Luận án bào chế thuốc tiêm đông khô pantoprazol - Nghiên cứu tại trường Đại học Dược Hà Nội
Luận án nghiên cứu bào chế thuốc tiêm đông khô pantoprazol với mục tiêu phát triển công nghệ sản xuất thuốc tiêm hiệu quả và an toàn.
Số trang
206
Thời gian đọc
31 phút
Lượt xem
0
Lượt tải
0
Phí lưu trữ
50 Point
Tổng quan nhanh
- Chủ đề:
- 1. Tổng quan thuốc tiêm đông khô pantoprazol thế hệ mới
- Số trang:
- 206 trang
- Chuyên ngành:
- Dược học
- Tác giả:
- Luan An
Tóm tắt nội dung luận án
I. Tổng quan thuốc tiêm đông khô pantoprazol thế hệ mới
Pantoprazol là dẫn chất benzimidazol. Hợp chất ức chế chọn lọc bơm proton H+/K+-ATPase. Dược chất điều trị hiệu quả bệnh lý trào ngược dạ dày thực quản và viêm loét đường tiêu hóa. Thuốc tiêm đông khô pantoprazol là dạng bào chế vô trùng đặc biệt. Chế phẩm đáp ứng nhu cầu cấp cứu xuất huyết tiêu hóa nặng. Dạng tiêm tĩnh mạch đem lại sinh khả dụng tuyệt đối và tác dụng nhanh chóng. Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm đông khô đòi hỏi công nghệ cao. Bột đông khô duy trì hoạt tính sinh học trong suốt hạn dùng. Cấu trúc bột xốp giúp hòa tan nhanh trước khi tiêm. Dạng thuốc giải quyết triệt để vấn đề phân hủy của dược chất. Sản phẩm mang lại giải pháp điều trị tối ưu cho các bệnh viện. Chất lượng thành phẩm phụ thuộc chặt chẽ vào nguồn nguyên liệu và kỹ thuật đông khô. Quá trình kiểm soát độ vô trùng diễn ra nghiêm ngặt theo tiêu chuẩn quốc tế.
1.1. Đặc tính phân tử và độ ổn định của pantoprazol natri vô trùng
Pantoprazol natri vô trùng là muối natri của dẫn chất pyridyl-methylsulfinyl benzimidazol. Phân tử chứa nguyên tử lưu huỳnh bất đối xứng. Cấu trúc hóa học này khiến phân tử rất nhạy cảm với các yếu tố môi trường. Dược chất dễ bị biến đổi dưới tác động của ánh sáng, nhiệt độ và độ ẩm. Trong môi trường trung tính hoặc kiềm nhẹ, phân tử tương đối bền vững. Khi tiếp xúc với môi trường acid, pantoprazol chuyển hóa nhanh thành dẫn xuất sulfonamid. Dẫn xuất này phản ứng với nhóm sulfhydryl của bơm proton dạ dày. Hoạt chất dạng bột vô trùng cần độ tinh khiết cao. Tạp chất liên quan phải ở mức tối thiểu theo dược điển. Việc bảo quản nguyên liệu đòi hỏi bao bì kín chống ẩm và tránh sáng tuyệt đối. Kiểm soát thông số hóa lý của nguyên liệu đầu vào là bước tiên quyết để phát triển chế phẩm chất lượng.
1.2. Thách thức phân hủy trong môi trường acid và giải pháp bào chế
Pantoprazol phân hủy nhanh chóng khi gặp pH thấp. Dung dịch nước không thể giữ hoạt chất ổn định lâu dài. Sự thủy phân tạo ra các hợp chất phân hủy có màu và mất tác dụng dược lý. Quá trình đông khô là phương pháp tối ưu để loại bỏ nước khỏi chế phẩm. Kỹ thuật này chuyển dung dịch thuốc thành khối bột khô xốp ở nhiệt độ âm. Dạng rắn hạn chế tối đa các phản ứng thủy phân và oxy hóa. Bào chế dung dịch ban đầu cần kiểm soát pH trong khoảng kiềm thích hợp. Dung môi pha chế sử dụng nước cất pha tiêm vô khuẩn và loại bỏ oxy hòa tan. Kỹ thuật loại ẩm đóng vai trò quyết định độ ổn định của sản phẩm. Phương pháp này bảo vệ cấu trúc hoạt chất và kéo dài tuổi thọ thuốc tiêm.
