Nghiên cứu tổng hợp dị vòng 1,3-benzazole dùng lưu huỳnh - Luận án Tiến sĩ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ ----------------------------- Nguyễn Lê Anh NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT DỊ VÒNG 1,3-BENZAZOLE SỬ DỤNG LƯU HUỲNH LUẬN ÁN TIẾN SỸ HÓA HỌC Hà Nội – 2021 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ ----------------------------- Nguyễn Lê Anh NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT DỊ VÒNG 1,3-BENZAZOLE SỬ DỤNG LƯU HUỲNH Chuyên ngành: Hóa hữu cơ Mã sỗ: 9 44 01 14 LUẬN ÁN TIẾN SỸ HÓA HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: 1. Ngô Quốc Anh 2. Nguyễn Thanh Bình Hà Nội – 2021 LỜI CAM ĐOAN Luận án Tiến sỹ khoa học chuyên nghành Hóa học với đề tài ‘‘Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng 1,3-benzazole sử dụng lưu huỳnh’’ được hoàn thành dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS. Ngô Quốc Anh – Viện Hóa Học – Viện Hàn Lâm KHCN Việt Nam, TS.

Nguyễn Thanh Bình – Viện Hóa hợp chất Tự Nhiên – CNRS – Cộng hòa Pháp. Tôi xin cam đoan các số liệu, những kết luận nghiên cứu được trình bày trong luận án này là trung thực và không sao chép nội dung từ bất kỳ một luận án hay nghiên cứu nào khác. Học viên Nguyễn Lê Anh LỜI CẢM ƠN Trong thời gian làm luận án tôi đã được sự hướng dẫn chỉ bảo tận tình của PGS. Ngô Quốc Anh – Viện Hóa Học - Viện Hàn Lâm Khoa Học và Công Nghệ Việt Nam, TS.

Nguyễn Thanh Bình – Viện Hóa hợp chất Tự Nhiên – CNRS – Cộng hòa Pháp người đã trực tiếp giao đề tài, tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi hoàn thành luận án này. Tôi cũng xin trân trọng cảm ơn Phòng Công nghệ và Phát triển Dược phẩm - Viện Hóa Học - Viện Hàn Lâm Khoa Học và Công Nghệ Việt Nam, Viện Hóa hợp chất Tự Nhiên – CNRS – Cộng hòa Pháp đã tạo điều kiện cho tôi trong suốt quá trình học tập cũng như làm luận án này. Nhân dịp này, tôi xin cảm ơn tới Học Viện Khoa Học và Công Nghệ - Viện Hàn Lâm Khoa Học và Công Nghệ Việt Nam và các thầy giáo, cô giáo đặc biệt là các thầy cô thuộc Khoa Hóa Học thuộc Học Viện Khoa Học và Công Nghệ - Viện Hàn Lâm Khoa Học và Công Nghệ Việt Nam đã truyền đạt những kiến thức bổ ích cho tôi. Tôi cũng bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến gia đình, bạn bè, và người thân đã giúp đỡ, động viên tôi trong suốt thời gian học tập và thời gian làm luận án.

Luận án được thực hiện với sự tài trợ kinh phí từ Viện Hàn Lâm KHCN Việt Nam: KHCBHH.01/18-20 và Viện Hóa Học: VHH. Nhóm nghiên cứu chân thành Viện Hàn Lâm KHCN Việt Nam và Viện Hóa Học. Hà nội, ngày tháng năm 202 Học viên Nguyễn Lê Anh MỤC LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN…………………….i DANH MỤC CÁC BẢNG, HÌNH VÀ HÌNH TRONG LUẬN ÁN.ii ĐẶT VẤN ĐỀ. Tổng quan về các hợp chất benzazole.

Các hợp chất chứa khung benzazole có trong tự nhiên. Các hợp chất chứa khung benzazole được phân lập từ chủng Streptomyce. Các hợp chất chứa khung benzazole được phân lập từ sinh vật biển. Các hợp chất chứa khung benzazole được bán tổng hợp……………….

Các phương pháp tổng hợp benzazole không sử dụng lưu huỳnh. Các phương pháp tổng hợp benzoxazole. Tổng hợp benzoxazole bằng cách ngưng tụ o-Aminophenol với Aldehyde hoặc diketone. Tổng hợp benzoxazole từ o-Aminophenol và carboxylic acid hoặc este……………………………………………………………………………………….

Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với diaryl acetylene. Tổng hợp benzoxazole từ các hợp chất haloanilide. Tổng hợp benzoxazole từ trung gian aryne. Tổng hợp benzoxazole từ các bazơ Schiff.

Phản ứng đa thành phần tổng hợp các dẫn xuất benzoxazole. Các phương pháp tổng hợp benzothiazole. Tổng hợp benzothiazole từ o-aminothiophenol với aldehyde, ketone, acid carboxylic và acyl chloride. Tổng hợp benzothiazole từ 2-aminothiophenol với CO2……………….

Các phương pháp tổng hợp benzazole sử dụng lưu huỳnh. Tổng hợp benzoxazole. Hóa chất và thiết bị. Phương pháp xác định độ sạch và nghiên cứu cấu trúc của sản phẩm.

