Hợp chất Platinum(II) liên kết Axit Amin: Mục tiêu không kinh điển, động học phản ứng và hiệu lực tế bào

Khám phá hợp chất Platinum(II) và tiềm năng hoạt tính tế bào. Nghiên cứu ứng dụng trong y học, hướng tới điều trị ung thư và các bệnh lý khác.

Chuyên ngành

Chemistry (Biochemistry)

Tác giả

Luan An

Thể loại

Luận án

Năm xuất bản

Số trang

186

Thời gian đọc

28 phút

Lượt xem

0

Lượt tải

0

Phí lưu trữ

50 Point

Tổng quan nhanh

Chủ đề:
Hợp chất Platinum(II): Đột phá trong điều trị ung thư
Số trang:
186 trang
Trường:
Wayne State University
Chuyên ngành:
Chemistry (Biochemistry)
Tác giả:
Năm:

Tóm tắt nội dung luận án

I.Hợp chất Platinum II Đột phá trong điều trị ung thư

Các hợp chất Platinum(II) đóng vai trò trung tâm trong cuộc chiến chống lại bệnh ung thư. Từ khi Cisplatin được phát hiện, các thuốc chống ung thư Platin đã trở thành nền tảng của nhiều phác đồ hóa trị. Cisplatin, Carboplatin, và Oxaliplatin là những phức chất Platinum(II) hàng đầu. Chúng được sử dụng rộng rãi để điều trị nhiều loại ung thư khác nhau, bao gồm ung thư tinh hoàn, buồng trứng, phổi, và đại trực tràng. Hoạt tính tế bào mạnh mẽ của các phức chất này mang lại hy vọng cho hàng triệu bệnh nhân. Tuy nhiên, việc sử dụng các phức chất Platin hiện tại vẫn gặp phải nhiều thách thức. Phát triển các phức chất Platinum(II) mới, hiệu quả hơn và ít độc hơn, là một ưu tiên hàng đầu trong nghiên cứu y học. Nghiên cứu này tập trung vào các phức chất Platinum(II) liên kết axit amin, một hướng đi đầy hứa hẹn để vượt qua các hạn chế hiện có. Mục tiêu là tìm ra các liệu pháp mới, cải thiện chất lượng sống cho bệnh nhân ung thư. Các nhà khoa học không ngừng tìm kiếm các chiến lược tổng hợp phức chất Platin tiên tiến. Mục đích là tạo ra các phân tử có đặc tính dược lý tốt hơn. Việc hiểu rõ hơn về hoạt tính tế bào và cơ chế tác dụng của các phức chất này là điều cần thiết. Điều này mở ra con đường cho những đột phá mới trong điều trị ung thư.

1.1. Lịch sử và vai trò của Cisplatin trong điều trị

Cisplatin là một phức chất Platinum(II) mang tính biểu tượng, đã cách mạng hóa điều trị ung thư. Từ khi được phát hiện vào những năm 1960, thuốc này đã trở thành một trong những loại thuốc chống ung thư hiệu quả nhất. Cisplatin có khả năng tạo liên kết cộng hóa trị với DNA, gây ra tổn thương không thể hồi phục cho tế bào ung thư. Cơ chế tác dụng này dẫn đến quá trình chết tế bào theo chương trình, hay apoptosis. Thuốc chống ung thư Platin này đặc biệt hiệu quả trong điều trị ung thư tinh hoàn, một bệnh lý từng có tiên lượng xấu. Thành công của Cisplatin đã thúc đẩy sự phát triển của các phức chất Platinum(II) thế hệ sau. Carboplatin và Oxaliplatin là những ví dụ nổi bật, với đặc tính dược động học và phổ hoạt động khác nhau. Các phức chất này đã mở rộng phạm vi ứng dụng của liệu pháp platin trong nhiều loại ung thư. Sự hiểu biết về hoạt tính tế bào của Cisplatin đã đặt nền móng cho toàn bộ lĩnh vực hóa trị liệu dựa trên kim loại nặng. Nghiên cứu về phức chất Platinum(II) vẫn tiếp tục, tìm kiếm cách tăng cường hiệu quả và giảm độc tính.

1.2. Hạn chế của thuốc chống ung thư Platin hiện tại

Mặc dù hiệu quả, các thuốc chống ung thư Platin hiện tại vẫn đối mặt với nhiều hạn chế đáng kể. Độc tính tế bào của Cisplatin gây ra nhiều tác dụng phụ nghiêm trọng, bao gồm độc thận, độc thần kinh, độc tai và buồn nôn dữ dội. Carboplatin có độc tính thận và thần kinh thấp hơn, nhưng lại gây độc tủy xương. Oxaliplatin chủ yếu gây độc thần kinh ngoại biên tích lũy. Những tác dụng phụ này hạn chế liều dùng và ảnh hưởng đến chất lượng sống của bệnh nhân. Một thách thức lớn khác là sự phát triển của kháng thuốc. Nhiều tế bào ung thư phát triển khả năng chống lại tác dụng của phức chất Platinum(II) theo thời gian. Cơ chế kháng thuốc đa dạng, bao gồm giảm hấp thu thuốc, tăng sửa chữa DNA, hoặc tăng biểu hiện protein giải độc. Điều này làm giảm hiệu quả điều trị và gây tái phát bệnh. Do đó, nhu cầu cấp thiết là phát triển các phức chất Platinum(II) mới. Các phức chất này cần có độc tính thấp hơn và khả năng vượt qua cơ chế kháng thuốc của tế bào ung thư. Nghiên cứu sâu hơn về cơ chế tác dụng và tổng hợp phức chất Platin là trọng tâm để giải quyết những vấn đề này.

1.3. Nhu cầu phát triển phức chất Platinum II mới

Nhu cầu phát triển các phức chất Platinum(II) mới là không thể phủ nhận trong điều trị ung thư. Các thế hệ thuốc chống ung thư Platin hiện tại, dù hiệu quả, vẫn để lại khoảng trống lớn trong điều trị. Cần có những phức chất Platinum(II) với hồ sơ độc tính được cải thiện. Mục tiêu là giảm thiểu các tác dụng phụ nghiêm trọng ảnh hưởng đến bệnh nhân. Đặc biệt, việc tìm kiếm các hợp chất có khả năng chống lại các dòng tế bào ung thư kháng Cisplatin là rất quan trọng. Điều này đòi hỏi sự hiểu biết sâu sắc về các cơ chế kháng thuốc. Các phức chất Platinum(II) liên kết axit amin đang được nghiên cứu như một hướng đi đầy hứa hẹn. Thiết kế những phức chất này có thể thay đổi động học phản ứng của chúng. Điều này ảnh hưởng đến khả năng tiếp cận và tương tác với các đích tế bào. Việc tổng hợp phức chất Platin với các phối tử mới có thể điều chỉnh tính chọn lọc. Tăng cường hoạt tính tế bào chống lại các loại ung thư khó điều trị là mục tiêu cuối cùng. Các phức chất mới có thể nhắm mục tiêu vào các con đường khác nhau hoặc có cơ chế tác dụng hoàn toàn mới. Điều này sẽ mở rộng đáng kể kho vũ khí điều trị ung thư.

