Luận án: Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén glipizid giải phóng kéo dài

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN DUY THƢ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC HÀ NỘI, NĂM 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN DUY THƢ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƢỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC MÃ SỐ: 62720402 Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: PGS. Nguyễn Ngọc Chiến GS. Võ Xuân Minh HÀ NỘI, NĂM 2018 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả trong luận án là trung thực chƣa đƣợc ai công bố trong bất kỳ công trình nào.

Nguyễn Duy Thƣ LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành Luận án này, tôi đã nhận đƣợc sự tận tình giúp đỡ của nhiều tập thể, cá nhân, các thầy cô giáo, đồng nghiệp, bạn bè và gia đình. Cho phép tôi đƣợc bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: PGS. Nguyễn Ngọc Chiến và GS. Võ Xuân Minh là những ngƣời thầy đã trực tiếp hƣớng dẫn, hết lòng giúp đỡ và động viên tôi quyết tâm hoàn thành luận án.

Nguyễn Đăng Hòa và toàn thể các thầy cô và anh chị em kỹ thuật viên Bộ môn Bào chế- Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội đã cung cấp cho tôi những kiến thức quý báu, tạo điều kiện thuận lợi và động viên tôi trong quá trình nghiên cứu thực hiện luận án. Nguyễn Thị Thanh Duyên và đề tài cấp Nhà nƣớc KC.06/11-15 đã hỗ trợ nguyên liệu và kinh phí để thực hiện đề tài. Các thầy cô và anh chị em Bộ môn Phân tích, Bộ môn Dƣợc lý- Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội; Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung Ƣơng; Viện Công nghệ Dƣợc phẩm Quốc gia; Bộ môn Hóa Dƣợc, Bộ môn Dƣợc lý- Trƣờng Đại Học Y Dƣợc Thái Nguyên đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi hoàn thành luận án. Ban Giám Hiệu, Phòng Sau đại học- Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội đã quan tâm, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu tại Trƣờng.

Ban Giám Hiệu- Trƣờng Đại học Y Dƣợc Thái Nguyên đã luôn động viên và tạo điều kiện trong công việc để tôi hoàn thành luận án. Tôi cũng xin chân thành cảm ơn các em học viên Cao học, sinh viên đã cùng tôi thực hiện một số nội dung của luận án. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Gia đình và những ngƣời thân đã chia sẻ, động viên tôi có đủ nghị lực, quyết tâm hoàn thành luận án. Hà Nội, ngày tháng năm 2018 Nguyễn Duy Thƣ MỤC LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ.

THUỐC GIẢI PHÓNG KÉO DÀI. Thuốc giải phóng kéo dài dạng cốt thân nƣớc. Thuốc giải phóng kéo dài hệ màng bao kiểm soát giải phóng. TỔNG QUAN VỀ GLIPIZID.

Công thức hóa học. Tính chất lý hoá. Dƣợc động học. Tác dụng dƣợc lý và cơ chế tác dụng.

Chỉ định, liều lƣợng, cách dùng. Tác dụng không mong muốn. Chống chỉ định. Một số chế phẩm glipizid trên thị trƣờng.

Các phƣơng pháp định lƣợng glipizid. Một số nghiên cứu về hệ thuốc giải phóng kéo dài chứa glipizid. NGHIÊN CỨU SINH KHẢ DỤNG VIÊN GLIPIZID. Một số nghiên cứu đánh giá khả năng giải phóng in vitro viên glipizid.

Một số phƣơng pháp định lƣợng glipizid trong dịch sinh học. Một số nghiên cứu đánh giá sinh khả dụng in vivo của viên glipizid. NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ, NỘI DUNG NGHIÊN CỨU.

Thiết bị và dụng cụ. Thuốc đối chiếu, thuốc thử và chất chuẩn. Động vật thí nghiệm. Nội dung nghiên cứu.

PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. Phƣơng pháp bào chế. Phƣơng pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lƣợng. Phƣơng pháp đánh giá độ ổn định.