II. Tối ưu hóa công thức thuốc tiêm đông khô pantoprazol
Tối ưu hóa công thức thuốc tiêm là bước cốt lõi trong nghiên cứu phát triển chế phẩm. Công thức chuẩn cần đảm bảo độ bền hóa học và độ ổn định vật lý. Thành phần pha chế bao gồm dược chất, tá dược điều chỉnh pH, tá dược tạo khung và chất bảo vệ. Tỷ lệ giữa các thành phần được tính toán chính xác bằng phương pháp thực nghiệm. Nghiên cứu khảo sát nhiều nồng độ tá dược khác nhau nhằm tìm ra công thức tối ưu. Thuốc tiêm đông khô pantoprazol đạt chuẩn phải giữ nguyên hoạt lực và không hình thành cặn đục. Dung dịch sau pha chế phải trong suốt và đẳng trương hoặc gần đẳng trương. Khả năng tương thích giữa dược chất và các tá dược được đánh giá toàn diện bằng các kỹ thuật phân tích hiện đại. Quy trình pha chế được thực hiện trong môi trường vô trùng tuyệt đối.
2.1. Lựa chọn tá dược tạo khung mannitol và chất đệm pH phù hợp
Tá dược tạo khung mannitol là lựa chọn lý tưởng trong công thức thuốc tiêm đông khô. Mannitol tạo cấu trúc bánh đông khô đẹp mắt, đồng nhất và xốp rỗng. Hợp chất này dễ kết tinh trong giai đoạn đông lạnh sơ cấp. Khung mannitol giúp hơi nước thoát ra dễ dàng và giảm thời gian sấy. Tỷ lệ mannitol được tối ưu hóa nhằm tránh hiện tượng nứt vỡ bánh thuốc. Bên cạnh đó, hệ đệm pH đóng vai trò quyết định độ bền của pantoprazol. Dung dịch thuốc tiêm được điều chỉnh về pH kiềm từ 9,0 đến 10,5 bằng natri hydroxyd hoặc dinatri hydrophosphat. Môi trường kiềm ngăn chặn phản ứng chuyển hóa sớm của dược chất. Sự phối hợp giữa tá dược tạo khung mannitol và hệ đệm kiềm tạo nên nền tảng vững chắc cho sản phẩm.
2.2. Bổ sung chất chống oxy hóa thuốc tiêm nhằm tăng độ ổn định
Chất chống oxy hóa thuốc tiêm giúp ngăn chặn sự oxy hóa nhóm sulfinyl trong cấu trúc phân tử pantoprazol. Các chất oxy hóa trong không khí hoặc nước pha tiêm làm xuất hiện tạp chất sunfon và đổi màu sản phẩm. EDTA natri được bổ sung vào công thức với vai trò chất tạo phức chelat kim loại. Hợp chất này khóa các ion kim loại nặng chuyển tiếp vốn xúc tác cho phản ứng oxy hóa. Ngoài ra, khí nitơ vô trùng được sục liên tục vào dung dịch trong suốt quá trình pha chế. Biện pháp này đẩy toàn bộ oxy hòa tan ra khỏi dung môi. Lọ thuốc sau khi đóng nắp cũng được phủ khí trơ nitơ. Sự kết hợp giữa chất chống oxy hóa hóa học và kỹ thuật thổi khí trơ giúp bảo vệ tối đa độ tinh khiết của chế phẩm.
III. Xây dựng quy trình đông khô dược phẩm pantoprazol chuẩn
Quy trình đông khô dược phẩm bao gồm ba giai đoạn chính: đông lạnh, sấy sơ cấp và sấy thứ cấp. Mỗi giai đoạn đòi hỏi kiểm soát chặt chẽ nhiệt độ và áp suất buồng sấy. Sự thay đổi nhỏ về thông số kỹ thuật có thể làm hỏng toàn bộ mẻ thuốc. Nghiên cứu tiến hành khảo sát nhiệt động học dung dịch thuốc để thiết lập chu trình tối ưu. Thiết bị đông khô hiện đại trang bị cảm biến nhiệt độ và hệ thống chân không chính xác cao. Quy trình chuẩn hóa giúp tiết kiệm thời gian vận hành và năng lượng tiêu thụ. Sản phẩm sau đông khô có cấu trúc bánh nguyên vẹn và không bị co ngót. Chu trình đông khô được ghi nhận tự động để phục vụ công tác giám sát chất lượng và hồ sơ lô sản xuất.