II.Cơ chế tác dụng của phức chất Platinum II mới

Hiểu rõ cơ chế tác dụng của phức chất Platinum(II) là yếu tố then chốt để phát triển các liệu pháp chống ung thư hiệu quả hơn. Các phức chất Platinum(II) truyền thống chủ yếu hoạt động bằng cách liên kết với DNA của tế bào ung thư. Liên kết này tạo ra các adduct DNA, gây biến dạng cấu trúc DNA và cản trở quá trình sao chép, phiên mã. Kết quả là kích hoạt quá trình apoptosis, dẫn đến chết tế bào ung thư. Tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây đã khám phá ra các đích tế bào phi truyền thống. Những đích này bao gồm protein, RNA, và lipid. Việc nhắm mục tiêu vào các thành phần phi DNA có thể mở ra con đường mới để vượt qua kháng thuốc. Các phức chất Platinum(II) mới được thiết kế để tương tác với các đích này. Điều này giúp tăng cường độc tế bào đối với tế bào ung thư. Các phối tử axit amin được sử dụng trong tổng hợp phức chất Platin có thể ảnh hưởng đến khả năng tương tác của phức chất với các đích sinh học khác nhau. Nghiên cứu này tập trung vào việc làm sáng tỏ các cơ chế phức tạp này. Mục tiêu là tối ưu hóa thiết kế của phức chất Platinum(II) để đạt được hiệu quả điều trị cao nhất.

2.1. Mục tiêu truyền thống Liên kết với DNA tế bào ung thư

Các phức chất Platinum(II) như Cisplatin nổi tiếng với khả năng liên kết với DNA. Cơ chế tác dụng chính là tạo thành các adduct DNA bên trong tế bào ung thư. Các adduct này thường hình thành giữa nguyên tử platin với các base guanine trên DNA, chủ yếu là N7 của guanine. Sự hình thành các adduct này gây ra sự biến dạng cấu trúc của chuỗi xoắn kép DNA. Kết quả là cản trở các quá trình quan trọng của tế bào, bao gồm sao chép DNA và phiên mã RNA. Tế bào ung thư cố gắng sửa chữa những tổn thương này, nhưng nếu không thành công, chúng sẽ kích hoạt các con đường chết tế bào theo chương trình. Quá trình này được gọi là apoptosis. Apoptosis là một cơ chế quan trọng giúp loại bỏ các tế bào bị tổn thương hoặc không mong muốn. Mặc dù hiệu quả, liên kết DNA cũng góp phần vào các tác dụng phụ của thuốc. Các tế bào khỏe mạnh cũng bị ảnh hưởng. Sự phát triển kháng thuốc của tế bào ung thư thường liên quan đến việc tăng cường khả năng sửa chữa DNA hoặc giảm hấp thu phức chất Platinum(II) vào tế bào. Hiểu rõ sự tương tác của thuốc chống ung thư Platin với DNA là cơ sở cho các nghiên cứu tiếp theo.

2.2. Khám phá nhắm mục tiêu phi truyền thống của Platin

Ngoài DNA, các phức chất Platinum(II) có thể tương tác với nhiều đích tế bào phi truyền thống khác. Nghiên cứu này khám phá các mục tiêu protein, lipid, và RNA. Các protein là đích tiềm năng quan trọng. Nhiều protein trong tế bào ung thư có chức năng bị thay đổi hoặc biểu hiện quá mức. Phức chất Platinum(II) có thể liên kết với các nhóm chức năng trên protein, như nhóm thiol của cysteine hoặc nhóm imidazole của histidine. Điều này làm thay đổi cấu trúc và chức năng của protein, ảnh hưởng đến các con đường truyền tín hiệu hoặc trao đổi chất của tế bào ung thư. Các mục tiêu protein cụ thể đang được nghiên cứu bao gồm enzyme sửa chữa DNA, protein chaperone, hoặc các yếu tố phiên mã. Sự tương tác của phức chất Platinum(II) với RNA hoặc lipid cũng có thể góp phần vào độc tế bào. Các phức chất Platinum(II) liên kết axit amin có thể có tính chọn lọc cao hơn đối với các đích phi DNA. Điều này có thể giúp giảm độc tính toàn thân và tăng cường hiệu quả chống ung thư. Khám phá nhắm mục tiêu phi truyền thống mở ra những con đường mới để phát triển các thuốc chống ung thư Platin thế hệ mới, có khả năng vượt qua kháng thuốc.

2.3. Độc tế bào Cytotoxicity và cảm ứng Apoptosis

Độc tế bào (cytotoxicity) là khả năng của một hợp chất gây hại hoặc gây chết tế bào. Các phức chất Platinum(II) phát huy tác dụng chống ung thư thông qua độc tế bào chọn lọc đối với tế bào ung thư. Khi phức chất Platinum(II) tương tác với các đích sinh học, chúng gây ra một loạt các sự kiện dẫn đến cái chết của tế bào. Một trong những con đường quan trọng nhất là apoptosis, hay chết tế bào theo chương trình. Apoptosis là một quá trình được kiểm soát chặt chẽ, khác với hoại tử tế bào không kiểm soát. Các phức chất Platinum(II) kích hoạt apoptosis thông qua nhiều con đường. Điều này bao gồm tổn thương DNA, căng thẳng lưới nội chất, hoặc kích hoạt các caspase. Sự kích hoạt caspase dẫn đến sự phân mảnh DNA và phá vỡ cấu trúc tế bào. Các phức chất Platinum(II) liên kết axit amin được thiết kế để tăng cường cảm ứng apoptosis. Chúng có thể có tính chọn lọc cao hơn đối với tế bào ung thư so với tế bào khỏe mạnh. Điều này là nhờ sự khác biệt trong chuyển hóa hoặc các con đường tín hiệu giữa tế bào ung thư và tế bào thường. Đánh giá độc tế bào và khả năng cảm ứng apoptosis là các bước quan trọng trong phát triển thuốc chống ung thư Platin mới.

III.Động học phản ứng và đích tế bào phi truyền thống

Nghiên cứu động học phản ứng của phức chất Platinum(II) cung cấp thông tin quan trọng về hoạt tính sinh học của chúng. Tốc độ và cách thức các phức chất Platinum(II) phản ứng với các phân tử sinh học quyết định hiệu quả và độc tính của thuốc. Các phức chất Platinum(II) liên kết axit amin có thể có động học phản ứng khác biệt đáng kể so với các phức chất truyền thống. Điều này ảnh hưởng đến khả năng thủy phân, tốc độ tương tác với các protein và DNA, cũng như sự phân bố trong tế bào. Việc hiểu rõ động học phản ứng giúp giải thích lý do tại sao một số phức chất Platinum(II) lại nhắm mục tiêu vào các thành phần phi truyền thống. Ví dụ, sự tương tác nhanh chóng với các nhóm thiol của protein có thể ngăn chặn phức chất tiếp cận DNA. Ngược lại, một động học phản ứng chậm hơn có thể cho phép phức chất len lỏi vào nhân tế bào. Tối ưu hóa động học phản ứng là một chiến lược quan trọng trong tổng hợp phức chất Platin. Điều này nhằm tạo ra các phức chất có tính chọn lọc cao hơn đối với tế bào ung thư và cơ chế tác dụng được cải thiện. Các phương pháp nghiên cứu động học cho phép định lượng chính xác tốc độ và hằng số liên kết. Điều này cung cấp cái nhìn sâu sắc về hành vi của phức chất trong môi trường sinh học.

3.1. Động học thủy phân của phức chất Platinum II

Động học thủy phân là một bước quan trọng trong hoạt hóa của các phức chất Platinum(II) trong môi trường sinh học. Các phức chất Platin thường được đưa vào cơ thể dưới dạng không hoạt động. Trong huyết tương, nồng độ clorua cao duy trì sự ổn định của chúng. Tuy nhiên, khi vào trong tế bào, nồng độ clorua thấp và nồng độ nước cao hơn. Điều này thúc đẩy quá trình thủy phân. Trong quá trình thủy phân, các phối tử clorua bị thay thế bởi các phân tử nước. Sự thay thế này tạo ra các phức chất Platin hoạt động, mang điện tích dương. Các phức chất thủy phân này có khả năng phản ứng mạnh hơn với các phân tử sinh học, bao gồm DNA và protein. Tốc độ thủy phân ảnh hưởng đến sự phân bố của phức chất trong cơ thể và trong tế bào. Các phức chất Platinum(II) liên kết axit amin có thể có động học thủy phân khác biệt. Điều này do bản chất và tính chất điện tử của phối tử axit amin. Điều chỉnh động học thủy phân thông qua thiết kế phối tử là một cách để kiểm soát hoạt tính tế bào của phức chất. Nghiên cứu động học phản ứng thủy phân là cần thiết để dự đoán hành vi của thuốc chống ung thư Platin trong môi trường sinh lý.

