Luận án Tiến sĩ Y học: Giảm bạch cầu hạt trung tính mắc phải & di truyền trẻ em

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC HẢI PHÒNG TRẦN THỊ THẮM THỰC TRẠNG GIẢM BẠCH CẦU HẠT TRUNG TÍNH MẮC PHẢI VÀ DI TRUYỀN Ở TRẺ EM LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Hải Phòng - 2020 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC HẢI PHÒNG TRẦN THỊ THẮM THỰC TRẠNG GIẢM BẠCH CẦU HẠT TRUNG TÍNH MẮC PHẢI VÀ DI TRUYỀN Ở TRẺ EM Chuyên ngành: Nhi Mã số : 62.35 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS. Lê Thị Minh Hương PGS.Vũ Văn Quang Hải Phòng - 2020 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi. Các kết quả nêu ra trong luận án là trung thực và chưa được tác giả công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Trần Thị Thắm LỜI CẢM ƠN Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tôi xin trân trọng cảm ơn: Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau đại học, Bộ môn Nhi - Trường Đại học Y Hải Phòng.

Các thầy cô đã hết lòng thương yêu, nhiệt tình giúp đỡ và tạo điều kiện cho tôi trong quá trình học tập và công tác. Giáo sư - Tiến sĩ Nguyễn Công Khanh - một người thầy mẫu mực, một nhà khoa học tâm huyết. Thầy đã cho tôi nhiều ý kiến quý báu để giúp tôi hoàn thành luận án này. Giáo sư Taizo Wada - Trưởng khoa Nhi, Đại học Kanazawa, Nhật Bản - người đã giúp đỡ tôi rất nhiều trong quá trình thực hiện luận án.

Tôi xin bày tỏ lòng cảm ơn sâu sắc tới: Phó Giáo sư - Tiến sĩ Lê Thị Minh Hương - người thầy mà tôi vô cùng kính trọng, người đã cho tôi nhiều ý kiến quý báu cho tôi trong quá trình học tập cũng như hoàn thành luận án. Phó Giáo sư - Tiến sĩ Vũ Văn Quang - một người thầy tận tâm, nhiệt huyết, người đã giúp đỡ tôi rất nhiều quá trình học tập. Tôi xin chân thành cảm ơn: Ban giám đốc và các cán bộ nhân viên của hai bệnh viện: Bệnh viện Nhi Trung Ương và Bệnh viện Trẻ em Hải Phòng đã nhiệt tình giúp đỡ để tôi có thể hoàn thành luận án này. Cuối cùng tôi xin chân thành cảm ơn: Gia đình tôi, đặc biệt là chồng và con gái tôi.