3.1. Xác định nhiệt độ chuyển dịch kính Tg và nhiệt độ sụp đổ đông khô
Nhiệt độ chuyển dịch kính Tg và nhiệt độ sụp đổ đông khô là hai thông số nhiệt động học sống còn. Phương pháp nhiệt lượng vi sai quét DSC được ứng dụng để xác định chính xác các giá trị này. Giá trị nhiệt độ chuyển dịch kính Tg xác định trạng thái đóng băng tối đa của hỗn hợp dung dịch. Nhiệt độ sụp đổ đông khô là giới hạn nhiệt độ cao nhất cho phép trong giai đoạn sấy sơ cấp. Nếu nhiệt độ sản phẩm vượt quá ngưỡng sụp đổ, cấu trúc xốp bị phá hủy hoàn toàn. Bánh thuốc sẽ co rúm, tan chảy một phần và khó hòa tan trở lại. Việc kiểm soát nhiệt độ mẫu luôn thấp hơn nhiệt độ sụp đổ từ 2 đến 3 độ C bảo đảm tính nguyên vẹn của bánh đông khô. Thông số này định hình chính xác chu trình cấp nhiệt cho buồng sấy.
3.2. Kiểm soát chu trình sấy sơ cấp và sấy thứ cấp hiệu quả
Giai đoạn đông lạnh hạ nhiệt độ dung dịch thuốc xuống âm 40 độ C để tạo tinh thể đá hoàn toàn. Sấy sơ cấp diễn ra ở áp suất chân không thấp nhằm làm thăng hoa trực tiếp tinh thể băng đá. Nhiệt độ kệ sấy được nâng từ từ để cung cấp nhiệt ẩn thăng hoa mà không làm nóng chảy mẫu. Giai đoạn sấy sơ cấp loại bỏ hơn 90% lượng nước tự do trong dung dịch. Tiếp theo, giai đoạn sấy thứ cấp nâng dần nhiệt độ lên khoảng 30 đến 40 độ C. Quá trình này giúp giải hấp lượng nước liên kết sâu trong mạng lưới vi cấu trúc. Chu trình sấy được tối ưu hóa giúp rút ngắn thời gian xử lý nhưng vẫn bảo đảm chất lượng thành phẩm. Kết thúc chu trình, lọ thuốc được đóng nút cao su tự động dưới áp suất chân không hoặc khí trơ.
IV. Thẩm định quy mô sản xuất thuốc tiêm đông khô pantoprazol
Nâng cấp và thẩm định quy trình sản xuất là bước chuyển giao công nghệ bắt buộc từ phòng thí nghiệm ra nhà máy. Nghiên cứu thực hiện nâng quy mô từ lô thử nghiệm 200 lọ lên lô sản xuất 4100 lọ tại cơ sở đạt chuẩn GMP. Sự thay đổi quy mô kéo theo biến đổi về diện tích truyền nhiệt và thời gian pha chế. Do đó, các thông số vận hành cần được đánh giá lại và hiệu chỉnh cẩn thận. Ba lô sản xuất liên tiếp được triển khai nhằm kiểm chứng tính lặp lại và độ bền vững của quy trình. Dữ liệu sản xuất thực tế cho thấy sự đồng nhất cao giữa các vị trí khác nhau trên các khay sấy. Việc nâng cấp quy mô thành công chứng minh tính khả thi trong sản xuất công nghiệp và mở ra cơ hội thương mại hóa sản phẩm.