3.2. Tương tác với các phân tử sinh học và tốc độ phản ứng

Động học phản ứng của phức chất Platinum(II) với các phân tử sinh học là yếu tố then chốt quyết định cơ chế tác dụng. Sau khi thủy phân, các phức chất Platinum(II) hoạt hóa sẽ tương tác với một loạt các nucleophile trong tế bào. Các nucleophile chính bao gồm các gốc DNA (đặc biệt là guanine), protein (như albumin, glutathione, và các enzyme), và RNA. Tốc độ phản ứng với các nucleophile này có thể khác nhau đáng kể. Sự cạnh tranh giữa các đích nucleophile ảnh hưởng đến đích cuối cùng của phức chất Platinum(II). Ví dụ, một phức chất Platinum(II) có thể phản ứng nhanh chóng với các nhóm thiol của glutathione hoặc protein chứa cysteine. Điều này có thể ngăn cản phức chất tiếp cận DNA trong nhân tế bào. Hoặc, phức chất có thể được giải độc trước khi nó có thể gây ra độc tế bào. Các phức chất Platinum(II) liên kết axit amin có thể được thiết kế để thay đổi tính chọn lọc tương tác. Chúng có thể ưu tiên tương tác với các protein hoặc RNA nhất định trong tế bào ung thư. Nghiên cứu động học tương tác này giúp làm sáng tỏ các con đường đích mới và cách phức chất Platinum(II) thực hiện hoạt tính chống ung thư.

3.3. Ảnh hưởng của cấu trúc phức chất đến phản ứng

Cấu trúc của phức chất Platinum(II) có ảnh hưởng sâu sắc đến động học phản ứng và hoạt tính tế bào của chúng. Các phối tử gắn với nguyên tử platin trung tâm đóng vai trò quan trọng trong việc xác định tính chất hóa học và sinh học của phức chất. Loại phối tử, độ bền liên kết, và đặc tính không gian của chúng đều ảnh hưởng đến động học thủy phân và khả năng tương tác với các phân tử sinh học. Ví dụ, các phối tử có tính chất hút điện tử hoặc đẩy điện tử có thể làm thay đổi tính điện di của nguyên tử platin. Điều này ảnh hưởng đến tốc độ phản ứng của phức chất. Các phối tử cồng kềnh có thể gây cản trở không gian, ảnh hưởng đến khả năng tiếp cận các đích tế bào. Các phức chất Platinum(II) liên kết axit amin là một ví dụ điển hình. Các axit amin là phối tử tự nhiên, có thể cải thiện khả năng hòa tan, tính chọn lọc, và động học phản ứng của phức chất. Thiết kế phối tử thông minh trong tổng hợp phức chất Platin có thể tạo ra các phức chất có động học phản ứng được tối ưu hóa. Mục tiêu là để chúng tương tác một cách hiệu quả và chọn lọc với các đích mong muốn trong tế bào ung thư. Sự hiểu biết này là cơ sở cho thiết kế thuốc chống ung thư Platin thế hệ mới.

IV.Hoạt tính tế bào và tiềm năng lâm sàng của Platin

Đánh giá hoạt tính tế bào là bước quan trọng trong việc phát triển các phức chất Platinum(II) mới. Các thử nghiệm in vitro và in vivo cung cấp bằng chứng về khả năng ức chế sự phát triển của tế bào ung thư. Hoạt tính tế bào được đo lường thông qua các chỉ số như nồng độ ức chế 50% (IC50) hoặc khả năng gây apoptosis. Các phức chất Platinum(II) liên kết axit amin đang cho thấy tiềm năng đáng kể trong việc cải thiện hoạt tính tế bào và giảm độc tính. Mục tiêu là tạo ra các thuốc chống ung thư Platin có tính chọn lọc cao hơn, chỉ tác động lên tế bào ung thư mà ít ảnh hưởng đến tế bào khỏe mạnh. Điều này sẽ giảm bớt các tác dụng phụ nghiêm trọng, vốn là hạn chế lớn của Cisplatin và các thuốc thế hệ cũ. Tiềm năng lâm sàng của các phức chất Platinum(II) mới rất lớn. Chúng có thể cung cấp các lựa chọn điều trị hiệu quả hơn cho các bệnh nhân ung thư kháng thuốc. Ngoài ra, việc kết hợp các phức chất Platinum(II) mới với các liệu pháp khác có thể tạo ra hiệu ứng hiệp đồng. Điều này tăng cường hiệu quả điều trị tổng thể. Nghiên cứu sâu rộng về hoạt tính tế bào và độc tế bào là cần thiết để đưa các phức chất này từ phòng thí nghiệm đến ứng dụng lâm sàng. Các phức chất mới có khả năng thay đổi cảnh quan điều trị ung thư.

4.1. Đánh giá hoạt tính tế bào Cellular Potency in vitro

Đánh giá hoạt tính tế bào in vitro là bước đầu tiên và quan trọng nhất để xác định tiềm năng của các phức chất Platinum(II) mới. Hoạt tính tế bào được đánh giá trên nhiều dòng tế bào ung thư khác nhau, bao gồm cả các dòng tế bào nhạy cảm và kháng Cisplatin. Các thử nghiệm độc tế bào, như thử nghiệm MTT hoặc SRB, được sử dụng để xác định nồng độ ức chế 50% (IC50) của phức chất. Giá trị IC50 càng thấp, hoạt tính chống ung thư của phức chất càng mạnh. Ngoài ra, các phương pháp khác như đếm tế bào sống/chết, phân tích chu kỳ tế bào, và phát hiện apoptosis cũng được sử dụng. Các thử nghiệm này cung cấp thông tin chi tiết về cơ chế tác dụng và khả năng gây chết tế bào của phức chất Platinum(II). Các phức chất Platinum(II) liên kết axit amin được kiểm tra để xem liệu chúng có độc tính tế bào chọn lọc đối với tế bào ung thư hay không. So sánh hoạt tính tế bào của phức chất mới với các thuốc chống ung thư Platin tiêu chuẩn như Cisplatin, Carboplatin, và Oxaliplatin là điều cần thiết. Điều này giúp đánh giá tiềm năng cải thiện hiệu quả và giảm độc tính. Những dữ liệu in vitro này là cơ sở để tiến hành các nghiên cứu in vivo tiếp theo.

4.2. Cải thiện tính chọn lọc và giảm độc tính toàn thân

Một trong những mục tiêu chính của việc phát triển các phức chất Platinum(II) mới là cải thiện tính chọn lọc và giảm độc tính toàn thân. Các phức chất Platin hiện tại thường gây độc cho cả tế bào ung thư và tế bào khỏe mạnh. Điều này dẫn đến các tác dụng phụ nghiêm trọng. Các phức chất Platinum(II) liên kết axit amin được thiết kế để có tính chọn lọc cao hơn. Chúng có thể nhắm mục tiêu vào các con đường chuyển hóa hoặc protein đặc trưng của tế bào ung thư. Điều này giúp giảm thiểu tác động lên các tế bào bình thường. Ví dụ, một số axit amin có thể được vận chuyển ưu tiên vào tế bào ung thư. Điều này tạo điều kiện cho phức chất Platinum(II) được đưa vào mục tiêu một cách hiệu quả hơn. Các chiến lược khác bao gồm thay đổi động học phản ứng để giảm tương tác với các protein không mong muốn trong huyết tương. Mục tiêu cuối cùng là tạo ra các thuốc chống ung thư Platin có hiệu quả cao. Đồng thời, chúng phải có hồ sơ an toàn tốt hơn, cải thiện chất lượng sống cho bệnh nhân. Nghiên cứu về độc tế bào trên các dòng tế bào khỏe mạnh là cần thiết để xác nhận tính chọn lọc của các phức chất mới.