Sắc ký bản mỏng. Phương pháp xác định cấu trúc. Quy trình tổng hợp các dẫn xuất benzothiazole. Quy trình chung tổng hợp các dẫn xuất của benzoxazole.

KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN. Tổng hợp benzothiazole. Tổng hợp benzoxazole. 73 TÀI LIỆU THAM KHẢO.

75 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN Viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt 1 1 H -NMR H-Nuclear Magnetic Resonance Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton 13 13 C -NMR C- Nuclear Magnetic Resonance Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon δ (ppm) parts per million Độ dịch chuyển hóa học J (Hz) Hertz Hằng số tương tác s singlet d doublet dd double doublet t triplet br broad singlet TLC Thin layer chromatography Sắc ký bản mỏng EDG Electron donating group Nhóm cho điện tử r. room temperature Nhiệt độ phòng EtOAc Ethyl acetate NMM N-methylmorpholine DMEDA 1,2-Dimethylethylenediamine PCC Pyridinium chlorochromate DMSO Dimethyl sulfoxide DMAc Dimethylacetamide DMF Dimethylformamide TBAI Tetra-n-butylammonium iodide TBHP Tert-butyl hydroperoxide HMPA Hexamethylphosphoric Triamide NMP N-methylpiperidine DIPEA Diisopropylamine UV ultraviolet HR MS High Resolution Mass Spectrometry Phổ khối phân giải cao i DANH MỤC CÁC BẢNG, HÌNH VÀ HÌNH TRONG LUẬN ÁN Hình Nội dung Trang Hình 1.1 Cấu tạo chung của hợp chất benzazole 2 Hình 1.2 Cấu tạo hợp chất Calmycin (1) 2 Hình 1.3 Cấu tạo hợp chất UK-1 (2), Me-UK-1 (3) và DeMe-UK-1 (4) 3 Hình 1.4 Cấu tạo hợp chất pseudopteroxazole (5), AJI9561 (6) và salvianen 3 (7) Hình 1.5 Cấu tạo của hợp chất Nakijinol (8) 3 Hình 1.6 Cấu tạo của hợp chất pseudopteroxazole (5) và 4 secopseudopteroxazole (9) Hình 1.7 Cấu tạo hợp chất CJM 126 (10) và các hợp chất 11, 12, 13 5 Hình 1.8 Cấu tạo hợp chất benzothiazole 14 và benzoxazole carboxamide 15 5 Hình 1.9 Cấu tạo hợp chất 16, 5F203 (11) và PMX610 (17) 5 Hình 1.10 Cấu tạo các hợp chất benzoxazole 18, 19, 20, 21 6 Hình 1.11 Cấu tạo các hợp chất 22, 23, 24, 25, 26, 27 6 Hình 1.12 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol và aldehyde 7 Hình 1.13 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với β-diketone 7 Hình 1.14 Cơ chế tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với diketone 8 Hình 1.15 Tổng hợp các dẫn xuất benzoxazole 41 từ o-Aminophenol và 9 orthoeste Hình 1.16 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với diaryl acetylene 9 Hình 1.17 Tổng hợp benzoxazole từ 2-bromoaniline với acyl chloride 10 Hình 1.18 Phản ứng tổng hợp benzoxazole từ 2-bromoaniline với acyl chloride 10 Hình 1.19 Tổng hợp benzoxazole từ 1,2-dihaloarene với amine 10 Hình 1.20 Tổng hợp benzoxazole từ bazơ Schiff 12 Hình 1.21 Tổng hợp benzoxazole bằng phản ứng đa thành phần sử dụng xúc tác 12 PdCl2 ii Hình 1.22 Phản ứng đa thành phần tổng hợp benzoxazole sử dụng xúc tác HOTf 13 Hình 1.23 Phản ứng tổng hợp benzothiazole từ o-aminothiophenol với aldehyde 13 Hình 1.24 Tổng hợp benzothiazole từ 2-aminothiophenol với CO2 16 Hình 1.25 Tổng hợp benzothiazole qua trung gian imine 21 Hình 1.26 Tổng hợp benzothiazole theo phương pháp của Deng 21 Hình 1.27 Tổng hợp benzothiazole từ dẫn xuất của styrene, phenylaxetylen với 22 amine Hình 1.28 Tổng hợp benzothiazole từ aniline với acetophenone 22 Hình 1.29 Tổng hợp benzothiazole từ aniline với ete 22 Hình 1.30 Tổng hợp benzothiazole với benzyl alcohol 23 Hình 1.31 Tổng hợp benzothiazole từ o-aminothiophenol 23 Hình 1.32 Tổng hợp benzoxazole từ o-nitrophenol với acid cinnamic 23 Hình 1.33 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với