Nghiên cứu tương tác của các hợp chất có trong cây xạ đen celastrus hindsii bent

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƢỜNG ĐẠI HỌC QUY NHƠN VÕ THỊ THU THANH NGHIÊN CỨU TƢƠNG TÁC CỦA CÁC HỢP CHẤT CÓ TRONG CÂY XẠ ĐEN (Celastrus Hindsii Benth) VÀ CÂY AN XOA (Helicteres Hirsuta Loureiro) VỚI MIỀN TYROSINE KINASE CỦA THỤ THỂ EGFR BẰNG PHƢƠNG PHÁP in silico Chuyên ngành: Hóa lí thuyết và Hóa lí Mã số: 8440119 Ngƣời hƣớng dẫn: PGS. VŨ THỊ NGÂN TS. DIỆP THỊ LAN PHƢƠNG LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi. Các số liệu và kết quả sử dụng trong luận văn là trung thực và chưa từng được công bố trong các công trình khác.

LỜI CẢM ƠN Luận văn này được thực hiện tại Phòng Thí nghiệm hóa học tính toán và Mô phỏng (LCCM), Khoa Khoa học Tự nhiên, Trường Đại học Quy Nhơn. Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, em xin trân trọng cảm ơn PGS. Vũ Thị Ngân và TS. Diệp Thị Lan Phương đã luôn tận tâm truyền đạt tri thức, hướng dẫn và động viên em trong suốt quá trình thực hiện luận văn này.

Em xin gửi lời cảm ơn tới quý Thầy Cô giáo trong Bộ môn Hóa học, Khoa Khoa học Tự nhiên và Bộ môn Sư phạm Tự nhiên, Khoa Sư phạm, Trường Đại học Quy Nhơn đã trang bị cho chúng em những kiến thức khoa học giá trị. Em cũng xin chân thành cảm ơn các Thầy Cô, anh chị học viên cao học, nghiên cứu sinh trong Nhóm Hóa học tính toán và Mô phỏng đã nhiệt tình giúp đỡ, hướng dẫn, động viên em trong suốt quá trình học tập và thực hiện luận văn. Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn gia đình, bạn bè đã luôn ở bên cạnh động viên và giúp đỡ để em hoàn thành luận văn tốt nghiệp này. Tác giả Võ Thị Thu Thanh MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN LỜI CẢM ƠN DANH MỤC CÁC CHỮ CÁI VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH MỞ ĐẦU.

Lý do chọn đề tài. Tổng quan tình hình nghiên cứu. Mục tiêu đề tài. Đối tượng, phạm vi nghiên cứu.

Phương pháp nghiên cứu. Cấu trúc luận văn. Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài. Phương pháp tính toán hóa học lượng tử – Phương pháp phiếm hàm mật độ.

Mô hình Thomas – Fermi. Các định lý Hohenberg-Kohn. Các phương trình Kohn-Sham. Một số phiếm hàm trao đổi.

Một số phiếm hàm tương quan. Một số phương pháp DFT thường dùng. Phương pháp docking phân tử. Thuật toán docking.

Các hàm đánh giá. Các tương tác thường gặp giữa phối tử và protein. Các phần mềm docking phân tử. Quy trình thực hiện nghiên cứu.

TỔNG QUAN VỀ HỆ CHẤT NGHIÊN CỨU. Các hợp chất thiên nhiên trong cây Xạ đen. Phân loại khoa học. Sự phân bố và đặc điểm sinh thái.

Một số nghiên cứu về thành phần hóa học và hoạt tính sinh học của các hợp chất cây Xạ đen. Các hợp chất trong cây Xạ đen. Các hợp chất thiên nhiên trong cây An xoa. Phân loại khoa học.

Sự phân bố và đặc điểm sinh thái. Một số nghiên cứu về thành phần hóa học và hoạt tính sinh học của các hợp chất trong cây An xoa. Các hợp chất trong cây An xoa. Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì - Epidermal growth factor receptor (EGFR).

Cấu trúc thụ thể EGFR. Mối quan hệ của EGFR với các loại ung thư. Cơ sở của các liệu pháp điều trị ung thư nhắm đích EGFR. Miền tyrosine kinase của thụ thể EGFR (EGFR-TK).

Chất ức chế phân tử nhỏ trị các bệnh ung thƣ có liên quan đến EGFR. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN. Thiết kế mô phỏng docking phân tử các phân tử nhỏ vào EGFR-TK. Docking phân tử khi sử dụng điện tích Gasteiger và Kollman cho protein.