4.3. Triển vọng nghiên cứu và ứng dụng thuốc chống ung thư Platin

Triển vọng nghiên cứu và ứng dụng của các phức chất Platinum(II) trong điều trị ung thư là rất rộng lớn. Các phức chất Platinum(II) liên kết axit amin đại diện cho một thế hệ thuốc chống ung thư Platin mới đầy hứa hẹn. Chúng có thể cung cấp giải pháp cho các thách thức hiện tại như kháng thuốc và độc tính. Các nghiên cứu tương lai sẽ tập trung vào việc khám phá thêm các đích tế bào phi truyền thống. Đồng thời, các nhà khoa học sẽ tìm hiểu sâu hơn về động học phản ứng và cơ chế tác dụng. Việc kết hợp các phức chất Platinum(II) mới với các liệu pháp miễn dịch hoặc liệu pháp đích cũng là một hướng đi quan trọng. Điều này có thể tạo ra các phác đồ điều trị đa phương thức hiệu quả hơn. Hơn nữa, phát triển các hệ thống vận chuyển thuốc thông minh, như hạt nano, có thể nâng cao khả năng nhắm mục tiêu của phức chất Platinum(II). Mục tiêu cuối cùng là đưa các phức chất Platinum(II) tiên tiến này vào thử nghiệm lâm sàng. Chúng có thể trở thành những lựa chọn điều trị mới, mang lại lợi ích đáng kể cho bệnh nhân ung thư. Sự đổi mới trong tổng hợp phức chất Platin và đánh giá hoạt tính tế bào sẽ tiếp tục định hình tương lai của hóa trị liệu.

V.Tổng hợp phức chất Platinum II Thiết kế phân tử tiên tiến

Việc tổng hợp phức chất Platinum(II) là một bước cơ bản để khám phá các loại thuốc chống ung thư mới. Quá trình này đòi hỏi sự hiểu biết sâu sắc về hóa học phối trí và hóa học hữu cơ. Mục tiêu là thiết kế và tạo ra các phức chất có cấu trúc cụ thể. Các cấu trúc này được tối ưu hóa để đạt được hoạt tính tế bào mong muốn, giảm độc tế bào và cải thiện đặc tính dược động học. Các phức chất Platinum(II) liên kết axit amin là trọng tâm của nhiều nghiên cứu. Việc sử dụng axit amin làm phối tử có thể mang lại nhiều lợi ích. Chúng bao gồm cải thiện khả năng hòa tan trong nước, tăng tính chọn lọc và điều chỉnh cơ chế tác dụng. Các phương pháp tổng hợp phức chất Platin tiên tiến cho phép kiểm soát chính xác cấu trúc hóa học. Điều này ảnh hưởng đến động học phản ứng và tương tác của phức chất với các đích sinh học. Quy trình tổng hợp thường bao gồm các bước phối trí kim loại, tinh chế sản phẩm, và đặc trưng hóa cấu trúc bằng nhiều kỹ thuật phân tích. Chất lượng của quá trình tổng hợp ảnh hưởng trực tiếp đến độ tinh khiết và hoạt tính của phức chất. Điều này rất quan trọng đối với các ứng dụng tiềm năng trong y học.

5.1. Các phương pháp tổng hợp phức chất Platinum II

Có nhiều phương pháp khác nhau để tổng hợp phức chất Platinum(II). Các phương pháp này thường bắt đầu từ các tiền chất platin như K2[PtCl4]. Từ tiền chất này, các phối tử mong muốn được thêm vào thông qua các phản ứng phối trí. Phương pháp thế phối tử là phổ biến nhất. Trong đó, các phối tử clorua trong K2[PtCl4] được thay thế bởi các amin hoặc các phối tử khác. Điều kiện phản ứng, bao gồm dung môi, nhiệt độ, và thời gian, được tối ưu hóa để đạt được hiệu suất cao và sản phẩm tinh khiết. Đối với các phức chất Platinum(II) liên kết axit amin, quá trình tổng hợp có thể phức tạp hơn. Điều này đòi hỏi bảo vệ các nhóm chức năng khác của axit amin. Sau đó, loại bỏ nhóm bảo vệ để tạo ra phức chất cuối cùng. Các phương pháp tổng hợp hiện đại tập trung vào việc xanh hóa quy trình. Mục đích là giảm thiểu việc sử dụng dung môi độc hại và tạo ra ít chất thải hơn. Các kỹ thuật tổng hợp có kiểm soát, như tổng hợp dưới vi sóng hoặc siêu âm, cũng được khám phá. Chúng nhằm tăng tốc độ phản ứng và cải thiện hiệu suất. Sự đổi mới trong tổng hợp phức chất Platin là chìa khóa để khám phá các loại thuốc chống ung thư Platin thế hệ mới.

5.2. Thiết kế ligand và tối ưu hóa cấu trúc Platin

Thiết kế ligand (phối tử) là một khía cạnh quan trọng trong tổng hợp phức chất Platinum(II). Phối tử không chỉ xác định cấu trúc hóa học của phức chất mà còn ảnh hưởng đến đặc tính sinh học của nó. Các phối tử có thể được thiết kế để kiểm soát độ bền liên kết Platin, tính ổn định, động học phản ứng, và khả năng tương tác với các đích tế bào. Trong nghiên cứu này, axit amin được sử dụng làm phối tử. Axit amin mang lại nhiều lợi thế. Chúng bao gồm khả năng cải thiện khả năng hòa tan trong nước và tương thích sinh học. Hơn nữa, axit amin có thể đóng vai trò như các đơn vị vận chuyển, giúp phức chất Platinum(II) được đưa vào tế bào ung thư một cách chọn lọc. Việc tối ưu hóa cấu trúc của phức chất Platinum(II) liên quan đến việc thử nghiệm các axit amin khác nhau. Điều này bao gồm việc thay đổi vị trí gắn kết và số lượng phối tử. Mục tiêu là tìm ra sự kết hợp tối ưu mang lại hoạt tính tế bào mạnh mẽ và độc tính thấp. Các nguyên tắc thiết kế thuốc, bao gồm quan hệ cấu trúc-hoạt tính (SAR), được áp dụng. Điều này giúp hướng dẫn quá trình tổng hợp phức chất Platin, tạo ra các ứng cử viên thuốc tiềm năng.

5.3. Đặc trưng hóa và kiểm định chất lượng phức chất

Sau khi tổng hợp, việc đặc trưng hóa và kiểm định chất lượng của các phức chất Platinum(II) là vô cùng quan trọng. Các kỹ thuật phân tích khác nhau được sử dụng để xác nhận cấu trúc, độ tinh khiết và tính ổn định của phức chất. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) là một công cụ mạnh mẽ để xác định cấu trúc của phối tử và sự gắn kết của chúng với nguyên tử platin. Phổ khối (Mass Spectrometry) cung cấp thông tin về khối lượng phân tử và công thức hóa học của phức chất. Phổ hồng ngoại (IR) và phổ tử ngoại-khả kiến (UV-Vis) cung cấp thêm thông tin về các nhóm chức năng và đặc tính điện tử. Phân tích nguyên tố xác nhận thành phần phần trăm của các nguyên tố trong phức chất. Ngoài ra, tinh thể học tia X là phương pháp tối ưu để xác định cấu trúc ba chiều chính xác của phức chất Platinum(II). Các phương pháp sắc ký, như sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC), được sử dụng để đánh giá độ tinh khiết. Việc kiểm định chất lượng nghiêm ngặt đảm bảo rằng các phức chất được sử dụng trong các thử nghiệm hoạt tính tế bào có độ tin cậy cao. Điều này là cần thiết cho sự phát triển của thuốc chống ung thư Platin an toàn và hiệu quả.

