Luận án TS: Yếu tố nguy cơ lây truyền HBV từ mẹ sang con - Hoàng Thị Ngọc Trâm

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI HOÀNG THỊ NGỌC TRÂM NGHIÊN CỨU CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ LÂY TRUYỀN VIRUS VIÊM GAN B TỪ MẸ SANG CON VỚI ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH TẾ BÀO T VÀ BIẾN THỂ GEN Ở THAI PHỤ HBsAg (+) LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Hà Nội -2023 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI HOÀNG THỊ NGỌC TRÂM NGHIÊN CỨU CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ LÂY TRUYỀN VIRUS VIÊM GAN B TỪ MẸ SANG CON VỚI ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH TẾ BÀO T VÀ BIẾN THỂ GEN Ở THAI PHỤ HBsAg (+) Chuyên Ngành : Sản phụ khoa Mã số : 9720105 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: 1. Nguyễn Đức Hinh 2. Bùi Thị Thu Hương Hà Nội -2023 Nghiên cứu được thực hiện tại Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên, Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên, Viện nghiên cứu Virus, Đại học tổng hợp kỹ thuật Munich, Cộng hòa liên bang Đức với sự hỗ trợ: + Đề tài phía Đức được tài trợ bới quỹ BMBF (German Bundesministerium für BIL-dung un Forschung) theo quyết định số 01DP19001, với tên: "Xác định các yếu tố của virus và vật chủ trong sự lây truyền HBV từ mẹ sang con (TransmitHepB)”. Chủ nhiệm đề tài: GS.BS Ulrike Protzer.

Cơ quan chủ trì: Viện nghiên cứu Virus, Trường Đại học Tổng hợp Kỹ thuật Munich, Cộng hòa liên bang Đức. + Đề tài phía Việt Nam được cấp kinh phí bởi Bộ khoa học và Công nghệ Việt Nam, theo quyết định số 232/QD-BKHCN và 1422/QD-BKHCN, với tên: “Ứng dụng kỹ thuật giải trình tự gien và ELISPOT (Enzyme linked Immunospot) trong đánh giá nguy cơ lây truyền HBV từ mẹ sang con ở phụ nữ mang thai có HBsAg (+) tại Việt Nam” (NĐT. Chủ nhiệm đề tài: PGS. Nguyễn Tiến Dũng.

Cơ quan chủ trì: Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên. LỜI CẢM ƠN Với tình cảm chân thành và lòng biết ơn sâu sắc, cho phép tôi gửi lời cảm ơn chân thành nhất tới: Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học, Bộ môn Phụ sản -Trường đại học Y Hà Nội; Labo của Bộ môn Y sinh học di truyền - Trường đại học Y Hà Nội, Ban Giám đốc, Khoa phòng - Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên, Bệnh viện A Thái Nguyên, Viện virus học Munich -Đại học tổng hợp Munich, Cộng hòa liên bang Đức, Ban Giám Hiệu trường đại học Y Dược Thái Nguyên đã quan tâm, giúp đỡ, tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình tôi học tập và tiến hành nghiên cứu để tôi có thể hoàn thành luận án này. Đặc biệt, tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới PGS. Nguyễn Đức Hinh và TS.

Bùi Thị Thu Hương – những người thầy đã tận tình hướng dẫn, dìu dắt tôi trong quá trình học tập, công tác chuyên môn nghề nghiệp và chỉ bảo giúp tôi giải quyết nhiều khó khăn, vướng mắc trong quá trình thực hiện nghiên cứu, giúp tôi hoàn thành luận án này. Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô, các anh chị đi trước, bạn bè đồng nghiệp đã nhiệt tình chỉ bảo, giúp đỡ tôi trong quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận án. Sau nữa, tôi xin dành tình yêu thương và lòng biết ơn đến những người thân trong gia đình, bạn bè đã chia sẻ, là chỗ dựa vững chắc để tôi thực hiện và hoàn thành luận án. Hà Nội, ngày tháng năm 2023 Tác giả luận án Hoàng Thị Ngọc Trâm LỜI CAM ĐOAN Tôi là Hoàng Thị Ngọc Trâm, nghiên cứu sinh khóa 37.

Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Sản phụ khoa, xin cam đoan: 1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của Thầy PGS. Nguyễn Đức Hinh và Cô TS. Bùi Thị Thu Hương.

Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này. Hà Nội, ngày tháng ̆ 2023 nam Hoàng Thị Ngọc Trâm DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt Tên Tiếng Anh Tên Tiếng Việt AIDS Acquired Immuno Deficiency Hội chứng suy giảm miễn dịch Syndrom mắc phải do HIV ALT Alanine Aminotransferase Enzyme gan AST Aspartate aminotransferase (Aspartate transaminase) Anti HBc Antibody to Hepatitis B core Kháng thể với kháng nguyên lõi antigen của HBV Anti HBe Antibody to Hepatitis B early Kháng thể chống lại kháng antigen nguyên e của HBV Anti HBs Antibody to Hepatitis B surface Kháng thể chống lại kháng antigen nguyên bề mặt của HBV CBMCs Cord blood mononuclear cells Tế bào bạch cầu đơn nhân máu ngoại vi của máu cuống rốn ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Kỹ thuật hấp thụ miễn dịch gắn Assay enzyme ELISPOT Enzyme-linked immunosorbent Điểm hấp thụ miễn dịch liên kết spot với enzyme ER Endoplasmic reticulum Lưới nội mô GWAS Genome – Wide Association Nghiên cứu tương quan toàn bộ Studies gen HBcAg Hepatitis B core antigen Kháng nguyên lõi virus viêm gan B HBeAg Hepatitis B early Antigen Kháng nguyên của HBV HBIg Hepatitis B Immunoglobulin Globulin miễn dịch kháng viêm gan B HBsAg Hepatitis B surface antigen Kháng nguyên bề mặt virus viêm gan B HBV Hepatitis B virus Virus viêm gan B HELLP Hemolysis, Elevated liver enzyms Hội chứng thiếu máu, tăng men and Low platelet count gan và giảm tiểu cầu HLA Human Leukocyte Antigen Kháng nguyên bạch cầu người IC Immune Clearance Giai đoạn thải trừ miễn dịch hay viêm gan mạn HBeAg (+) IN Inactive Carrier Giai đoạn virus không nhân lên hay giai đoạn mang virus bất hoạt IgE Immunoglobulin E Globulin miễn dịch E IgG Immunoglobulin G Globulin miễn dịch G IgM Immunoglobulin M Globulin miễn dịch M IT Immune tolerance Dung nạp miễn dịch LEP Large envelope protein Kháng nguyên vỏ lớn LD Linkage disequilibrum Mất cân bằng liên kết MHC Major Histocompatibility Phức hợp hòa hợp mô chủ yếu Complex mRNA Messenger RNA RNA thông tin NGS Next-Generation Sequencing Giải trình tự gen thế hệ mới NK Natural killer Tế bào diệt tự nhiên OR Odds Ratio Tỉ suất chênh PBMCs Peripheral Blood Mononuclear Tế bào bạch cầu đơn nhân máu Cell ngoại vi PBMCsM Peripheral Blood Mononuclear Tế bào bạch cầu đơn nhân máu Cell of Mother ngoại vi của máu mẹ PCR Polymerase Chain Reaction Phản ứng chuỗi polymerase RE Reactivation Giai đoạn tái hoạt hóa hay Viêm gan mạn với HBeAg (-) RIA Radioimmunoassay Phương pháp miễn dịch đánh dấu phóng xạ RR Risk Ratio Tỉ số nguy cơ SNP Single nucleotide polymorphisms Đa hình đơn nucleotide Tc Cytotoxic T Cell Tế bào T gây độc TLR Toll like receptor Thụ thể giống Toll TNF Tumor necrosis factor Yếu tố hoại tử u WHO World Health Organization Tổ chức Y tế thế giới 95% CI 95% Confidence Interval Khoảng tin cậy 95% CP Capsid Protein Kháng nguyên lõi CTL Cytotoxic T Lymphoyte Tế bào T gây độc -Tc CR Cuống rốn ĐHQ Điểm huỳnh quang ĐTNC Đối tượng nghiên cứu DNA Deoxyribonucleic acid IL Interleukin IFN Interferons RNA Ribonucleic acid MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ .1 Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU.