4.1. Nâng cấp quy mô sản xuất từ phòng thí nghiệm lên 4100 lọ mỗi mẻ
Quá trình nâng cấp quy mô sản xuất từ 200 lọ lên 4100 lọ đòi hỏi thiết bị đồng bộ lớn hơn. Thể tích pha chế tăng lên yêu cầu tốc độ khuấy trộn và thời gian lọc vô trùng phải được chuẩn hóa. Hệ thống lọc màng vô trùng 0,22 micromet được kiểm tra tính toàn vẹn trước và sau khi lọc. Thời gian dung dịch tiếp xúc với không khí được rút ngắn tối đa để tránh phân hủy dược chất. Máy đóng lọ tự động đảm bảo độ chính xác của thể tích nạp vào từng lọ thủy tinh. Sự phân bố nhiệt độ trên các kệ máy đông khô công nghiệp được khảo sát chi tiết. Các lọ thuốc ở các vị trí biên và trung tâm đều nhận được lượng nhiệt đồng đều. Quá trình nâng quy mô diễn ra suôn sẻ và đạt hiệu suất thu hồi sản phẩm cao.
4.2. Thẩm định quy trình sản xuất thực tế tại nhà máy đạt chuẩn GMP
Thẩm định quy trình sản xuất được thực hiện tại nhà máy Dược phẩm Trung ương 1 PHARBACO. Quy trình tuân thủ nghiêm ngặt các nguyên tắc Thực hành tốt sản xuất thuốc GMP-WHO. Toàn bộ thông số môi trường phòng sạch cấp A và cấp B được kiểm soát liên tục. Ba lô thương mại được sản xuất liên tiếp để thu thập dữ liệu thẩm định. Các chỉ tiêu định lượng, độ trong, độ vô trùng và giới hạn nội độc tố vi khuẩn đều đạt yêu cầu đăng ký. Kết quả thẩm định khẳng định quy trình sản xuất có tính ổn định cao và rủi ro thấp. Phương pháp sản xuất được phê duyệt chính thức để đưa vào dây chuyền sản xuất đại trà. Đây là minh chứng rõ nét cho năng lực làm chủ công nghệ đông khô dược phẩm hiện đại.
V. Đánh giá chất lượng thuốc tiêm đông khô pantoprazol bột
Đánh giá chất lượng toàn diện khẳng định độ an toàn và hiệu quả điều trị của thuốc tiêm đông khô pantoprazol. Tiêu chuẩn cơ sở được xây dựng dựa trên các chuyên luận dược điển quốc tế và thực tế kiểm nghiệm. Các chỉ tiêu chính gồm cảm quan bánh đông khô, độ ẩm, tạp chất liên quan, hàm lượng hoạt chất và độ vô khuẩn. Nghiên cứu thực hiện thử nghiệm độ ổn định ở điều kiện lão hóa cấp tốc và điều kiện thực. Kết quả phân tích cho thấy sản phẩm duy trì chất lượng tốt trong thời gian dài bảo quản. Sản phẩm nghiên cứu có các chỉ tiêu tương đương với biệt dược gốc lưu hành trên thị trường. Bộ tiêu chuẩn kiểm nghiệm này là căn cứ pháp lý để kiểm soát chất lượng xuất xưởng của từng lô thành phẩm.
5.1. Kiểm soát độ ẩm tồn dư bột đông khô và tạp chất liên quan
Độ ẩm tồn dư bột đông khô là yếu tố then chốt quyết định tốc độ thoái hóa của pantoprazol. Hàm lượng ẩm được định lượng chính xác bằng phương pháp chuẩn độ Karl Fischer. Tỷ lệ nước tồn dư trong bánh đông khô luôn được kiểm soát dưới mức 2,0%. Mức ẩm thấp giúp ngăn cản phản ứng thủy phân và duy trì cấu trúc tinh thể của dược chất. Bên cạnh đó, tạp chất liên quan được xác định bằng kỹ thuật sắc ký lỏng hiệu năng cao HPLC có đầu dò DAD. Các chất phân hủy chính như dẫn xuất N-methyl, sunfid và sunfon được phân tách rõ ràng. Tổng hàm lượng tạp chất luôn nằm trong giới hạn cho phép của dược điển. Việc kiểm soát nghiêm ngặt độ ẩm và tạp chất giúp đảm bảo độ ổn định hóa học vượt trội cho chế phẩm.