VI.Triển vọng của thuốc chống ung thư Platin thế hệ mới

Triển vọng của thuốc chống ung thư Platin thế hệ mới, đặc biệt là các phức chất Platinum(II) liên kết axit amin, rất hứa hẹn. Nghiên cứu này mở ra những con đường mới để vượt qua các hạn chế của các phức chất Platin hiện tại. Việc khám phá các đích tế bào phi truyền thống, hiểu rõ hơn về động học phản ứng, và tối ưu hóa hoạt tính tế bào sẽ dẫn đến các liệu pháp tiên tiến hơn. Các phức chất Platinum(II) với cấu trúc được thiết kế cẩn thận có thể cung cấp tính chọn lọc cao hơn đối với tế bào ung thư, giảm độc tính toàn thân. Điều này cải thiện đáng kể chất lượng sống của bệnh nhân. Khả năng vượt qua các cơ chế kháng thuốc của tế bào ung thư là một lợi thế lớn của các phức chất mới. Điều này mang lại hy vọng cho những bệnh nhân không đáp ứng với các liệu pháp hiện có. Sự kết hợp của các phức chất Platinum(II) thế hệ mới với các phương pháp điều trị khác, như liệu pháp miễn dịch hoặc liệu pháp gen, có thể tạo ra các phác đồ điều trị đa mô thức hiệu quả. Việc tổng hợp phức chất Platin tiếp tục phát triển, với việc áp dụng các công nghệ hóa học hiện đại và học máy để thiết kế các phân tử tối ưu. Những đổi mới này sẽ định hình tương lai của điều trị ung thư. Mục tiêu cuối cùng là cung cấp các giải pháp an toàn hơn, hiệu quả hơn để chống lại căn bệnh này.

6.1. Vượt qua kháng thuốc và giảm độc tính

Một trong những thách thức lớn nhất trong điều trị ung thư bằng phức chất Platinum(II) là sự phát triển của kháng thuốc. Các tế bào ung thư có khả năng thích nghi và phát triển các cơ chế để chống lại tác dụng của thuốc chống ung thư Platin. Điều này bao gồm tăng cường bơm efflux, tăng sản xuất glutathione để giải độc, hoặc tăng cường sửa chữa DNA. Các phức chất Platinum(II) thế hệ mới, đặc biệt là những phức chất liên kết axit amin, được thiết kế để vượt qua những cơ chế kháng thuốc này. Chúng có thể có các cơ chế tác dụng khác nhau hoặc đích tế bào phi truyền thống. Điều này làm cho các tế bào kháng thuốc trở nên nhạy cảm trở lại. Ngoài ra, việc giảm độc tính toàn thân là một ưu tiên hàng đầu. Bằng cách cải thiện tính chọn lọc, các phức chất Platinum(II) mới có thể giảm thiểu tác dụng phụ trên các tế bào khỏe mạnh. Điều này cho phép sử dụng liều cao hơn và kéo dài thời gian điều trị. Mục tiêu là nâng cao hiệu quả điều trị và chất lượng sống của bệnh nhân, mang lại hy vọng mới cho những ca ung thư khó chữa.

6.2. Phức chất Platinum II trong liệu pháp kết hợp

Liệu pháp kết hợp là một chiến lược điều trị ung thư phổ biến và hiệu quả. Nó liên quan đến việc sử dụng nhiều loại thuốc hoặc phương pháp điều trị cùng một lúc. Điều này nhằm đạt được hiệu ứng hiệp đồng và giảm sự phát triển của kháng thuốc. Các phức chất Platinum(II) thế hệ mới, bao gồm các phức chất Platinum(II) liên kết axit amin, có tiềm năng lớn trong liệu pháp kết hợp. Chúng có thể được kết hợp với các loại thuốc hóa trị khác, liệu pháp đích, hoặc liệu pháp miễn dịch. Ví dụ, một phức chất Platinum(II) mới có thể gây tổn thương DNA. Sau đó, một loại thuốc khác có thể ức chế cơ chế sửa chữa DNA của tế bào ung thư. Sự kết hợp này sẽ tăng cường hiệu quả độc tế bào. Hơn nữa, các phức chất Platinum(II) cũng có thể làm tăng tính nhạy cảm của tế bào ung thư đối với liệu pháp miễn dịch. Điều này bằng cách kích hoạt phản ứng miễn dịch chống khối u. Nghiên cứu sâu hơn về động học phản ứng và cơ chế tác dụng của các phức chất Platinum(II) trong bối cảnh liệu pháp kết hợp là cần thiết. Điều này sẽ giúp tối ưu hóa phác đồ điều trị và cải thiện kết quả cho bệnh nhân ung thư.

6.3. Hướng nghiên cứu tương lai và ứng dụng lâm sàng

Hướng nghiên cứu tương lai cho các phức chất Platinum(II) là vô cùng đa dạng và hứa hẹn. Tiếp tục khám phá các đích tế bào phi truyền thống sẽ mở rộng hiểu biết về cơ chế tác dụng của phức chất Platinum(II). Phát triển các phương pháp tổng hợp phức chất Platin tiên tiến sẽ cho phép tạo ra các phức chất với đặc tính dược lý được kiểm soát chặt chẽ. Nghiên cứu sâu hơn về động học phản ứng của các phức chất trong môi trường sinh học sẽ giúp dự đoán hành vi của chúng in vivo. Hơn nữa, việc tích hợp trí tuệ nhân tạo và học máy trong thiết kế thuốc sẽ tăng tốc quá trình khám phá. Điều này giúp tối ưu hóa cấu trúc của các phức chất Platinum(II) liên kết axit amin. Mục tiêu cuối cùng là đưa các phức chất này từ phòng thí nghiệm đến ứng dụng lâm sàng. Các thử nghiệm lâm sàng sẽ đánh giá an toàn và hiệu quả của các thuốc chống ung thư Platin thế hệ mới trên bệnh nhân. Sự thành công của những nỗ lực này có thể thay đổi cách chúng ta điều trị ung thư. Nó mang lại hy vọng cho một tương lai nơi ung thư có thể được kiểm soát và chữa khỏi hiệu quả hơn.