Phƣơng pháp đánh giá sinh khả dụng viên glipizid GPKD trên chó thí nghiệm. Phƣơng pháp xử lý số liệu. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU. KẾT QUẢ XÂY DỰNG PHƢƠNG PHÁP ĐỊNH LƢỢNG GLIPIZID.

Phƣơng pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại. Phƣơng pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC VIÊN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI. Kết quả đánh giá độ hòa tan viên đối chiếu.

Kết quả xây dựng công thức viên nhân dạng cốt thân nƣớc chứa glipizid. Kết quả xây dựng công thức màng bao kiểm soát giải phóng cho viên nhân chứa glipizid dạng cốt thân nƣớc. KẾT QUẢ XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN NÉN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI QUY MÔ 10 000 VIÊN/LÔ. Mô tả quy trình bào chế viên nén glipizid GPKD.

Thẩm định quy trình bào chế viên glipizid 10mg giải phóng kéo dài. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH VIÊN NÉN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI. Kết quả nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn cơ sở. Đánh giá độ ổn định.

KẾT QUẢ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI. Kết quả đánh giá tƣơng đƣơng hòa tan in vitro so với viên đối chiếu. Xây dựng và thẩm định phƣơng pháp định lƣợng glipizid trong huyết tƣơng chó. Kết quả đánh giá sinh khả dụng của viên nén glipizid 10 mg giải phóng kéo dài trên chó thực nghiệm.

VỀ XÂY DỰNG CÔNG THỨC BÀO CHẾ VIÊN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI. Về lựa chọn dạng bào chế. Về xây dựng công thức viên nhân dạng cốt thân nƣớc chứa glipizid. Về xây dựng công thức màng bao kiểm soát giải phóng cho viên nhân dạng cốt thân nƣớc chứa glipizid.

VỀ XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUI TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI QUI MÔ 10000 VIÊN. Giai đoạn trộn khô. Giai đoạn nhào ẩm. Giai đoạn xát hạt, sấy hạt, sửa hạt.

Giai đoạn trộn tá dƣợc trơn. Giai đoạn dập viên. Về quá trình bao màng kiểm soát giải phóng. VỀ BƢỚC ĐẦU XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CHẤT LƢỢNG VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH.

Về xây dựng tiêu chuẩn chất lƣợng. Về nghiên cứu đánh giá độ ổn định. VỀ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI. Về đánh giá sinh khả dụng in vitro và so sánh với viên đối chiếu.

Về xây dựng và thẩm định phƣơng pháp định lƣợng glipizid trong huyết tƣơng chó bằng phƣơng pháp HPLC. Về đánh giá sinh khả dụng viên nén glipizid giải phóng kéo dài. 166 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT. 171 DANH SÁCH CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ACN Acetonitril ASTT Áp suất thẩm thẩu CA Cellulose acetat DC Dƣợc chất FDA Cơ quan quản lý thực phẩm và dƣợc phẩm (Food Drug Administration) GPKD Giải phóng kéo dài HEC Hydroxyethyl cellulose HPC Hydroxypropyl cellulose HPLC Sắc ký lỏng hiệu năng cao (high performace liquid chromatography) HPMC Hydroxypropylmethyl cellulose HPMCP Hydroxypropylmethyl cellulose phthalat HQC Mẫu kiểm tra nồng độ cao (High quality control) IVIVC Tƣơng quan in vitro- in vivo LLOQ Giới hạn định lƣợng dƣới (Lower limit of quantification) LQC Mẫu kiểm tra nồng độ thấp (Low quality control) MCC Cellulose vi tinh thể (Microcrystalline cellulose) MEC Nồng độ tối thiểu có tác dụng (Minimum effective concentration) MTC Nồng độ tối thiểu gây độc (Minimum toxic concentration) MgSt Magnesi stearat MQC Mẫu kiểm tra nồng độ trung bình (Medium quality control) PEG Polyethylen glycol PVP Polyvinyl pyrolidon SKD Sinh khả dụng TEA Triethylamin TEC Triethylcitrat UPLC Sắc ký lỏng siêu hiệu năng (Ultra performance liquid chromatoghraphy) WHO Tổ chức Y tế Thế Giới (World health organization) DANH MỤC BẢNG Bảng 1.

