Luận án tiến sĩ về phản ứng da nặng do thuốc chống động kinh - Nguyễn Văn Khiêm

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC HẢI PHÒNG NGUYỄN VĂN KHIÊM PHẢN ỨNG DA NẶNG DO THUỐC CHỐNG ĐỘNG KINH VÀ VAI TRÒ DỰ BÁO CỦA HLA-B*15:02, HLA-A*31:01, THỤ THỂ TẾ BÀO LYMPHO T LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HẢI PHÒNG – 2023 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC HẢI PHÒNG NGUYỄN VĂN KHIÊM PHẢN ỨNG DA NẶNG DO THUỐC CHỐNG ĐỘNG KINH VÀ VAI TRÒ DỰ BÁO CỦA HLA-B*15:02, HLA-A*31:01, THỤ THỂ TẾ BÀO LYMPHO T Chuyên ngành: Nhi khoa Mã số:9720106 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: 1. TS BS Nguyễn Văn Đĩnh 2.TS Vũ Văn Quang HẢI PHÒNG – 2023 LỜI CAM ĐOAN Tôi là Nguyễn Văn Khiêm, nghiên cứu sinh khóa 6, chuyên ngành Nhi khoa, trường Đại học Y Dược Hải Phòng 1. Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, do chính tôi thực hiện dưới sự hướng dẫn của TS.BS Nguyễn Văn Đĩnh và PGS. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam.

Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sở nơi nghiên cứu. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này. Hà Nội, ngày 28 tháng 12 năm 2023 Nguyễn Văn Khiêm LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành luận án này, ngoài sự cố gắng, nỗ lực của bản thân, tôi cũng nhận được sự giúp đỡ của nhiều cá nhân và tập thể. Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin bày tỏ lời cảm ơn tới: - Ban Giám hiệu, Phòng Quản lý đào tạo Sau đại học, Khoa Y, Bộ môn Nhi và các Phòng ban, Bộ môn khác của Trường Đại học Y Dược Hải Phòng đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án.

- Ban Giám đốc Bệnh viện Nhi Trung ương, Hội đồng đạo đức trong Nghiên cứu Y sinh học, Trung tâm Thần kinh, Khoa Miễn dịch Dị ứng Khớp, Khoa Xét nghiệm Huyết học, Phòng Kế hoạch tổng hợp đã giúp đỡ tôi trong quá trình thu thập số liệu và hoàn thành luận án. - Xin chân thành cám ơn tới Trung tâm công nghệ Gene, Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Times City, Viện nghiên cứu dữ liệu lớn Vinbigdata đã giúp đỡ tôi thực hiện các xét nghiệm phân tích gene cho người bệnh. - Xin cám ơn Quỹ Đổi mới sáng tạo Vingroup (VINIF) của tập đoàn Vingroup đã tài trợ Học bổng đào tạo Tiến sĩ cho tôi với mã số VINIF. - Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới PGS.TS Lê Thị Minh Hương, Chủ tịch Chi hội Miễn dịch Dị ứng Nhi khoa Việt Nam, nguyên Phó Giám đốc, nguyên Trưởng khoa Miễn dịch Dị ứng Bệnh viện Nhi Trung ương đã giúp đỡ và định hướng cho tôi theo chuyên ngành Miễn dịch Dị ứng Nhi khoa từ những ngày đầu với luận văn Thạc sĩ và tiếp tục mở rộng nghiên cứu với đề tài Nghiên cứu sinh.