Mục lục chi tiết luận án

LỜI ĐỀ TẶNG
DANH MỤC BẢNG
DANH MỤC HÌNH VẼ
DANH MỤC SƠ ĐỒ
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
1. CHƯƠNG 1: GIỚI THIỆU
1.1. Tổng quan về sự phát hiện, cơ chế tác dụng và động học của cisPt
1.1.1. Phát hiện ra cisPt và ứng dụng trong điều trị ung thư
1.1.2. Các thành phần cấu trúc của cisPt
1.1.3. Cơ chế tác dụng, động học phản ứng và sự hình thành sản phẩm cộng của cisPt
1.2. Tổng quan về các đích sinh học thay thế của cisPt
1.2.1. RNA như một đích tác dụng của các hợp chất chứa platin
1.2.2. Protein như các đích tác dụng của các hợp chất chứa platin
1.3. Sự kháng thuốc tế bào và độc tính của cisPt; sự phát triển của các chất tương tự cisPt
1.3.1. Độc tính và độ chọn lọc thấp của các tác nhân chống ung thư gốc platin
1.3.2. Sự kháng thuốc tế bào đối với cisPt
1.3.3. Phát triển các chất tương tự cisPt cho điều trị ung thư
1.3.4. Các hợp chất gốc platin(IV) làm tác nhân chống khối u
1.5. Mục tiêu của luận án
2. CHƯƠNG 2: CÁC HỢP CHẤT PLATIN(II) LIÊN KẾT VỚI AXIT AMIN: TỔNG HỢP, ĐẶC TRƯNG VÀ CÁC PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ĐỘNG HỌC, SẢN PHẨM CỘNG VÀ HOẠT TÍNH TẾ BÀO
2.1. Ứng dụng của các axit amin làm phối tử của các chất tương tự cisplatin
2.1.1. Sự hình thành và đặc trưng của các sản phẩm cộng AAPt-axit nucleic phi kinh điển
2.1.2. Động học của AAPt với các nucleoside và oligonucleotide DNA/RNA
2.1.3. Ảnh hưởng của các hợp chất AAPt đến độ bền liên kết glycosidic của các sản phẩm cộng
2.1.4. Hiệu lực và sự tích tụ của các hợp chất AAPt trong tế bào ung thư và tế bào bình thường ở người
2.2. Các dòng tế bào người và vật tư nuôi cấy tế bào
2.3. Tổng hợp và đặc trưng của các hợp chất AAPt
2.3.1. Tổng hợp và đặc trưng của AlaPt
2.3.2. Tổng hợp và đặc trưng của OrnPt
2.3.3. Tổng hợp và đặc trưng của ArgPt
2.4. Điều chế các hợp chất AAPt dạng hydrat hóa
2.5. Chuẩn bị các nucleoside và oligonucleotide
2.6. Động học phản ứng giả bậc nhất
2.7. Khớp dữ liệu vào phương trình động học
2.8. Phân tích khối phổ các sản phẩm cộng AAPt-nucleoside được phân lập bằng HPLC
2.9. Quang phổ NMR của các sản phẩm cộng AAPt-nucleoside
2.10. Phân tích khối phổ các sản phẩm cộng AAPt-oligonucleotide được phân lập bằng HPLC
2.11. Phản ứng của AAPt với poly(Ado) RNA, kết tủa ethanol và đặc trưng các sản phẩm cộng bằng LC-MS
2.12. Các thí nghiệm phân ly do va chạm phân giải năng lượng (ER-CID) và phân tích hiệu suất sống sót
2.13. Các thử nghiệm độc tính tế bào MTT trên các dòng tế bào người
2.14. Định lượng sự tích tụ trong tế bào của các hợp chất platin
3. CHƯƠNG 3: ĐẶC TRƯNG CÁC SẢN PHẨM CỘNG PHI KINH ĐIỂN ĐƯỢC TẠO THÀNH BỞI CÁC HỢP CHẤT PLATIN(II) LIÊN KẾT VỚI AXIT AMIN
3.1. Kết quả và thảo luận
3.1.1. Đặc trưng các sản phẩm cộng AAPt-nucleoside
3.1.2. Đặc trưng các sản phẩm cộng AAPt-RNA
3.1.3. Các đồng phân cấu trúc của sản phẩm cộng AAPt
4. CHƯƠNG 4: ĐỘNG HỌC PHẢN ỨNG CỦA CÁC HỢP CHẤT PLATIN(II) LIÊN KẾT VỚI AXIT AMIN VỚI CÁC NUCLEOSIDE VÀ OLIGONUCLEOTIDE DNA/RNA
4.3. Kết quả và thảo luận
4.3.1. Động học của các phản ứng platin hóa với các nucleoside purine DNA/RNA
4.3.2. Động học của các phản ứng platin hóa với các oligonucleotide DNA/RNA
5. CHƯƠNG 5: ẢNH HƯỞNG CỦA CÁC HỢP CHẤT PLATIN(II) LIÊN KẾT VỚI AXIT AMIN LÊN ĐỘ BỀN LIÊN KẾT GLYCOSIDIC CỦA CÁC SẢN PHẨM CỘNG
5.3. Kết quả và thảo luận
5.3.1. Các đồng phân sản phẩm cộng AAPt-Ado phi kinh điển và các kiểu phân mảnh khác biệt của chúng
5.3.2. Sự hoạt hóa khác biệt của các đồng phân AAPt-Ado đối với sự phân cắt liên kết glycosidic
6. CHƯƠNG 6: HIỆU LỰC VÀ SỰ TÍCH TỤ CỦA CÁC HỢP CHẤT PLATIN LIÊN KẾT VỚI AXIT AMIN TRONG TẾ BÀO UNG THƯ VÀ TẾ BÀO BÌNH THƯỜNG Ở NGƯỜI
6.3. Kết quả và thảo luận
6.3.1. Hiệu lực của các hợp chất AAPt trong tế bào ung thư và tế bào bình thường ở người
6.3.2. Định lượng hàm lượng platin trong tế bào
7. CHƯƠNG 7: KẾT LUẬN VÀ HƯỚNG PHÁT TRIỂN TƯƠNG LAI
PHỤ LỤC A: THÔNG TIN HỖ TRỢ CHƯƠNG 6
Xem trước tài liệu
Tải đầy đủ để xem toàn bộ nội dung
Non canonical targets reaction kinetics and cellular potency of

Tải xuống file đầy đủ để xem toàn bộ nội dung

Tải đầy đủ (186 trang)

Trích đoạn nội dung luận án

Tải xuống để đọc toàn bộ

Wayne State University Wayne State University Dissertations January 2020 Non-Canonical Targets, Reaction Kinetics, And Cellular Potency Of Amino Acid-Linked Platinum(ii) Compounds Bett Kimutai Wayne State University Follow this and additional works at: https://digitalcommons.edu/oa_dissertations Part of the Chemistry Commons Recommended Citation Kimutai, Bett, "Non-Canonical Targets, Reaction Kinetics, And Cellular Potency Of Amino Acid-Linked Platinum(ii) Compounds" (2020). Wayne State University Dissertations.edu/oa_dissertations/2360 This Open Access Dissertation is brought to you for free and open access by DigitalCommons@WayneState. It has been accepted for inclusion in Wayne State University Dissertations by an authorized administrator of DigitalCommons@WayneState. NON-CANONICAL TARGETS, REACTION KINETICS, AND CELLULAR POTENCY OF AMINO ACID-LINKED PLATINUM(II) COMPOUNDS by BETT KIMUTAI DISSERTATION Submitted to Graduate School of Wayne State University Detroit, Michigan in partial fulfillment of the requirements for the degree of DOCTOR OF PHILOSOPHY 2020 MAJOR: Chemistry (Biochemistry) Approved By: _____________________________________ Advisor Date _____________________________________ _____________________________________ _____________________________________ DEDICATION To my parents and wife, Mercy Chepngeno Langat, for their love, encouragement, and support.

ii ACKNOWLEDGEMENTS Foremost, I would like to thank my doctoral advisor, Dr. Christine Chow, for taking me into her research lab. Since I joined, Dr. Chow has provided immense guidance and advice that enabled me to grow in research.

Chow also created an enabling environment and opportunities to explore various career paths in preparation of life after graduate school for which I am grateful. I am thankful to all my dissertation committee members, including Dr. Young-Hoon Ahn, Dr. Rodgers, and Dr.

Weilong Hao for their commitment and advice through my PhD dissertation. I also acknowledge Dr. Louis Romano who had earlier served in my committee until his retirement and grateful to Dr. Ahn for having accepted to join the committee later on.

Rodgers and her lab for the collaborative research projects that we had together for a number of years. I am grateful for the great expertise and contribution of Dr. Rodgers and her former student, Dr. He, toward the collaboration.

The collaboration was very fruitful and enabled us to have publications. Working alongside Dr. He was also a great experience as I learnt a lot from her talent and knowledge. I would also like to thank Dr.

