Luận án: Đánh giá độc tính và hiệu quả điều trị của cao lỏng Ích Gối Khang trên bệnh nhân thoái hóa khớp gối

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ====== NGUYỄN THỊ BÍCH HỒNG ĐÁNH GIÁ ĐỘC TÍNH VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA CAO LỎNG ÍCH GỐI KHANG TRÊN BỆNH NHÂN THOÁI HÓA KHỚP GỐI Chuyên ngành : Y học cổ truyền Mã số : 62.01 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: 1. Nguyễn Thị Thu Hà 2. Nguyễn Trần Thị Giáng Hƣơng HÀ NỘI - 2020 LỜI CẢM ƠN Trong quá trình thực hiện luận án này, tôi đã nhận được rất nhiều sự giúp đỡ động viên quý báu từ các Thầy Cô giáo, các đồng nghiệp, gia đình và bạn bè. Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau đại học, Khoa Y học cổ truyền, Bộ môn Dược lý/Trường Đại học Y Hà Nội các Phòng Ban của trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt thời gian học tập và công tác.

Tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS. Nguyễn Thị Thu Hà, Trưởng khoa Y học cổ truyền - Trường Đại học Y Hà Nội và PGS. Nguyễn Trần Thị Giáng Hương, Nguyên Trưởng phòng Quản lý Đào tạo Đại học, Nguyên Phó trưởng Bộ môn Dược lý - Trường Đại học Y Hà Nội hai người thầy đã trực tiếp hướng dẫn, truyền dạy cho tôi các kiến thức, kinh nghiệm khoa học, luôn định hướng cho tôi trong nghiên cứu khoa học và cho tôi những lời khuyên quý giá. Tôi xin trân trọng cảm ơn các Thầy, Cô trong Hội đồng thông qua đề cương, Hội đồng chấm chuyên đề và Hội đồng chấm luận án đã đóng góp những ý kiến quý báu để tôi hoàn thiện luận án này.

Tôi xin trân trọng cảm ơn các Thầy, Cô giáo của Khoa Y học cổ truyền đã giảng dạy, dìu dắt, giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt thời gian học tập và hoàn thành luận án. Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám Đốc – Bệnh viện Y học cổ truyền Trung ương, Khoa Châm cứu dưỡng sinh, Khoa Khám bệnh, Khoa Nội, Khoa Dược, Phòng Nghiên cứu khoa học, phòng Kế hoạch tổng hợp, phòng Tổ chức cán bộ – Bệnh viện Y học cổ truyền Trung Ương, đã luôn tạo mọi điều kiện thuận lợi và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu. Tôi xin cảm ơn những bệnh nhân tham gia nghiên cứu, họ đã nhiệt tình, kiên trì và tuân thủ đầy đủ các nội quy của đề tài nhằm đảm bảo nghiên cứu tiến hành thuận lợi. Tôi xin trân trọng cám ơn các bạn đồng nghiệp đã động viên, khuyến khích tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu.

Cuối cùng, con xin ghi nhớ công ơn sinh thành, nuôi dưỡng và tình yêu thương của Cha Mẹ cùng sự ủng hộ, động viên, thương yêu chăm sóc, khích lệ của Chồng, con, anh chị em trong gia đình và bạn bè, những người đã luôn ở bên tôi, là chỗ dựa vững chắc để tôi yên tâm học tập và hoàn thành luận án. Hà Nội, ngày tháng năm 2020 Nguyễn Thị Bích Hồng LỜI CAM ĐOAN Tôi là Nguyễn Thị Bích Hồng nghiên cứu sinh khóa 35, chuyên ngành Y học cổ truyền, Trƣờng Đại học Y Hà Nội xin cam đoan: 1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dƣới sự hƣớng dẫn của PGS. Nguyễn Thị Thu Hà và PGS.

Nguyễn Trần Thị Giáng Hƣơng. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã đƣợc công bố tại Việt Nam. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã đƣợc xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trƣớc pháp luật về những cam đoan này.