5.2. Đánh giá thời gian tái hoàn nguyên và độ ổn định dung dịch
Thời gian tái hoàn nguyên là chỉ tiêu quan trọng đánh giá độ tiện dụng của thuốc tiêm đông khô. Bột đông khô pantoprazol có cấu trúc vi xốp giúp dung môi thấm hút tức thì. Khi thêm 10 ml dung dịch natri clorid 0,9% hoặc nước cất pha tiêm, bánh thuốc tan hoàn toàn trong vòng dưới 30 giây. Dung dịch thu được trong suốt, không màu hoặc có màu vàng rất nhạt, không xuất hiện tiểu phân lạ. pH của dung dịch pha lại đạt trong khoảng từ 9,0 đến 10,5, phù hợp cho tiêm truyền tĩnh mạch. Độ ổn định lý hóa của dung dịch sau hoàn nguyên được duy trì tốt trong ít nhất 4 giờ ở nhiệt độ phòng và 12 giờ ở điều kiện lạnh. Tính chất này tạo điều kiện thuận lợi và an toàn tuyệt đối cho nhân viên y tế khi thao tác lâm sàng.
Mục lục chi tiết luận án
Tải xuống file đầy đủ để xem toàn bộ nội dung
Tải đầy đủ (206 trang)Trích đoạn nội dung luận án
Tải xuống để đọc toàn bộMỤC LỤC Trang Trang bìa Lời cam đoan Lời cảm ơn Mục lục Danh mục ký hiệu viết tắt Danh mục các bảng Danh mục các hình vẽ, đồ thị, sơ đồ ĐẶT VẤN ĐỀ……………………………………………………………. Cấu trúc phân tử……………………………………………………. Tác dụng và cơ chế tác dụng………………………………………. Một số nghiên cứu về lâm sàng…………………………………….
Một số nghiên cứu về độ ổn định của các dược chất nhóm ức chế bơm proton………………………………………………. Cấu trúc hóa học nhóm ức chế bơm proton. Một số yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của các dược chất nhóm ức chế bơm proton. Một số biện pháp cải thiện độ ổn định các dược chất nhóm ức chế bơm proton.
Thuốc tiêm đông khô………………………………………………. Các yếu tố ảnh hưởng tới chất lượng thuốc tiêm đông khô ………. Nghiên cứu về bào chế thuốc tiêm đông khô pantoprazol………… 34 Trang Chương 2. ĐỐI TƯỢNG, NGUYÊN LIỆU, THIÊT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU…………………………………………………… 36 2.
Đối tượng nghiên cứu……………………………………………… 36 2. Nguyên liệu và thiết bị……………………………………………. Phương pháp nghiên cứu………………………………………….Phương pháp định lượng pantoprazol và xác định giới hạn tạp chất trong thuốc tiêm đông khô pantoprazol………. Phương pháp bào chế……………………………………………….
Phương pháp đánh giá chất lượng và tính chất của sản phẩm……. Thẩm định quy trình sản xuất thuốc tiêm đông khô pantoprazol ở quy mô 4100 lọ/mẻ. Phương pháp xử lý số liệu…………………………………………. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU………………………………….
Phương pháp định lượng và xác định giới hạn tạp chất trong thuốc tiêm đông khô pantoprazol……………. Phương pháp định lượng pantoprazol…………. Xác định giới hạn tạp chất bằng phương pháp HPLC. Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm đông khô pantoprazol quy mô phòng thí nghiệm (tối đa 200 lọ/mẻ)….
Khảo sát ảnh hưởng của yếu tố công thức đến độ ổn định của thuốc tiêm đông khô pantoprazol…………. Khảo sát ảnh hưởng của một số thông số kỹ thuật trong quá trình đông khô…. Xây dựng công thức và quy trình bào chế thuốc tiêm đông khô pantoprazol quy mô phòng thí nghiệm. Đề xuất tiêu chuẩn chất lượng thuốc tiêm đông khô pantoprazol.
Tiêu chuẩn lọ bột đông khô pantoprazol. Tiêu chuẩn ống dung môi. Đánh giá độ ổn định của thuốc tiêm đông khô pantoprazol bào chế quy mô phòng thí nghiệm. Độ ổn định ở điều kiện lão hóa cấp tốc.
Độ ổn định ở điều kiện thực. Đánh giá tính chất bột đông khô. Nâng cấp và thẩm định quy trình sản xuất thuốc tiêm đông khô pantoprazol quy mô 4100 lọ/mẻ. Nâng cấp quy mô sản xuất thuốc tiêm đông khô pantoprazol từ phòng thí nghiệm (tối đa 200 lọ/mẻ) lên 4100 lọ/mẻ.Thẩm định quy trình sản xuất thuốc tiêm đông khô pantoprazol (Cafocid) tại Công ty Cổ phần Dược phẩm Trung ương 1 (PHARBACO) 92 3.