Họ là chỗ dựa vững chắc của tôi, chia sẻ với tôi những buồn vui trong cuộc sống, giúp tôi vượt qua những khó khăn để tôi có thể hoàn thành nhiệm vụ học tập, công tác và luận án này. Tôi xin trân trọng cảm ơn và ghi nhận những tình cảm, công ơn ấy! Nghiên cứu sinh Trần Thị Thắm CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN STT PHẦN VIẾT TẮT PHẦN VIẾT ĐẦY ĐỦ Autoimmune neutropenia 1 AIN (Giảm bạch cầu hạt trung tính tự miễn) 2 AML Acute Myeloid Leukemia (Bạch cầu cấp) 3 APRIL A proliferation-inducing ligand (Phối tử tăng sinh) 4 BAFF B - cell activating factor (Yếu tố kích hoạt tế bào B) 5 BCHTT Bạch cầu hạt trung tính 6 CFU Colony forming unit (Đơn vị tạo dòng) Colony - forming unit - granulocyte - erythrocyte - megakaryocyte - monocyte 7 CFU - GEMM (Đơn vị tạo dòng bạch cầu hạt, hồng cầu, tiểu cầu bạch cầu mono) Colony - forming unit lymphocyte 8 CFU- L (Đơn vị tạo dòng lympho bào) Chronic obtructive pulmonary disease 9 COPD (Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính) 10 CLPB Caseinolytic peptidase B protein homolog 11 CS Cộng sự 12 DC Dendritic cell (Tế bào tua gai) 13 DNA Deoxyribonucleic acid 14 E Electron Elastase Neutrophil Expressed 15 ELANE (Enzyme hoạt hoá bạch cầu hạt trung tính) 16 fMLP N - Formylmethionyl - leucyl - phenylalanine STT PHẦN VIẾT TẮT PHẦN VIẾT ĐẦY ĐỦ Granulocyte colony stimulating factor 17 G_CSF (Yếu tố kích thích bạch cầu hạt) Growth Factor independent 1 Transciptional 18 GFL1 Repressor G protein coupled receptor 19 GPCR (Thụ thể kích hoạt protein G) 20 G6PC3 Glucose - 6 - phosphatase 3 21 G6PT Glucose - 6 - phosphatase transporter Glycogen storage disease type 1b 22 GSD1b (Bệnh dự trữ glycogen typ 1b) 23 HAX1 HS-1 associated protein X1 Human immunodeficiency virus 24 HIV (Virut gây suy giảm miễn dịch ở người) Human Leucocyte antigen 25 HLA (Kháng nguyên bạch cầu người) Human neutrophil antigen 26 HNA (Kháng nguyên bạch cầu hạt trung tính ở người) 27 HOCL Axit hypochlorous 28 IFNγ Interferon gamma 29 IL Interleukin 30 LPS Lipopolysaccharid Myelodysplastic syndrome 31 MDS (Hội chứng rối loạn sinh tuỷ) 32 MPO Myeloperoxidase 33 NADPH Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate STT PHẦN VIẾT TẮT PHẦN VIẾT ĐẦY ĐỦ Neutrophil exacellular trap 34 NET (Bẫy ngoại bào bạch cầu hạt trung tính) 35 NK Nature Kill (Tế bào diệt tự nhiên) 36 NO Nitric oxide Platelet Activating Factor 37 PAF (Yếu tố kích hoạt tiểu cầu) 38 PMA Phorbol - 12 - myristate - 13 acetate 39 RA Rheumatic Arthritis (Viêm khớp tự miễn) Reactive oxygen species 40 ROS (Các chất oxy phản ứng) 41 RUNX1 Runt - related transcription factor 1 42 SBDS Shwachman-Bodian-Diamond syndrome 43 TAZ Tafazzin 44 TNF Tumor necrosis factor (Yếu tố hoại tử u) 45 WAS Wiskott-Aldrich symdrome MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ. 1 Chương 1: TỔNG QUAN. Sinh lý bạch cầu hạt trung tính.

Vai trò của bạch cầu hạt trung tính trong hệ thống miễn dịch. Nguyên nhân gây giảm bạch cầu hạt trung tính. Phân loại giảm bạch cầu hạt trung tính. Giảm bạch cầu hạt trung tính di truyền.

Tình hình nghiên cứu giảm bạch cầu hạt trung tính. 30 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. Đối tượng, địa điểm và thời gian nghiên cứu. Phương pháp nghiên cứu.

Các chỉ số và biến số nghiên cứu. Phương pháp và kỹ thuật thu thập số liệu. Quản lý, xử lý và phân tích số liệu. Phương pháp khống chế sai số.

Đạo đức nghiên cứu. 52 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU. Tỷ lệ và phân loại giảm bạch cầu hạt trung tính ở trẻ em. Đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm thông thường và kết quả phân tích gen của 5 bệnh nhân giảm bạch cầu hạt trung tính di truyền.

71 Chương 4: BÀN LUẬN. Về tỷ lệ và phân loại giảm bạch cầu hạt trung tính tại Bệnh viện Trẻ em Hải Phòng và Bệnh viện Nhi Trung Ương. Về đặc điểm lâm sàng, các xét nghiệm thông thường và đột biến gen của các trường hợp giảm bạch cầu hạt trung tính di truyền. 125 1 DANH MỤC CÁC BÀI BÁO TÀI LIỆU THAM KHẢO BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU 2 DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: Kháng nguyên ở người (HNA) .2: Một số nguyên nhân gây giảm bạch cầu hạt trung tính thoáng qua.

Các chỉ số và biến số nghiên cứu .1: Tần suất giảm bạch cầu hạt trung tính trong số các bệnh nhân điều trị nội trú của 2 bệnh viện .2: Phân loại giảm bạch cầu hạt trung tính theo lứa tuổi .3: Phân loại giảm bạch cầu hạt trung tính theo giới.4: So sánh mức độ giảm bạch cầu hạt trung tính theo giới ở các. 56 đối tượng nghiên cứu .5: So sánh mức độ giảm bạch cầu hạt trung tính theo giới tại. 57 Bệnh viện Trẻ em Hải Phòng .6: So sánh mức độ giảm bạch cầu hạt trung tính theo giới tại. 57 Bệnh viện Nhi Trung Ương .7: Một số nguyên nhân gây giảm bạch cầu trung tính mắc phải .8: Một số vi khuẩn thường gặp ở các bệnh nhân giảm bạch cầu.