Ahn for allowing me to use a number of his research instruments and lab space. I am also grateful to his former student, Dr. Fidelis Ndombera, for training me to perform mammalian cell experiments. During my time as a graduate student I was surrounded by supportive and friendly colleagues.

I am grateful to my past labmates including Dr. Jun Jiang, Dr. Xun Bao, Dr. Gayani Dedduwa-Mudalige, Dr.

Danielle Dremann, Dr. Hyosuk Seo, Dr. Nisansala Muthunayake, Dr. Supuni Thalalla Gamage, and Dr.

Prabuddha Madubashitha for their advice, expertise, and training on various lab techniques. I am thankful to Dr. Supuni Thalalla Gamage for the fruitful discussions that we had in our collaborative projects and appreciate her talented input in some of the challenging experiments. I am also appreciative of the current Chow lab members including Evan Jones, Rabiul Islam, Alan Mlotkowski, and Deepak Shrestha for being collaborative in our research and providing valuable input from their areas of expertise.

All the past and current labmates exemplified comradery in day to day activities that enabled us to grow in science and iii also to be great friends outside of lab. I would like to thank all the former and current undergraduate students in our lab whom I worked with including Andrew Roberts, Marcel L. Jones, Ken Dada, Nicolas Nunez, and Mateusz Sileski. Each of them was very helpful and provided valuable contributions in various projects.

I am also grateful to all the past and current members of Dr. Ahn and Dr. Bhagwat labs for the fruitful interactions that we had while assisting each other in various lab activities or discussions. I would like to thank the staff at Lumigen instrument center (LIC) for providing me with the training and guidance on how to run various instruments.

I particularly acknowledge Dr. Dennis Anderson, Evan Jones, Dr. Jun Jiang, and Dr. Phil Martin for their expertise and assistance in collecting some of the data.

I am also grateful to Dr. Johnna Birbeck, Dr. Olena Danylyuk, and Dr. Nicholas Peraino for training me on the use of various mass spectrometry techniques.

I am thankful for some of the materials provided generously by a number of labs including Dr. Honn, and Dr. Zhihui Qin from where I acquired mammalian cell lines. I am also grateful for some chemical supplies provided generously by Dr.

Klaus Friedrich from University of Detroit Mercy. I acknowledge WSU-BEST and ReBUILDetroit programs for the career development opportunities that they provided. In winter 2018, I had a semester-long internship to explore a teaching career through these programs. I worked and interacted with exceptional people including Dr.

Jazhara Mayes Otoo and Dr. Jeanne Andreoli from University of Detroit Mercy, and Dr. Andrea Matti from Wayne State University during this teaching internship. They provided such immerse guidance and environment for career development.

I am also grateful to my advisor, Dr. Chow, and Dr. Heidi Kenaga who were an integral part of the BEST program and its opportunities. I would also like to acknowledge the WSU chapter of NOBCChE, its officials, and members for working together towards its mission and goals.

Personally, being part of this incredible team gave me an opportunity to develop leadership skills and other soft career skills especially when I served as its vice-president. iv I am grateful to Wayne State University and the Chemistry department for the opportunity to be part of this institution and the department. I am thankful for the environment and all the resources provided by WSU and the department for me to work on my PhD dissertation. I thank Melissa Rochon for her time and resourcefulness through the entire process.

I would like to thank my parents, Joseph Langat and Florence Langat, their love and support through all the years. I would also like to thank Hellen Jones and my friend Dr. Ezra Mutai at Cornell University who have always been encouraging in my professional and personal life. Lastly, I would like to thank my wife, Mercy Langat, for her love, support and patience.

She has been very encouraging, full of life, and a continued source of inspiration since we met. v TABLE OF CONTENTS DEDICATION………………….iii LIST OF TABLES…………………………………………………………….…………………………x LIST OF FIGURES …………………………………………………………………….xi LIST OF SCHEMES…………………………………………………………………….xv LIST OF ABBREVIATIONS……………………………………………………….…………………xvi CHAPTER 1- INTRODUCTION ………………………………………………….2 Introduction to discovery, mechanism of action, and kinetics of cisPt ………………….1 Discovery of cisPt and its application in cancer therapy…………………………….2 Structural components of cisPt…………………………………………………………4 1.3 Mechanism of action, reaction kinetics, and adduct formation of cisPt…………….3 Introduction to alternative biological targets of cisPt……………………………………………12 1.1 RNA as a target of platinum-based compounds……………………………………12 1.2 Proteins as targets of platinum-based compounds……………………………….4 Cellular resistance and toxicity of cisPt; development of cisPt analogues…………………….1 Toxicity and low selectivity of platinum-based cancer agents…………………….2 Cellular resistance to cisPt…………………………………………………………….3 Development of cisPt analogues for anticancer therapeutics…………………….4 Platinum(IV)-based compounds as antitumor agents………………………………23 1.5 Thesis objectives……………………………………………………………………………………25 CHAPTER 2- AMINO ACID-LINKED PLATINUM(II) COMPOUNDS: SYNTHESIS, CHARACTERIZATION, AND METHODS TO INVESTIGATE THEIR KINETICS, ADDUCTS, AND CELLULAR ACTIVITIES ………………………………………….1 Application of amino acids as ligands of cisplatin analogues………………….2 Formation and characterization of non-canonical AAPt-nucleic acids adducts .3 Kinetics of AAPt with DNA/RNA nucleosides and oligonucleotides……………….4 Impact of AAPt compounds on glycosidic bond stability of adducts……………….5 Potency and accumulation of AAPt compounds in human cancer and normal cells ……………………………………………………………………………………………………35 2.2 Human cell lines and cell culture supplies…………………………………………….1 Synthesis and characterization of AlaPt …………………………………………….2 Synthesis and characterization of OrnPt………………………………………………43 2.3 Synthesis and characterization of ArgPt………………………………………………48 2.4 Preparation of aquated AAPt compounds…………………………………………….5 Preparation of nucleosides and oligonucleotides…………………………………….6 Pseudo-first-order reaction kinetics……………………………………………….7 Fitting data into a kinetic equation…………………………………………………….8 Mass analysis of HPLC isolated AAPt-nucleoside adducts .9 NMR spectroscopy of AAPt-nucleoside adducts…………………………………….10 Mass analysis of HPLC isolated AAPt-oligonucleotide adducts………………….11 Reactions of AAPt with poly(Ado) RNA, ethanol precipitation, and LC -MS characterization of adducts……………………………………………………………………58 2.12 Energy-resolved collision-induced dissociation (ER-CID) experiments and survival yield analyses………………………………………………………………………………….13 MTT cytotoxicity assays in human cell lines .14 Quantification of cellular accumulation of platinum compounds………………….61 CHAPTER 3- CHARACTERIZATION OF NON-CANONICAL ADDUCTS FORMED BY AMINO ACID-LINKED PLATINUM(II) COMPOUNDS …………………………………………………….3 Results and discussion …………………………………………………………………….1 Characterization of AAPt-nucleoside adducts ……………………………………….2 Characterization of AAPt-RNA adducts ……………………………………………….2 Structural isomers of AAPt adducts ………….90 CHAPTER 4- REACTION KINETICS OF AMINO ACID-LINKED PLATINUM(II) COMPOUNDS WITH DNA/RNA NUCLEOSIDES AND OLIGONUCLEOTIDES …………………………………91 4.3 Results and discussion …………………………………………………………………………….1 Kinetics of platination reactions with DNA/RNA purine nucleosides ……………….2 Kinetics of platination reactions with DNA/RNA oligonucleotides ………………….106 CHAPTER 5- IMPACT OF AMINO ACID-LINKED PLATINUM(II) COMPOUNDS ON GLYCOSIDIC BOND STABILITY OF ADDUCTS …………………………………………………108 5.3 Results and discussion………………………………………………………………………….1 Non-canonical AAPt-Ado adduct isomers and their differential fragmentation patterns……………………………………………………………………………………….2 Differential activation of AAPt-Ado isomers towards glycosidic bond cleavage….118 viii CHAPTER 6- POTENCY AND ACCUMULATION OF AMINO ACID-LINKED PLATINUM COMPOUNDS IN HUMAN CANCER AND NORMAL CELLS……………………………………120 6.3 Results and discussion………………………………………………………….1 Potency of AAPt compounds in human cancer and normal cells…………….2 Quantification of platinum abundance in cells………………………………….137 CHAPTER 7- CONCLUSIONS AND FUTURE DIRECTIONS………………………….139 APPENDIX A: CHAPTER 6 SUPPORTING INFORMATION………………………………….…………168 ix LIST OF TABLES Table 1. Clinically approved cancer platinum-based drugs………………………………………. Downfield shifts of protons (in ppm) of AlaPt-Ado adducts relative to Ado protons……76 Table 3.