Hà Nội, ngày tháng năm 2020 Ngƣời viết cam đoan Nguyễn Thị Bích Hồng DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ACR : Hội khớp học Mỹ (American College of Rheumatology) ALT : Alanin transaminase AST : Aspartate transaminase BMP : Protein tạo hình xƣơng (Bone morphogenetic protein) BN : Bệnh nhân CLS : Cận lâm sàng COX : Cyclo oxygenase Cs : Cộng sự ĐC : Đối chứng ĐT : Điều trị ELISA : Enzyme – linked immunosorbent assay HA : Hyaluronic acid HGB : Hemoglobin IGF : Yếu tố tăng trƣởng giống Insulin (Insulin - like Growth Factor) IGK : Ích gối khang IL : Interleukin LS : Lâm sàng MIA : Monosodium – iodocetate MMP : Enzym tiêu hủy cấu trúc nền (Matrix metalloproteinase) MRI : Cộng hƣởng từ (Magnetic resonance imaging) NC : Nghiên cứu NO : Nitric oxid NSAIDs : Thuốc chống viêm giảm đau không steroid (Non-steroid anti-inflammation drugs) PG : Proteoglycan PGE2 : Prostaglandin E2 PRP : Huyết tƣơng giàu tiểu cầu (Platelet Rich Plasma) SÂ : Siêu âm SYSADOA : Thuốc điều trị triệu chứng thoái hóa khớp tác dụng chậm (Symptomatic slow acting drugs for OA) TGF : Yếu tố tăng trƣởng chuyển dạng (Transforming Growth Factor) THK : Thoái hóa khớp TL : Tỷ lệ TNF : Yếu tố hoại tử u (Tumor necrosis factor) TVĐ : Tầm vận động VAS : Thang điểm VAS (Visual Analog Scale) VEGF : Yếu tố tăng trƣởng nội mạch (Vascular endothelial growth factor) WHO : Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization) XQ : X quang YHCT : Y học cổ truyền YHHĐ : Y học hiện đại MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ. 1 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU. Bệnh thoái hóa khớp gối theo Y học hiện đại. Giải phẫu và chức năng khớp gối.

Nguyên nhân, cơ chế bệnh sinh của thoái hóa khớp gối. Triệu chứng của thoái hóa khớp gối. Chẩn đoán thoái hóa khớp gối. Các phƣơng pháp điều trị thoái hóa khớp gối.

Bệnh thoái hóa khớp gối theo quan niệm của Y học cổ truyền. Cơ chế bệnh sinh thoái hóa khớp gối theo Y học cổ truyền. Một số nghiên cứu về điều trị thoái hóa khớp gối ở trên thế giới và Việt Nam. Các nghiên cứu của Y học hiện đại về bệnh thoái hóa gối.

Các nghiên cứu của Y học cổ truyền về bệnh thoái hóa khớp gối. Tổng quan về cao lỏng Ích gối khang. Xuất xứ của bài thuốc. Thành phần tác dụng của các vị thuốc trong cao lỏng “Ích gối khang”.

Mô hình thực nghiệm. 41 CHƢƠNG 2: CHẤT LIỆU- ĐỐI TƢỢNG - PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. Chất liệu nghiên cứu. Thuốc nghiên cứu.

Phƣơng tiện và trang thiết bị nghiên cứu. Đối tƣợng nghiên cứu. Đối tƣợng nghiên cứu thực nghiệm. Đối tƣợng nghiên cứu lâm sàng.

Phƣơng pháp nghiên cứu. Nghiên cứu trên thực nghiệm. Nghiên cứu trên lâm sàng. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu.

60 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU. Kết quả nghiên cứu trên thực nghiệm. Nghiên cứu độc tính. Nghiên cứu tác dụng điều trị thoái hóa khớp gối trên thực nghiệm.

Kết quả nghiên cứu lâm sàng. Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu. Hiệu quả điều trị. Tác dụng không mong muốn.

99 CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN. Kết quả nghiên cứu trên thực nghiệm. Độc tính cấp, bán trƣờng diễn của cao lỏng Ích gối khang. Tác dụng của cao lỏng Ích gối khang trên chuột bị gây mô hình thoái hóa khớp gối.

Kết quả nghiên cứu trên lâm sàng. Đặc điểm chung của bệnh nhân nghiên cứu. Bàn luận về hiệu quả điều trị. Bàn luận về tác dụng không mong muốn.