60 hạt trung tính .9: Một số virus thường gặp ở các bệnh nhân giảm bạch cầu. 61 hạt trung tính .10: Phân loại giảm bạch cầu hạt trung tính theo chẩn đoán bệnh.11: Các bệnh kèm theo giảm nặng bạch cầu hạt trung tính.12: Phân loại giảm bạch cầu hạt trung tính theo mức độ trong bệnh viêm phổi .13: Phân loại giảm bạch cầu hạt trung tính theo mức độ ở bệnh nhân viêm tai giữa .14: Phân loại mức độ giảm bạch cầu hạt trung tính ở bệnh nhân. 67 tay chân miệng .15: Phân loại mức độ giảm bạch cầu hạt trung tính ở bệnh nhân sốt xuất huyết .16: Phân loại mức độ giảm bạch cầu hạt trung tính ở bệnh nhân cúm .17: Phân loại mức độ giảm bạch cầu hạt trung tính ở bệnh nhân .18: Phân loại mức độ giảm bạch cầu hạt trung tính ở bệnh nhân .19: Phân loại mức độ giảm bạch cầu hạt trung tính ở bệnh nhân. 69 nhiễm khuẩn huyết .20: Phân loại mức độ giảm bạch cầu hạt trung tính ở các bệnh nhân bạch cầu cấp .21: Phân loại mức độ giảm bạch cầu hạt trung tính ở bệnh nhân.

70 nhiễm khuẩn tiết niệu .22: Tỷ lệ giảm bạch cầu hạt trung tính di truyền được phát hiện .23: Tiền sử bản thân và gia đình .24: Tiền sử mắc các bệnh nhiễm trùng.25: Cơ quan bị nhiễm trùng từ lúc sơ sinh đến khi phát hiện bệnh .26: Tuổi phát hiện bệnh ở các bệnh nhân giảm bạch cầu hạt trung tính di truyền .27: Triệu chứng lâm sàng của các đợt vào viện .28: Các cơ quan bị nhiễm trùng của bệnh nhân giảm bạch cầu hạt trung tính di truyền .29: Số lượng bạch cầu theo tuổi trước khi phát hiện bệnh. 75 ở bệnh nhân số 1.30: Số lượng bạch cầu theo tuổi trước khi phát hiện bệnh. 76 ở bệnh nhân số 2.31: Số lượng bạch cầu trước khi phát hiện bệnh ở bệnh nhân số 3 .32: Số lượng BCHTT trước khi phát hiện bệnh ở bệnh nhân số 5 .33: Số lượng bạch cầu trong các đợt nằm viện sau khiphát hiện bệnh ở bệnh nhân số 1 .34: Số lượng bạch cầu trong các đợt nhập viện sau khi phát hiện bệnh ở bệnh nhân số 2.35: Số lượng bạch cầu hạt trung tính trong các đợt nằm viện sau khi. 79 4 phát hiện bệnh ở bệnh nhân số 3 .36: Số lượng bạch cầu hạt trung tính trong các đợt nằm viện sau khi phát hiện bệnh ở bệnh nhân số 4.37: Số lượng bạch cầu hạt trung tính trong các đợt nằm viện sau khi.

81 phát hiện bệnh ở bệnh nhân số 5 .38: Sự thay đổi một số chỉ số huyết học ở bệnh nhân số 1 .39: Sự thay đổi một số chỉ số huyết học ở bệnh nhân số 2 .40: Thay đổi một số chỉ số huyết học ở bệnh nhân số 3 .41: Thay đổi một số chỉ số huyết học ở bệnh nhân số 4 .42: Thay đổi một số chỉ số huyết học ở bệnh nhân số 5 .43: Kết quả phân tích gen. 86 5 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1: Sự tạo thành bạch cầu trung tính .2: Các hạt của bạch cầu trung tính.3: Quá trình bạch cầu hạt trung tính tiêu diệt vi sinh vật.4: Sự hình thành NET từ bạch cầu hạt trung tính .5: Tiêu bản sinh thiết tủy xương ở bệnh nhân giảm BCHTT di truyền nhìn dưới kính hiển vi quang học .6: Tỷ lệ gen đột biến gây giảm bạch cầu hạt trung tính di truyền .1: Phân loại giảm bạch cầu hạt trung tính theo mức độ nặng .