- Tôi xin trân trọng biết ơn tới hai Thầy hướng dẫn là TS.BS Nguyễn Văn Đĩnh, Trưởng khoa Nội chung, Giám đốc Trung tâm Dị ứng - Miễn dịch lâm sàng của Hệ thống Y tế Vinmec, Giảng viên Trường Đại học Vin và PGS.TS Vũ Văn Quang, Giảng viên Cao cấp Bộ môn Nhi Trường Đại học Y Dược Hải Phòng, Trưởng khoa Nhi Bệnh viện Quốc tế Green Hải Phòng – những người đã cho tôi cơ hội và ý tưởng để thực hiện nghiên cứu này, đã dành cho tôi sự quan tâm và hỗ trợ nhiệt tình trong suốt quá trình thực hiện luận án và các công bố quốc tế. - Tôi cũng xin được chân thành cảm ơn Đảng ủy, Ban giám đốc và Bộ môn Nhi, Học viện YDHCT Việt Nam, anh chị em Y Bác sĩ khoa Miễn dịch Dị ứng Khớp, Bệnh viện Nhi Trung ương nơi tôi đang làm việc, đã luôn động viên, giúp đỡ tôi hoàn thành nhiệm vụ công tác và học tập. - Xin được cám ơn tới các bệnh nhi và gia đình đã đồng ý tham gia nghiên cứu để tôi có các số liệu hoàn thiện luận án. - Con xin được cám ơn ông bà, bố mẹ hai bên, anh chị em bạn bè đã động viên, khích lệ con vượt qua nhiều thử thách trong suốt quá trình thực hiện học tập Nghiên cứu sinh và hoàn thiện luận án này.

- Xin giành tình cảm và lời cám ơn tới vợ và các con, những người luôn ở bên cạnh cả khi khó khăn, lẫn khi thuận lợi, luôn là hậu phương vững chắc để tôi có thể giành toàn tâm toàn ý cho quá trình học tập và nghiên cứu. Hà Nội, ngày 28 tháng 12 năm 2023 Nguyễn Văn Khiêm DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Từ Thuật ngữ Tiếng Anh Thuật ngữ Tiếng Việt ACR American College of Hội Thấp khớp học Hoa Kỳ Rheumatology ADR Advesse Drug Reactions Phản ứng bất lợi do thuốc AED Antiepileptic Drug Thuốc chống động kinh AGEP Acute Generalized Ban mụn mủ toàn thân cấp tính Exanthematous Pustulosis APC Antigen Presenting Cell Tế bào trình diện kháng nguyên CBZ Carbamazepin CDR Complementary Determining Vùng xác định bổ sung Region CYP Cytochrome DRESS Drug Reaction with Eosinophilia Phản ứng với thuốc có triệu and Systemic Symtoms chứng toàn thân và tăng bạch cầu ái toan FDA Food and Drug Administration Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm HLA Human Leukocyte Antigen Kháng nguyên bạch cầu người IVIg Intravenous Immunoglobulin Kháng thể truyền tĩnh mạch MHC Major Histocompability Complex Phức hợp hòa hợp mô chủ yếu MPE Maculopapular Exanthema Phát ban dát sẩn NPV Negative Predictive Value Giá trị dự đoán âm tính NST Nhiễm sắc thể OXC Oxcarbazepin PPV Positive Predictive Value Giá trị dự đoán dương tính SCARs Severe Cutaneous Adverse Phản ứng da nặng Reactions SCORTEN SCORe of Toxic Epidermal Necrosis Sens Sensitivity Độ nhạy SJS Steven – Johnson Syndrome Hội chứng Steven – Johnson Spec Specificity Độ đặc hiệu TCR T Cell Receptor Thụ thể tế bào T TCR-r T Cell Receptor repertoire Tập hợp các TCR trên tế bào T của một cá thể TEN Toxic Epidermal Necrolysis Hội chứng hoại tử thượng bì nhiễm độc WHO World Health Organization Tổ chức Y tế Thế giới MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN LỜI CẢM ƠN DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT MỤC LỤC DANH MỤC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ. 1 Chương 1: TỔNG QUAN. Sơ lược về dị ứng thuốc.

Phản ứng bất lợi do thuốc và phân loại. Dị ứng thuốc và phân loại. Dị ứng nặng do thuốc chống động kinh. Phân loại và cấu trúc thuốc chống động kinh.

Cơ chế bệnh sinh của phản ứng da nặng do thuốc. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng dị ứng da nặng do thuốc. Đánh giá, điều trị và tiên lượng. Vai trò của HLA và TCR trong cơ chế bệnh sinh phản ứng da nặng do thuốc.

Kháng nguyên bạch cầu người. Thụ thể tế bào Lympho T. Vai trò của HLA và TCR trong cơ chế bệnh sinh phản ứng da nặng do thuốc. Tình hình nghiên cứu.