Độ ổn định của thuốc tiêm đông khô pantoprazol (Cafocid) sản xuất quy mô 4100 lọ/lô…. So sánh thuốc tiêm đông khô pantoprazol (Cafocid) với sản phẩm tương tự về một số chỉ tiêu chất lượng. Về ảnh hưởng của một số yếu tố đến độ ổn định của pantoprazol và thuốc tiêm đông khô pantoprazol…. Yếu tố về công thức.
Về quy trình pha chế…………………………………………. Về một số thông số trong quá trình đông khô…. Về nghiên cứu chất lượng sản phẩm và xây dựng tiêu chuẩn chất lượng thuốc tiêm đông khô pantoprazol…. Giới hạn tạp chất liên quan………….
Hàm lượng nước trong chế phẩm đông khô……………………. Thời gian hòa tan bột đông khô…………………………………. pH dung dịch pha lại…………………………………………. Về độ ổn định của thuốc tiêm đông khô pantoprazol.
Độ ổn định về chất lượng thuốc tiêm đông khô pantoprazol………. Độ ổn định của hệ - bột đông khô…………………………………. Về thẩm định quy trình sản xuất thuốc tiêm đông khô pantoprazol………………………………………………………………. Về nâng cấp quy mô từ phòng thí nghiệm (tối đa 200 lọ/mẻ) lên quy mô 4100 lọ/mẻ.
Về phương pháp thẩm định. Về so sánh một số chỉ tiêu chất lượng của sản phẩm nghiên cứu với sản phẩm tương tự……………………. Về ý nghĩa thực tiễn của đề tài……………. 123 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT……………………………….
124 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Viết tắt Viết đầy đủ AUC Diện tích dưới đường cong (Area Under Curve) CD Cyclodextrin ĐKT Điều kiện thường DAD Diode Array Detector DMSO Dimethyl sulfoxid DSC Nhiệt lượng vi sai quét (Differential Scanning Calorimetry) EDTA Ethylen diamin tetra acetat GERD Bệnh trào ngược dạ dày thực quản (Gastroesophageal Reflux Desease) GLP Thực hành tốt kiểm nghiệm thuốc (Good Laboratory Practice) GMP Thực hành tốt sản xuất thuốc (Good Manufacturing Practice) H.Pylori Helicobacter Pylori HHVL Hỗn hợp vật lý HPLC Sắc ký lỏng hiệu năng cao (High Performance Liquid Chromatography) HPMC Hydroxy propyl methylcellulose HP-β-CD Hydroxylpropyl - beta - cyclodextrin LHCT Lão hóa cấp tốc LPZ Lansoprazol MIC Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimum Inhibitory Concentration) NL Nguyên liệu NMR Cộng hưởng từ hạt nhân (Nuclear Magnetic Resonance) OPZ Omeprazol PPI Ức chế bơm proton (Proton Pump Inhibitor - PPI) PPZ Pantoprazol PVP Polyvinyl pyrolidon QTSX Quy trình sản xuất RO Thẩm thấu ngược (Reverse Osmosis) RPZ Rabeprazol SEM Kính hiển vi điện tử quét (Scanning Electron Microscope) SKĐ Sắc ký đồ TBA Tert-butanol TT Thuốc thử WHO Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization) DANH MỤC BẢNG TT bảng Tên bảng Trang 1.1 Ảnh hưởng của thuốc thuộc nhóm ức chế bơm proton đối với 6 MIC của các kháng sinh đối với H.2 Thành phần công thức phân tử các hoạt chất nhóm PPI 8 1.3 Một số dung môi sử dụng trong công thức đông khô 29 1.4 Một số hệ đệm sử dụng trong công thức đông khô 31 1.5 Thành phần và kết quả đánh giá các mẫu đông khô pantoprazol 35 2.6 Nguyên liệu sử dụng trong nghiên cứu, sản xuất 36 2.7 Thiết bị sản xuất 37-38 2.8 Thiết bị đánh giá 38 2.9 Thành phần công thức thuốc tiêm đông khô pantoprazol 41 2.10 Thông số một số chương