Docking phân tử khi sử dụng các tham số hộp lưới AutoGrid khác nhau. Docking phân tử các hợp chất thiên nhiên trong cây Xạ đen và cây An xoa vào EGFR-TK. Hợp chất flavonoid. Hợp chất lignan.

Hợp chất steroid. Hợp chất terpenoid. Hợp chất glycoside. Các hợp chất khác.

93 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ. 97 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ CÁI VIẾT TẮT ABTS 2,2'-azino-bis(3-ethylbenzothiazoline-6-sulfonic acid AGS Human stomach gastric adenocarcinoma (Ung thư biểu mô tuyến dạ dày ở người) ATP Adenosine triphosphate (Phân tử mang năng lượng) BC-1 Một dòng ung thư vú BE Binding energy (Năng lượng liên kết) CCRF-CEM Bệnh bạch cầu CRC Colorectal cancer (Ung thư đại trực tràng) Lu-1 Lung-1 (Ung thư phổi) ED50 Effective Dose 50 (liều có hiệu quả ở 50% số đối tượng thí nghiệm) CTCT Công thức cấu tạo CTPT Công thức phân tử U251 Ung thư nguyên bào thần kinh đệm DFT Density Functional Theory (Thuyết phiếm hàm mật độ) EGFR Epidermal Growth Factor Receptor (Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì) EGFR-TK Tyrosine Kinase domain of Epidermal Growth Factor Receptor (Miền tyrosine kinase thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì) EMT Epithelial-mesenchymal transition (Quá trình chuyển đổi biểu mô-trung mô) ErbB Erythroblastic B (Họ thụ thể Erythroblastic B) ESI-MS Electrospray ionization mass spectrometry (Phương pháp phổ khối lượng) EtOAc Ethyl acetate EtOH Ethanol FDA Food and Drug Administration (Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Thuốc Hoa Kỳ) GA Genetic Algorithm (Thuật toán di truyền) GC-MS Gas chromatography–mass spectrometry (Phương pháp kết hợp sắc kí khí với khối phổ kế) IC50 Half-maximal inhibitory concentration (Nồng độ ức chế tối đa một nửa) GS Global search (Tìm kiếm toàn bộ) HCC Hepatocellular carcinoma (Ung thư biểu mô tế bào gan) HCT116 Một dòng tế bào ung thư biểu mô trực tràng ở người bắt đầu từ nam giới trưởng thành Hela Human cervix carcinoma (Ung thư biểu mô cổ tử cung) Hep-G2 Hepatoma G2 (Một dòng ung thư gan) Hex n-Hexane HF Hartree Fock HuH7 Hereafter Huh7 (Một dòng ung thư gan) IARC International Agency for Research on Cancer (Cơ quan Nghiên cứu Ung thư Quốc tế) IBC Inflammatory Breast Cancer (Ung thư vú dạng viêm) KLPT Khối lượng phân tử LDL Low-density lipoprotein (Lipoprotein mật độ thấp) LGA Lamarckian Genetic Algorithm (Thuật toán di truyền Lamarckian) LNCaP Lymph Node Carcinoma of the Prostate (Ung thư tuyến tiền liệt) LS Local search (Tìm kiếm cục bộ) Lu-1 Một dòng ung thư phổi Mabs Anti-EGFRs Monoclonal Antibodies (Kháng thể đơn dòng) MC Monte Carlo (Phương pháp Monte Carlo) MCF-7 Michigan Cancer Foundation-7 (Một dòng ung thư vú) MD Molecular Dynamic (Phương pháp động lực học phân tử ) MDA-MB-231 M. Anderson - Metastatic Breast 231 MDA-MB-468 M. Anderson - Metastatic Breast 468 (Các dòng tế bào ung thư vú biểu mô ở người) n-BuOH n-Butanol NSCLC Non Small Cell Lung Cancer (Ung thư phổi không tế bào nhỏ) SF Scoring Functions (Hàm đánh giá) SK-LU-1 Human lung carcinoma (Ung thư biểu mô phổi ở người) SK-MEL-2 Human melanoma (U ác tính ở người) TKIs Tyrosine Kinase Inhibitors (Các chất ức chế phân tử nhỏ) TNBC Triple-negative breast cancer (Ung thư vú bộ ba âm tính) Kí hiệu các hợp chất thiên nhiên F-xc/h F: flavonoid L-xc/h L: lignan C: cây Xạ đen S-xc/h S: steroid x: số thứ tự của hợp chất theo T-xc/h T: terpenoid abc trong nhóm chất tương ứng.