Một số chế phẩm chứa glipizid trên thị trƣờng. Một số phƣơng pháp định lƣợng glipizid trong dịch sinh học. Các nguyên liệu và hóa chất sử dụng trong nghiên cứu. Các thiết bị dùng trong nghiên cứu.

Mô hình thử thuốc trên chó thí nghiệm. Độ hấp thụ của dung dịch glipizid trong đệm pH 1,2; pH 4,5; pH 6,8. Kết quả sự phù hợp của phƣơng pháp sắc ký. Sự phụ thuộc tuyến tính giữa nồng độ glipizid và diện tích pic.

Độ lặp lại của phƣơng pháp định lƣợng HPLC. Độ đúng của phƣơng pháp HPLC. Tỷ lệ % glipizid giải phóng từ viên đối chiếu Ozidia 10 mg trong môi trƣờng đệm phosphat pH 6,8. Công thức viên nhân glipizid có loại polyme khác nhau.

Công thức viên nhân glipizid có tỷ lệ glipizid- HPMC K4M khác nhau. Công thức viên nhân glipizid có tỷ lệ HPMC K4M- 100LV khác nhau. Thành phần viên nhân có loại, tỷ lệ tá dƣợc độn khác nhau. Thành phần viên nhân có lƣợng tá dƣợc dính khác nhau.

Thành phần viên nhân khi thay đổi tỷ lệ Aerosil. Độ cứng các viên glipizid với lực dập khác nhau. Biến độc lập và khoảng biến thiên. Thiết kế thí nghiệm và kết quả biến phụ thuộc.

Giá trị R2 luyện cho các biến đầu vào. Giá trị đầu ra do phần mềm dự đoán. Kết quả đánh giá một số chỉ tiêu chất lƣợng. Tỷ lệ % glipizid giải phóng từ viên ở 3 lô quy mô 1000 viên.

Tỷ lệ % glipizid giải phóng của viên cốt và viên đối chiếu trong môi trƣờng pH khác nhau. Công thức màng bao viên có loại polyme khác nhau. Công thức màng bao viên có loại tá dƣợc tạo kênh khác nhau. Công thức màng bao viên có lƣợng tá dƣợc tạo kênh khác nhau.

Công thức màng bao viên có loại và lƣợng chất hóa dẻo khác nhau. Tỷ lệ (%) glipizid giải phóng theo thời gian từ viên bao màng có bề dày khác nhau. Tỷ lệ % glipizid giải phóng ở viên bao. Mô hình động học giải phóng của viên bao, viên cốt và viên đối chiếu 97 Bảng 3.

Công thức lô 10 000 viên/lô. Các nguy cơ gây mất ổn định đến quy trình bào chế. Các thông số cần thẩm định và kế hoạch lấy mẫu thẩm định. Phân bố kích thƣớc bột nguyên liệu.

Bảng kết quả độ phân tán hàm lƣợng glipizid của các lô tại các thời điểm trộn. Kết quả khảo sát tốc độ quay của máy nhào trộn cao tốc. Độ ẩm của hạt (%) với thời gian sấy khác nhau. Độ phân tán hàm lƣợng ở giai đoạn trộn tá dƣợc trơn của lô 1.

Độ phân tán hàm lƣợng lô 2 và lô 3 trong giai đoạn trộn tá dƣợc trơn 108 Bảng 3. Phân bố kích thƣớc hạt ở quy mô 10 000 viên. Đặc tính của viên tại các thời điểm với tốc độ dập 5 vòng/phút. Lựa chọn thông số bao trên máy bao phim.

Khối lƣợng trung bình của các viên sau khi bao ở 3 lô .