trình đông khô quy mô phòng thí 44 nghiệm (máy LABCONCO – Hoa Kỳ) 3.11 Giá trị các thông số sắc ký của pantoprazol trong dung dịch 48 chuẩn 3.12 Mối tương quan diện tích pic và nồng độ của pantoprazol 50 3.13 Kết quả khảo sát độ đúng của phương pháp 52 3.14 Kết quả khảo sát độ lặp lại của phương pháp 52 3.15 Kết quả khảo sát giới hạn tạp chất trong thuốc tiêm đông khô 54 pantoprazol 3.16 Nồng độ pantoprazol còn lại sau 24 giờ trong các dung dịch có 55 pH khác nhau TT bảng Tên bảng Trang 3.17 Ảnh hưởng của tá dược tạo khung đến hình thức của bột đông 57 khô pantoprazol 3.18 Tá dược kiềm trong thành phần sản phẩm đông khô pantoprazol 58 3.19 Hình thức bột đông khô và dung dịch pha lại của sản phẩm đông 58 khô pantoprazol với hai tá dược kiềm 3.20 Kết quả định lượng bằng HPLC sản phẩm đông khô pantoprazol 59 với hai tá dược kiềm 3.21 Ảnh hưởng của EDTA đến hàm lượng của pantoprazol trong 60 dung dịch pha lại 3.22 Ảnh hưởng của EDTA đến độ ổn định của sản phẩm đông khô 60 pantoprazol 3.23 Ảnh hưởng của nitrogen đến độ ổn định của sản phẩm đông khô 62 pantoprazol 3.24 Thành phần hỗn hợp vật lý 63 3.25 Ảnh hưởng của HP-β-CD đến hình thức bột và dung dịch pha lại 65 của sản phẩm đông khô pantoprazol 3.26 Ảnh hưởng của HP-β-CD đến độ ổn định của sản phẩm đông khô 66 pantoprazol 3.27 Tỷ lệ HP-β-CD/PPZ sử dụng trong các công thức sản phẩm đông 68 khô pantoprazol 3.28 Ảnh hưởng của tỷ lệ HP-β-CD/PPZ trong thành phần các công 69 thức đến độ ổn của sản phẩm đông khô pantoprazol 3.28 Ảnh hưởng của nhiệt độ sấy khô thứ cấp đến độ ổn định của sản 72 phẩm đông khô pantoprazol 3.30 Ảnh hưởng của thời gian sấy khô thứ cấp đến độ ổn định của sản 74 phẩm đông khô pantoprazol TT bảng Tên bảng Trang 3.31 Công thức thuốc tiêm đông khô pantoprazol quy mô phòng thí 76 nghiệm (tối đa 200 lọ/mẻ) 3.32 Độ ổn định của thuốc tiêm đông khô pantoprazol bào chế quy mô 81 phòng thí nghiệm bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc 3.33 Độ ổn định của thuốc tiêm đông khô pantoprazol bào chế quy mô 83 phòng thí nghiệm bảo quản ở điều kiện thực 3.34 So sánh một số thông số của máy đông khô quy mô phòng thí 88 nghiệm và quy mô sản xuất 3.35 Hình thức và hàm lượng nước của bột đông khô pantoprazol sản 89 xuất quy mô 4100 lọ/mẻ với thời gian đông lạnh khác nhau 3.36 Một số chỉ tiêu chất lượng của thuốc tiêm đông khô pantoprazol 91 sản xuất quy mô 4100 lọ/mẻ với thời gian sấy khô thứ cấp khác nhau 3.37 Công thức thuốc tiêm đông khô pantoprazol (Cafocid) cho một 92 mẻ 3.38 Các nguy cơ dự kiến trong quá trình đông khô 94-95 3.39 Các thông số trọng yếu cần thẩm định 96 3.40 Phương pháp lựa chọn mẫu thử 96-97 3.41 Phương pháp thực nghiệm và đánh giá kết quả 98 3.42 Tóm tắt dữ liệu thực nghiệm về các thông số trọng yếu 99 3.43 Tóm tắt kết quả thẩm định các thông số trọng yếu 100 3.44 Độ ổn định thuốc tiêm đông khô pantoprazol (Cafocid) sản xuất 101-102 tại Công ty CPDPTƯ 1 (PHARBACO) ở điều kiện bảo quản 3.45 Độ ổn định lý, hóa của dung dịch pha lại của thuốc tiêm 103 pantoprazol (Cafocid) sau 12 giờ TT bảng Tên