ketone 24 Hình 1.34 Tổng hợp benzoxazole từ o-nitrophenol với arylacetonitril 24 Hình 1.35 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với amine 24 Hình 1.36 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol và ketone 24 Hình 1.37 Tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol và 2-bromo-3,3,3- 25 trifluoropropene Hình 3.1 Khảo sát nhiệt độ phản ứng 2-Phenylbenzothiazole 46 Hình 3.2 Vai trò của lưu huỳnh trong việc bù e- 47 Hình 3.3 Khảo sát thời gian phản ứng 2-Phenylbenzothiazole 48 1 Hình 3.4 Phổ H của hợp chất 111aa 49 13 Hình 3.5 Phổ C của hợp chất 111aa 50 Hình 3.6 Các dẫn xuất aldehyde từ 110b đến 110s 51 Hình 3.7 Các hợp chất benzothiazole 111ab-111al được tổng hợp 52 iii 1 Hình 3.8 Phổ H NMR của hợp chất 111al 53 13 Hình 3.9 Phổ C NMR hợp chất 111al 54 Hình 3.10 Phản ứng tổng hợp benzothiazole thông qua hợp chất trung gian imine 55 Hình 3.11 Các hợp chất benzothiazole 111am, 111an, 111ao và 111ap 55 Hình 3.12 Các pyridylbenzothiazole 111aq-111as được tổng hợp 55 Hình 3.13 Tổng hợp bis-benzothiazole 111at từ aldehyde 110t 56 Hình 3.14 Các benzothiazole 111ba, 111ca, 111da được tổng hợp 56 Hình 3.15 Các benzothiazole 111ea, 111fa, 111ga được tổng hợp 56 Hình 3.16 Cấu tạo hợp chất 111ah 57 Hình 3.17 Cấu tạo hợp chất PMX 610 57 Hình 3.18 Tổng hợp benzothiazole 111aa từ các hợp chất khử cho gốc 57 phenylmethine Hình 3.19 Tổng hợp các benzothiazole từ benzyl alcohol 58 1 Hình 3.20 Phổ H NMR của hợp chất 111av 59 13 Hình 3.21 Phổ C NMR của hợp chất 111av 60 Hình 3.22 Phổ HR-MS của hợp chất 111av 60 Hình 3.23 Phương trình phản ứng tổng hợp benzothiazole 61 Hình 3.24 Cấu trúc X-ray của hợp chất X 62 Hình 3.25 Cơ chế đề xuất tổng hợp benzothiazole 62 Hình 3.26 Khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ trong phản ứng tổng hợp benzoxazole 64 Hình 3.27 Khảo sát lượng DMSO trong phản ứng tổng hợp benzoxazole 65 1 Hình 3.28 Phổ H- NMR của chất 114aa 67 Hình 3.29 Các dẫn xuất 1,3-benzoxazole từ 114ba đến 114la 68 iv Hình 3.30 Các dẫn xuất 1,3-benzoxazole từ 114ca đến 114oa 69 Hình 3.31 Cấu tạo hợp chất 114ma 69 Hình 3.32 Cấu tạo hợp chất 114pa 69 Hình 3.33 Cấu tạo các hợp chất từ 114ab đến 114af 70 1 Hình 3.34 Phổ H NMR của hỗn hợp thô phản ứng tổng hợp 114fa 70 Hình 3.35 Phản ứng giữa DMSO và H2S 72 Hình 3.36 Cơ chế phản ứng đề xuất tổng hợp benzoxazole 72 Bảng 1.1 Phản ứng tổng hợp benzoxazole từ o-aminophenol với các acid 8 carboxylic Bảng 1.2 Tổng hợp benzoxazole từ trung gian aryne 11 Bảng 1.3 Tổng hợp benzothiazole từ o-aminothiophenol với aldehyde, ketone, 14 acid carboxylic và acyl chloride Bảng 1.4 Tổng hợp benzothiazole từ 2-haloaniline 18 Bảng 1.5 Tổng hợp benzothiazole từ aniline 19 Bảng 2.1 Công thức hóa học, danh pháp, xuất xứ hóa chất thực nghiệm 26 Bảng 3.1 Ảnh hưởng của nhiệt độ tới hiệu suất phản ứng cuả quá trình tổng hợp 46 2-Phenylbenzo[d]thiazole Bảng 3.2 Ảnh hưởng của thời gian tới hiệu suất phản ứng cuả quá trình tổng 47 hợp 2-Phenylbenzo[d]thiazole Bảng 3.3 Ảnh hưởng của lượng DMSO sử dụng đến hiệu suất phản ứng tổng 58 hợp benzoxazole 1 Bảng 3.4 So sánh dữ kiện phổ H, của hợp chất 114aa với 2-phenyl- 67 benzoxazole v ĐẶT VẤN ĐỀ Benzazole là một trong những hợp chất quan trọng, đại diện cho một nhóm các hợp chất dị vòng có nhiều hoạt tính sinh học thú vị. Các dẫn xuất 1,3-benzazole đã được chứng minh có hoạt tính chống ung thư, vi khuẩn và nấm mốc [1, 2]… Trong những năm gần đây, việc nghiên cứu các phương pháp mới tổng hợp các dẫn xuất của 1,3-benzazole đã thu hút sự quan tâm của nhiều nhà khoa học trên thế giới.