Bàn luận về cao lỏng Ích gối khang. 147 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC PHỤ LỤC PHỤ LỤC 1: CÁC VỊ THUỐC CÓ TRONG CAO LỎNG ÍCH GỐI KHANG PHỤ LỤC 2: QUI TRÌNH BÀO CHẾ CAO LỎNG ÍCH GỐI KHANG PHỤ LỤC 3: TIÊU CHUẨN CƠ SỞ CAO LỎNG ÍCH GỐI KHANG PHỤ LỤC 4: THANG ĐIỂM WOWAC PHỤ LỤC 5: THANG ĐIỂM VAS PHỤ LỤC 6: ĐO TẦM VẬN ĐỘNG KHỚP GỐI PHỤ LỤC 7: CHẾ ĐỘ TẬP LUYỆN CHO BỆNH NHÂN PHỤ LỤC 8: BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU PHỤ LỤC 9: ĐƠN TÌNH NGUYỆN THAM GIA NGHIÊN CỨU PHỤ LỤC 10: CHỨNG NHẬN CHẤP THUẬN CỦA HỘI ĐỒNG ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU Y SINH HỌC PHỤ LỤC 11: DANH SÁCH BỆNH NHÂN DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: Đặc tính của một số thuốc giảm đau thông thƣờng .1: Kết quả nghiên cứu độc tính cấp của thuốc thử Ích gối khang .2: Ảnh hƣởng của Ích gối khang đến thể trọng chuột .3: Ảnh hƣởng của Ích gối khang đến số lƣợng hồng cầu, hàm lƣợng huyết sắc tố và tỷ lệ % hematocrit trong máu chuột.4: Ảnh hƣởng của Ích gối khang đến một số chỉ số huyết học trong máu chuột .5: Ảnh hƣởng của Ích gối khang đến hàm lƣợng albumin, cholesterol toàn phần, bilirubin trong máu chuột .6: Ảnh hƣởng Ích gối khang đến hoạt độ AST, ALT trong máu chuột .7: Ảnh hƣởng của Ích gối khang đến nồng độ creatinin trong máu chuột .8: Ảnh hƣởng của Ích gối khang lên lực gây đau trên máy đo ngƣỡng đau sử dụng kim Vonfrey .9: Vị trí khớp bị tổn thƣơng .10: Các triệu chứng lâm sàng trƣớc nghiên cứu .11: TVĐ khớp gối của 2 nhóm trƣớc điều trị .12: Đặc điểm siêu âm khớp gối .13: Điểm VAS trung bình của hai nhóm .14: Mức độ giảm đau khớp gối theo thang điểm VAS .15: Phân loại hiệu quả điều trị theo thang điểm VAS .16: Đánh giá hiệu quả điều trị trên thang điểm WOMAC đau .17: Đánh giá hiệu quả điều trị trên thang điểm WOMAC cứng khớp .18: Đánh giá hiệu quả điều trị trên thang điểm WOMAC chức năng .19: Đánh giá hiệu quả điều trị trên thang điểm WOMAC chung .20: Đánh giá hiệu quả điều trị trên thang điểm WOMAC chung trên nhóm bệnh nhân THK gối giai đoạn 2.21: Đánh giá hiệu quả điều trị trên thang điểm WOMAC chung trên nhóm bệnh nhân THK gối giai đoạn 3.22: Mức độ cải thiện TVĐ khớp gối tại các thời điểm theo dõi điều trị .23: So sánh mức độ cải thiện TVĐ khớp gối.24: So sánh hiệu quả tăng tầm vận động khớp gối sau điều trị .25: Thay đổi chỉ số gót mông tại các thời điểm theo dõi điều trị .26: Chu vi khớp gối tại các thời điểm theo dõi điều trị .27: So sánh tốc độ máu lắng trung bình giữa 2 nhóm .28: Thay đổi một số chỉ số huyết học và sinh hóa máu. 100 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1: Độ tăng đƣờng kính khớp gối theo thời gian.2: Nồng độ cytokin ở các lô nghiên cứu .3: Ảnh hƣởng của IGK lên thời gian phản ứng với đau .4: Lực gây đau tại khớp gối theo thời gian .5: Phân bố về tuổi của 2 nhóm nghiên cứu .6: Phân bố về giới của 2 nhóm nghiên cứu.7: Phân bố về nghề nghiệp của 2 nhóm nghiên cứu .8: Đặc điểm về chỉ số khối cơ thể BMI .9: Mức độ đau theo thang điểm VAS trƣớc điều trị .