Virus viêm gan B và các vấn đề liên quan. Cấu tạo của HBV. Các dấu ấn của HBV. Các giai đoạn miễn dịch của HBV14.

Đáp ứng miễn dịch ở thai phụ nhiễm HBV. Đáp ứng miễn dịch của bào thai và nhiễm HBV. Các vấn đề liên quan đến nguy cơ lây truyền HBV từ mẹ sang con. Nguy cơ lây truyền.

Các phương thức lây truyền HBV từ mẹ sang con. Một số triệu chứng ở thai phụ nhiễm HBV. Các yếu tố nguy cơ đối với truyền dọc HBV từ mẹ sang con. Các vấn đề liên quan đến biến thể gen của người nhiễm HBV.

Tính đa hình của các alen HLA và mối liên hệ với HBV. Biến thể gen. Một số nghiên cứu về HBV ở thai phụ trên thế giới và Việt Nam .30 Chương 2: ĐỐI TƯƠNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. Đối tượng nghiên cứu.

Tiêu chuẩn lựa chọn. Tiêu chuẩn loại trừ. Thời gian nghiên cứu. Địa điểm nghiên cứu.

Phương pháp nghiên cứu. Thiết kế nghiên cứu. Cỡ mẫu nghiên cứu. Qui trình nghiên cứu.

Các biến số, chỉ số nghiên cứu và phương pháp thu thập thông tin. Phương pháp thu thập số liệu và một số kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu. Phương pháp xử lí số liệu. Đạo đức nghiên cứu .49 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU.

Đặc điểm chung của nhóm đối tượng nghiên cứu. Đánh giá một số yếu tố nguy cơ lây truyền HBV từ mẹ sang con và khả năng đáp ứng miễn dịch tiết IL-2, IFN-γ của tế bào T hoạt hóa ở thai phụ có HBsAg(+). Đánh giá một số yếu tố nguy cơ lây truyền HBV từ mẹ sang con ở thai phụ có HBsAg(+). Khả năng đáp ứng miễn dịch tiết IL-2, IFN-γ và (IL-2 + IFN-γ) của tế bào T hoạt hóa ở thai phụ có HBsAg(+).

Phân tích mối liên quan của một số biến thể của gen CHCHD3, CCDC146, LSAMP và FHIT với các yếu tố nguy cơ và sự thay đổi IL-2, IFN-γ của tế bào T hoạt hóa ở thai phụ có HBSAg(+) .73 Chương 4: BÀN LUẬN. Một số yếu tố nguy cơ lây truyền HBV và đáp ứng miễn dịch tiết IL-2, IFN-γ của tế bào T hoạt hóa ở thai phụ có HBsAg (+). Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu. Một số yếu tố nguy cơ lây truyền HBV từ mẹ sang con ở thai phụ có HBsAg (+).

Về khả năng đáp ứng miễn dịch tiết IL-2, IFN-γ của tế bào T hoạt hóa ở thai phụ có HBsAg (+). Phân tích mối liên quan của một số biến thể của gen CHCHD3, CCDC146, LSAMP và FHIT với các yếu tố nguy cơ và sự thay đổi IL-2, IFN-γ của tế bào T hoạt hóa ở thai phụ có HBsAg (+) .127 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 2. Bảng thông tin các biến thể gen trong nghiên cứu. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu.

Đặc điểm tình trạng nhiễm HBV của đối tượng nghiên cứu. Phương pháp đẻ và diễn biến sau đẻ của đối tượng nghiên cứu. Liên quan giữa một số dấu ấn nhiễm HBV của mẹ và phương pháp đẻ. Đặc điểm của máu cuống rốn và trẻ sơ sinh ngay sau sinh.

Liên quan giữa một số đặc điểm của đối tượng nghiên cứu với HBsAg (+) ở máu cuống rốn. Liên quan giữa một số đặc điểm của trẻ sơ sinh với HBsAg (+) ở máu cuống rốn. Liên quan giữa một số chỉ số cận lâm sàng với HBsAg (+) ở máu cuống rốn .