nghiên cứu lựa chọn chất nhũ hóa cho quá trình tổng hợp copolyme (MAA-EA).

Ảnh hưởng của nhiệt độ tới khả năng tạo nhũ. Ảnh hưởng của nồng độ chất nhũ hóa. Ảnh hưởng của thời gian phản ứng. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào.

Ảnh hưởng nồng độ monome. Xác định hằng số đồng trùng hợp MAA và EA. Đặc trưng tính chất sản phẩm copolyme (MAA-EA). Phổ hồng ngoại FTIR copolyme (MAA-EA).

Nhiệt vi sai quét (DSC) của copolyme (MAA-EA). Phân tích nhiệt trọng lượng (TGA). Tính chất cơ lý của màng copolyme(MMA-EA). Hình thái học bề mặt của copolyme (MAA-EA).

Tổng hợp và nghiên cứu tính chất copolyme (MAA-MMA). Nghiên cứu ảnh hưởng của một số yếu tố lên quá trình đồng trùng hợp MAA và MMA bằng phương pháp trùng hợp nhũ tương. Nghiên cứu lựa chọn chất nhũ hóa phản ứng tổng hợp copolyme (MAA- MMA). Ảnh hưởng của nhiệt độ tới khả năng tạo nhũ.

Ảnh hưởng của nồng độ chất nhũ hóa. Ảnh hưởng của thời gian phản ứng. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào. Ảnh hưởng của nồng độ monome.

Xác định hằng số đồng trùng hợp MAA và MMA. Đặc trưng tính chất sản phẩm copolyme (MAA-MMA). Phổ hồng ngoại của copolyme (MAA-MMA). Nhiệt vi sai quét (DSC) của copolyme (MAA-MMA).

Phân tích nhiệt trọng lượng TGA. Tính chất cơ lý của màng copolyme(MMA-MAA). Hình thái học bề mặt copolyme (MAA-MMA). Tổng hợp 3 loại copolyme trên quy mô 2kg/mẻ và đánh giá chất lƣợng sản phẩm theo dƣợc điển.

Tổng hợp 3 loại copolyme quy mô 2kg/mẻ. Phân tích chất lượng sản phẩm theo tiêu chuẩn dược điển. Nghiên cứu độ ổn định sản phẩm. Nghiên cứu hiệu quả bao phim của 3 copolyme đối với viên nén paracetamol.

So sánh ảnh hưởng của lớp phủ tổng hợp và lớp phủ thương mại đến quá trình giải phóng Paracetamol. So sánh ảnh hưởng của lớp phủ tổng hợp và lớp phủ thương mại đến tính hút ẩm của viên nén bao phim. So sánh ảnh hưởng của lớp phủ tổng hợp và lớp phủ thương mại đến độ cứng của viên nén bao phim. So sánh ảnh hưởng của lớp phủ copolyme (MAA-MMA), (MAA-EA) với lớp phủ thương mại đến quá trình giải phóng paracetamol theo pH của viên nén bao phim.

146 KẾT LUẬN CHUNG. 149 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN ĐÃ ĐƢỢC CÔNG BỐ. 150 TÀI LIỆU THAM KHẢO.vn i DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC TỪ VIẾT TẮT Ký hiệu viết tắt Tiếng Việt 1 H-NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân APS Amoni persulphat CA Cellulose acetat CAB Cellulose acetat butyrat CAP Cellulose Acetat Phthalat CMC Carboxymethyl cellulose Đ (%) Hiệu suất chuyển hóa tổng DAP Diallyl phthalat DĐVN Dược điển Việt Nam ĐKPƯ Điều kiện phản ứng DSC Phân tí ch nhiệt vi sai quét EA Ethyl acrylat EC Ethyl cellulose GPC Sắc ký thẩm thấu gel R(%) Hiệu suất chuyển hóa thành copolyme HLB Chỉ số cân bằng dầu - nước HPC Hydroxypropyl cellulose HPMC Hydroxylpropyl methyl cellulose HPMC-AC Hydroxypropyl methyl cellulose acetat succinat HPMC-P Hydroxypropyl methyl cellulose phthalat IR Phổ hồng ngoại KLPT Khối lượng phân tử KTHTB Kích thước hạt trung bình MAA Methacrylic acid MC Methyl cellulose MMA Methyl methacrylat www.vn ii Mn Khối lượng phân tử trung bình số Mw Khối lượng phân tử trung bình khối NaDS Natri lauryl sulfat NP9 Nonyl phenol etoxilat P(MAA-EA) Poly(methacrylic acid-ethyl acrylat) P(MAA-MMA) Poly(methacrylic acid-methyl methacrylat) P(VP-VA) Poly(N-vinyl pyrrolidon-vinyl acetat) PDI Chỉ số phân tán của khối lượng phân tử PEG Polyethylen glycol PEO Polyethylen oxit PPO Polypropylen oxit PTNT Phân tí ch nguyên tố PVA Polyvinyl alcohol FE-SEM Kính hiển vi điện tử quét trường phát xạ SKD Sinh khả dụng TCCL Tính chất cơ lý TGA Phân tí ch nhiệt trọng lượng VA Vinyl acetat VP N-vinyl pyrrolidon w/w phần trăm về khối lượng www.vn iii DANH MỤC CÁC BẢNG TRONG LUẬN ÁN Bảng 1. Định nghĩa và vai trò của các loại tá dược.

Ảnh hưởng của tá dược lên quá trình bào chế. Tên gọi của các dẫn xuất cellulose theo các nhóm thế. Một số sản phẩm thương mại Plasdon. Một số sản phẩm thương mại trên cơ sở copolyme (VP-VA).

Các polymethacrylat với các cấp độ khác nhau và ứng dụng của chúng trong công thức bào chế. Mối tương quan giữa nồng độ và độ hấp thụ quang của dung dịch paracetamol. Ảnh hưởng của nhiệt độ đến M w và PDI của copolyme (VP-VA). Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào tới M w và PDI của copolyme (VP-VA).

Ảnh hưởng của nồng độ monome tới M w và PDI của (VP-VA). Thành phần copolyme (VP-VA) xác định bằng phương pháp phân tích nguyên tố. Hệ số ξ và η trong phương trình Kelen-Tudos xác định theo thành phần copolyme (VP-VA). Độ bền cơ lý các mẫu copolyme (VP-VA).

Kết quả lựa chọn chất nhũ hóa cho quá trình đồng trùng hợp MAA và EA. Ảnh hưởng của nhiệt độ tới khả năng tạo nhũ và độ bền nhũ tới quá trình đồng trùng hợp MAA và EA. Ảnh hưởng của nồng độ chất nhũ hóa NaDS tới độ bền nhũ .vn iv Bảng 3. Ảnh hưởng của hàm lượng chất nhũ hóa tới KTHTB và phân bố kích thước hạt nhũ tương copolyme (MAA-EA).

Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào tới M w và PDI của sản phẩm copolyme (MAA-EA). Ảnh hưởng của nồng độ monome tới M w và PDI của copolyme (MAA- EA). Thành phần copolyme (MAA-EA) xác định bằng phương pháp chuẩn độ và phân tích nguyên tố. Hệ số ξ và η trong phương trình Kelen-Tudos thu được từ kết quả thành phần copolyme (MAA-EA).

Tính chất cơ lý các mẫu copolyme (MAA-EA) với các tỷ lệ MAA/EA. Kết quả lựa chọn chất nhũ hóa cho quá trình đồng trùng hợp MAA và MMA .