Tại Việt Nam. Trên thế giới. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. Sai số và cách khắc phục sai số.

Xử lý số liệu. Đạo đức nghiên cứu. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng dị ứng thuốc chống động kinh tại Bệnh viện Nhi Trung ương từ tháng 01/2015 – 12/2022.

Phân bố bệnh nhân theo thể bệnh. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu theo thể bệnh. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của nhóm bệnh. Mối liên quan giữa HLA-B*15-02 và HLA-A*31:01 với phản ứng da liên quan đến thuốc chống động kinh.

Khả năng dự báo bệnh của HLA-B*15:02 và HLA-A*31:01 với phản ứng da liên quan đến các thuốc chống động kinh. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu. Khả năng dự báo của HLA-B*15:02 và HLA-A*31:01 trong dị ứng một số thuốc chống động kinh. Đặc điểm tái tổ hợp thụ thể tế bào lympho T (TCR) trong các phản ứng da nặng do thuốc chống động kinh có vòng thơm.

Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng dị ứng thuốc chống động kinh tại Bệnh viện Nhi Trung ương từ tháng 01/2015 – 12/2022. Đặc điểm chung của nhóm bệnh. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của nhóm bệnh. Mối liên quan giữa HLA-B*15:02 và HLA-A*31:01 với phản ứng da liên quan đến thuốc chống động kinh.

Khả năng dự báo bệnh của HLA-B*15:02 và HLA-A*31:01 với phản ứng da liên quan đến các thuốc chống động kinh. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu. Khả năng dự báo của HLA-B*15:02 và HLA-A*31:01 trong dị ứng một số thuốc chống động kinh. Đặc điểm tái tổ hợp thụ thể tế bào lympho T (TCR) trong các phản ứng da nặng do thuốc chống động kinh có vòng thơm.

119 NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI VÀ HẠN CHẾ CỦA LUẬN ÁN. 120 NHỮNG CÔNG BỐ LIÊN QUAN TỚI LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1. Phân loại các dạng dị ứng thuốc. Phân loại thuốc chống động kinh theo thế hệ.

Tỷ lệ mang alen HLA-B*15:02 trong các dân tộc. Đánh giá diện tích da có thương tổn. Trình tự mồi và đầu dò của phàn ứng multiplex real-time PCR 41 Bảng 2. Thành phần phản ứng multiplex real-time PCR khuếch đại HLA- A*31:01 và HLA-B*15:02.

Chu trình nhiệt. Tỷ suất chênh. Các thuốc liên quan đến phản ứng da được ghi nhận của đối tượng nghiên cứu. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu theo thể bệnh.

Tương quan giữa thể bệnh và thuốc chống động kinh. Chỉ số trung bình của hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu. Chỉ số trung bình của CRP và các chỉ số chức năng gan, thận. Phân bố kết quả xét nghiệm HLA và thể bệnh trong nhóm bệnh64 Bảng 3.

Mối tương quan giữa phản ứng da và yếu tố HLA khi so sánh giữa nhóm dung nạp thuốc và nhóm phản ứng da theo từng loại thuốc động kinh sử dụng. Mối tương quan giữa HLA-B*15:02 và HLA-A*31:01 với phản ứng da liên quan đến thuốc chống động kinh. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu. Kết quả xét nghiệm HLA-B* 15:02 và loại thuốc chống động kinh sử dụng.

Kết quả xét nghiệm HLA-A* 31:01 và loại thuốc chống động kinh sử dụng. Giá trị dự báo phản ứng da của HLA-B*15:02 và HLA-B*31:01 khi sử dụng carbamazepin và oxcarbazepin. Độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị dự báo âm tính, giá trị dự báo dương tính của xét nghiệm HLA-A*31:01 và HLA-B*15:02. 75 DANH MỤC HÌNH Hình 1.

Con đường chuyển hóa có thể tạo ra các chất chuyển hóa gây độc của thuốc chống động kinh có vòng thơm. Cấu trúc các thuốc động kinh vòng thơm. Cấu trúc các thuốc chống động kinh không vòng thơm .