bảng Trang 3.46 So sánh một số chỉ tiêu chất lượng của 3 mẫu thuốc tiêm đông 106 khô pantoprazol của 3 nhà sản xuất khác nhau 4.47 Điều kiện và thiết bị sản xuất thuốc tiêm đông khô pantoprazol 120 quy mô phòng thí nghiệm và quy mô 4100 lọ/mẻ DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ VÀ SƠ ĐỒ TT hình Tên hình Trang 1.1 Pantoprazol và tạp chất liên quan 10 1.2 Phản ứng phân hủy của omeprazol 11 1.3 Phản ứng phân hủy của rabeprazol 12 1.4 Cấu trúc hóa học của cyclodextrin 17 1.5 Giản đồ DSC của pantoprazol và vi cầu pantoprazol với sự 20 có mặt của Eudragit S100 2.6 Sơ đồ xử lý lọ thủy tinh, nút cao su, nắp nhôm 42 2.7 Sơ đồ các giai đoạn trong quy trình pha chế thuốc tiêm đông 43 khô pantoprazol quy mô phòng thí nghiệm 3.8 Sắc ký đồ của pantoprazol chuẩn 49 3.9 Sắc ký đồ của mẫu thuốc tiêm đông khô pantoprazol 49 3.10 Sắc ký đồ của dung môi 49 3.11 Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ pantoprazol 51 và diện tích pic 3.12 Sắc ký đồ dung dịch thử của pantoprazol nguyên liệu 53 3.13 Sắc ký đồ dung dịch đối chiếu của pantoprazol nguyên liệu 53 (pha loãng 100 lần) 3.14 Đồ thị biểu diễn nồng độ pantoprazol còn lại sau 24 giờ trong 56 các dung dịch có pH khác nhau 3.15 Đồ thị biểu thị ảnh hưởng của EDTA đến độ ổn định của 61 pantoprazol: (a) hàm lượng pantoprazol còn lại (%), (b) tỷ lệ tạp chất (%) TT hình Tên hình Trang 3.16 Giản đồ DSC của PPZ (1), manitol (2), HP-β-CD (3), hỗn 64 hợp M1 (4), M2 (5) và M3 (6).17 Giản đồ DSC của PPZ (1), manitol (2), HP-β-CD (3), bột 67 đông khô theo công thức CT2-1-1 (4) và CT2-1-1-1 (5) 3.
Nội dung được bảo vệ bản quyền — Tải xuống đầy đủ
Trích dẫn luận án này
Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm đông khô pantoprazol hiệu quả (n.d.) [Luận án tiến sĩ]. LuanAn.net. https://luanan.net/duoc-hoc/cong-nghe-duoc/luan-an-nghien-cuu-bao-che-thuoc-tiem-dong-kho-pantoprazol
Câu hỏi thường gặp
Luận án "Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm đông khô pantoprazol hiệu quả" nghiên cứu về vấn đề gì?
Luận án nghiên cứu bào chế thuốc tiêm đông khô pantoprazol với mục tiêu phát triển công nghệ sản xuất thuốc tiêm hiệu quả và an toàn.
Luận án "Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm đông khô pantoprazol hiệu quả" thuộc chuyên ngành gì?
Luận án "Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm đông khô pantoprazol hiệu quả" thuộc chuyên ngành Dược học. Danh mục: Công Nghệ Dược.
Luận án "Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm đông khô pantoprazol hiệu quả" có bao nhiêu trang?
Luận án "Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm đông khô pantoprazol hiệu quả" có 206 trang. Bạn có thể xem trước một phần tài liệu ngay trên trang web trước khi tải về.
Cách tải luận án "Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm đông khô pantoprazol hiệu quả" về máy như thế nào?
Để tải luận án về máy, bạn nhấn nút "Tải xuống ngay" trên trang này, sau đó hoàn tất thanh toán phí lưu trữ. File sẽ được tải xuống ngay sau khi thanh toán thành công. Hỗ trợ qua Zalo: 0559 297 239.