Downfield shifts of protons (in ppm) of OrnPt-Ado adducts relative to Ado protons…. Downfield shifts of protons (in ppm) of ArgPt-Ado adducts relative to Ado protons…. Pseudo-first-order rate constants…………………………………………………………. Rate constants of cisPt reactions with various DNA/RNA constructs…………………99 Table 4.

Pseudo-first-order rate constants………………………………………………………. IC50 (μM) values of cisPt, carboplatin, and oxaliplatin in human cancer cell lines……123 Table 6. Comparison of potency of AAPt compounds, cisPt, and carboplatin in DU145 cell line………………………………………………………………………………………………………. Comparison of potency of cisPt and ArgPt in normal and cancer cell lines………….

IC50 (μM) values ArgPt in comparison with cisPt………………………………………. Accumulation of platinum compounds in prostate cancer and normal cells…………. ICP-MS analysis of diluted samples of cells treated with platinum -based compounds…………………………………………………………………………………………….134 x LIST OF FIGURES Figure 1. Timeline for discovery, development, and applications of cisPt……………………….

The structures of cisplatin (cisPt) and transplatin with their respective configurations……………………………………………………………………………………………. The structural components of cisPt………………………………………………………. Mode of action of cisPt……………………………………………………………………. Reaction kinetics of cisPt and DNA……………………………………………………….

Potential DNA coordination sites for cisPt………………………………………………. Various types of DNA adducts that are formed by cisPt…………. Structure of cisPt-nucleoside adducts…………………………………………………. Crystal structure of cisPt bound to 50S RNA………………….

Crystal structure cisPt bound to a protein……………………………………………. Nucleotide repair mechanism to remove cisPt adducts……………………………. Antitumor platinum-based compounds………………………………………………. Platinum drugs bound to dGuo residues in the major groove of DNA…………….

Ligands of Pt(IV)-based complexes and their roles…………………………………. Structures of Pt(IV)-based anticancer agents…………………………………………. The structures of cisPt and amino acid-linked platinum(II) compounds, AlaPt, OrnPt, and ArgPt………………………………………………………………………………………………. Possible structures of AAPt compounds……………………………………………….

The structures of amino acid-linked platinum(II) compounds…………………………33 Figure 2. The 1H-NMR spectra of L-alanine and AlaPt……………………………………………39 Figure 2. The 13C-NMR spectra of L-alanine and AlaPt………………. The 13C-NMR time course of AlaPt aquation…………………………………….

The 195Pt-NMR spectrum of potassium tetrachloroplatinate(II) and AlaPt………. ESI mass spectrum of AlaPt…………………………………………………. The 1H-NMR spectra of L-ornithine and OrnPt……………………………. The 13C-NMR specta of L-ornithine and OrnPt…………………………….

The 1H-NMR spectra of OrnPt in D2O and DMSO……………………………. ESI mass spectrum of OrnPt……………………………………………………. Crystal structure of OrnPt…………………………………………………………. The 1H-NMR spectra of L-arginine and ArgPt…………………………………………49 Figure 2.

The 13C-NMR spectra of L-arginine and ArgPt…………………………………. Mass analysis of ArgPt using FT-ICR MS………………………………………. HPLC analysis of 5′-d(TTATT)-3′…………………………………………………. MALDI-MS mass spectrum of 5′-d(TTATT)-3′…………………………………….

HPLC analysis of 5′-UUAUU-3′……………………………………………………. MALDI-MS mass spectrum of the 5′-UUAUU-3′…………………………………. HPLC calibration curves for Ado and Guo…………………………………………. Possible coordination sites for cisPt in DNA………………………………………….

The structures of cisPt and amino acid-linked platinum(II) (AAPt) compounds…. HPLC analysis (C18) of platination products……………………………………. Mass spectra of the AlaPt-AdoN1/N3 and AlaPt-AdoN7 fractions………………………. Wide range mass spectra of the AlaPt-Ado fractions………………………………….

Mass spectra of the OrnPt-AdoN1/N3 and OrnPt-AdoN7 fractions………………………72 Figure 3. Wide range mass spectra of the OrnPt-Ado fractions…………………………………72 Figure 3. Mass spectra of the ArgPt-AdoN1/N3 and ArgPt-AdoN7 fractions………………………73 Figure 3. Wide range mass spectra of the ArgPt-Ado fractions…………………………………74 Figure 3.

Mass spectrum of ArgPt-Adomix fraction………………………………………………. The 2D heteronuclear single quantum correlation (HSQC) of OrnPt-AdoN7 and OrnPt- AdoN1/N3 …………………………………………………………………………………………………. Aromatic region of 1H-NMR spectra of AlaPt-Ado HPLC fractions. Aromatic region of 1H-NMR spectra of OrnPt-Ado HPLC fractions.

Nội dung được bảo vệ bản quyền — Tải xuống đầy đủ

Trích dẫn luận án này

Bett Kimutai (2020). Hợp chất Platinum(II) và hoạt tính tế bào [Luận án tiến sĩ, Wayne State University]. LuanAn.net. https://luanan.net/hoa-hoc/non-canonical-targets-reaction-kinetics-and-cellular-potency-of

Câu hỏi thường gặp

Luận án "Hợp chất Platinum(II) và hoạt tính tế bào" nghiên cứu về vấn đề gì?

Khám phá hợp chất Platinum(II) và tiềm năng hoạt tính tế bào. Nghiên cứu ứng dụng trong y học, hướng tới điều trị ung thư và các bệnh lý khác.

Luận án "Hợp chất Platinum(II) và hoạt tính tế bào" được bảo vệ tại trường nào?

Luận án này được bảo vệ tại Wayne State University. Năm bảo vệ: 2020.

Luận án "Hợp chất Platinum(II) và hoạt tính tế bào" thuộc chuyên ngành gì?

Luận án "Hợp chất Platinum(II) và hoạt tính tế bào" thuộc chuyên ngành Chemistry (Biochemistry). Danh mục: Hóa Học.

Luận án "Hợp chất Platinum(II) và hoạt tính tế bào" có bao nhiêu trang?

Luận án "Hợp chất Platinum(II) và hoạt tính tế bào" có 186 trang. Bạn có thể xem trước một phần tài liệu ngay trên trang web trước khi tải về.

Cách tải luận án "Hợp chất Platinum(II) và hoạt tính tế bào" về máy như thế nào?

Để tải luận án về máy, bạn nhấn nút "Tải xuống ngay" trên trang này, sau đó hoàn tất thanh toán phí lưu trữ. File sẽ được tải xuống ngay sau khi thanh toán thành công. Hỗ trợ qua Zalo: 0559 297 239.

Luận án liên quan

Chia sẻ tài liệu: Facebook Twitter