G-xc/h G: glycoside H: cây An xoa D-xc/h D: nhóm hợp chất khác Ví dụ: F-1ch là hợp chất flavonoid đầu tiên có trong cả cây An xoa và Xạ đen. F-2c là hợp chất flavonoid thứ hai có trong cây Xạ đen. F-3h là hợp chất flavonoid thứ ba có trong cả cây An xoa. Kí hiệu số thứ tự các hợp chất thiên nhiên C: cây Xạ đen x: số thứ tự của hợp chất (bảng C/H-x H: cây An xoa 1 và bảng 2 phụ lục) Ví dụ: C-1 là hợp chất số 1 trong bảng cây Xạ đen (bảng 1 phụ lục).

H-1 là hợp chất số 1 trong bảng cây An xoa (bảng 2 phụ lục). DANH MỤC BẢNG Số hiệu Tên bảng Trang bảng Phân loại khoa học của cây Xạ đen (Celastrus hindsii 2.2 Các hợp chất flavonoid trong cây Xạ đen 42 2.3 Các hợp chất steroid trong cây Xạ đen 42 2.4 Các hợp chất terpenoid trong cây Xạ đen 42 2.5 Các hợp chất khác trong cây Xạ đen 43 Phân loại khoa học của cây An xoa (Helicteres hirsuta 2.7 Các hợp chất flavonoid trong cây An xoa 47 2.8 Các hợp chất glycoside trong cây An xoa 48 2.9 Các hợp chất lignan trong cây An xoa 48 2.10 Các hợp chất steroid trong cây An xoa 48 2.11 Các hợp chất terpenoid trong cây An xoa 49 2.12 Các hợp chất khác trong cây An xoa 49 Một số loại thuốc tổng hợp đang được sử dụng trong điều 2.3 58 trị các bệnh ung thư có liên quan đến các thụ thể họ ErbB Kết quả mô phỏng docking phân tử một số hợp chất vào 3.1 EGFR-TK khi sử dụng điện tích Gasteiger và Kollman 62 cho protein Các tương tác của một số hợp chất với EGFR-TK khi 3.2 thực hiện docking phân tử với điện tích Kollman và 64 Gasteiger cho protein Kết quả mô phỏng docking phân tử một số hợp chất vào 3.3 EGFR-TK khi sử dụng các tham số hộp lưới AutoGrid 66 khác nhau Các tương tác của một số hợp chất với EGFR-TK khi sử 3.4 68 dụng các tham số hộp lưới AutoGrid khác nhau Kết quả mô phỏng docking phân tử các hợp chất 3.5 70 flavonoid vào EGFR-TK Kết quả mô phỏng docking phân tử các hợp chất lignan 3.6 77 vào EGFR-TK Kết quả mô phỏng docking phân tử các hợp chất steroid 3.7 83 vào EGFR-TK Kết quả mô phỏng docking phân tử các terpenenoid vào 3.8 87 EGFR-TK Kết quả mô phỏng docking phân tử các hợp chất 3.9 91 glycoside vào EGFR-TK Kết quả mô phỏng docking phân tử các hợp chất khác 3.10 94 vào EGFR-TK DANH MỤC HÌNH Số hiệu Tên hình Trang hình Sơ đồ minh họa về việc ghép một phối tử nhỏ (màu xanh lá 1.1 15 cây) vào protein đích (màu đen) tạo ra một phức ổn định 1.2 Mô tả quy trình tính toán cho SF dựa vào kiến thức 29 Quy ước màu của một số tương tác được hình thành trong các 1.3 31 phức phối tử – protein được sử dụng trong luận văn này 2.1 Hình ảnh của cây Xạ đen (Celastrus hindsii Benth) 38 Hình ảnh các loại cây dễ nhầm lẫn với cây Xạ đen (Celastrus 2.3 Hình ảnh của cây An xoa (Helicteres Hirsuta Loureiro) 45 2.4 Cấu trúc dạng cartoon của EGFR-TK 57 Tương tác của một số hợp chất với EGFR-TK khi thực hiện 3.1 docking phân tử với điện tích Kollman và Gasteiger cho 63 protein Tương tác của F-2ch với EGFR-TK khi sử dụng các tham số 3.2a 66 hộp lưới AutoGrid khác nhau Tương tác của một số hợp chất khác với EGFR-TK khi sử 3.2b 67 dụng các tham số hộp lưới AutoGrid khác nhau Tương tác của các hợp chất flavonoid tương tác tốt với 3.3 71 EGFR-TK Tương tác của các hợp chất flavonoid tương tác trung bình 3.4 75 với EGFR-TK Tương tác của các hợp chất lignan (L-1h tới L-8h) với 3.