Nghiên cứu xây dựng quy trình điều chế dược chất phóng xạ 18F-NaF cho PET/CT - Luận án tiến sĩ Dược học

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN KHẮC THẤT NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG QUY TRÌNH ĐIỀU CHẾ DƯỢC CHẤT PHÓNG XẠ 18 F-NaF CHO PET/CT LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI - 2021 luan an BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN KHẮC THẤT NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG QUY TRÌNH ĐIỀU CHẾ DƯỢC CHẤT PHÓNG XẠ 18 F-NaF CHO PET/CT LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: Công nghệ dược phẩm và Bào chế thuốc MÃ SỐ: 62 72 04 02 Người hướng dẫn khoa học: TS. Nguyễn Trần Linh PGS. Lê Ngọc Hà HÀ NỘI - 2021 luan an Lời cam đoan Luận án được tôi hoàn thành dưới sự hướng dẫn của TS. Nguyễn Trần Linh và PGS.

Lê Ngọc Hà. Tôi xin cam đoan những kết quả trình bày trong luận án là do bản thân tôi đã thực hiện trong thời gian làm nghiên cứu sinh. Cụ thể, chương 1 là phần tổng quan giới thiệu những vấn đề cơ sở có liên quan đến luận án. Trong chương 2 và chương 3, tôi sử dụng các kết quả nghiên cứu mà tôi đã thực hiện cùng với thầy hướng dẫn và các đồng nghiệp của tôi.

Cuối cùng, tôi xin khẳng định các kết quả có trong luận án "Nghiên cứu xây dựng quy trình điều chế dược chất phóng xạ 18 F-NaF cho PET/CT" là kết quả mới, không trùng lặp với kết quả của các luận án và công trình đã công bố. Hà Nội, ngày 20 tháng 10 năm 2021 Nguyễn Khắc Thất i luan an Lời cảm ơn Lời đầu tiên, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến TS. Nguyễn Trần Linh và PGS. Lê Ngọc Hà là những người thầy đáng kính đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình nghiên cứu và hoàn thành luận án này.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành Bộ môn Bào chế, Bộ môn Công nghiệp Dược, Bộ môn Dược lý, Ban Giám hiệu, phòng Đào tạo Sau đại học - Trường Đại học Dược Hà Nội. Tôi xin trân trọng cảm ơn Trung tâm máy gia tốc, Khoa Y học Hạt nhân - Bệnh viện Trung Ương Quân Đội 108, Viện Kỹ thuật Hạt nhân đã nhiệt tình giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu. Tôi xin chân thành biết ơn Thủ trưởng Bệnh viện Trung Ương Quân Đội 108 đã tạo mọi điều kiện về vật chất và tinh thần giúp đỡ tôi trong thời gian nghiên cứu và hoàn thành luận án này. Cuối cùng, tôi vô cùng biết ơn cha mẹ, vợ con, người thân, bạn bè và đồng nghiệp đã luôn bên cạnh và động viên tôi trong quá trình học tập cũng như trong cuộc sống.

Luận án được hỗ trợ một phần từ đề tài Khoa học và Công nghệ "Nghiên cứu điều chế thuốc phóng xạ 18 F-SODIUM FLUORIDE và 32 P-CHROMIC PHOS- PHATE. Hà Nội, ngày 20 tháng 10 năm 2021 Nguyễn Khắc Thất ii luan an Mục lục Lời cam đoan i Lời cảm ơn ii Danh sách thuật ngữ viết tắt vi Danh sách các bảng vii Danh sách hình vẽ ix Đặt vấn đề 1 Chương 1 Tổng quan 3 1.1 Giới thiệu về kỹ thuật chụp hình phân tử .2 Vai trò của dược chất phóng xạ trong kỹ thuật chụp hình PET .3 Hóa phóng xạ của 18 F .1 Khái niệm chung về hóa phóng xạ .2 Hóa phóng xạ của 18 F .3 Điều chế dược chất phóng xạ dán nhãn 18 F cho PET .4 Tự động hóa và tự động trong sản xuất 18 F-NaF .1 Thiết bị tự động trong tổng hợp hóa phóng xạ 18 F .2 Một số module điều chế 18 F-NaF .3 Quy trình điều chế 18 F-NaF trên một số module tự động .5 Các tiêu chuẩn kiểm nghiệm 18 F-NaF theo một số Dược điển .6 Vai trò của 18 F-NaF PET/CT trong lâm sàng. 15 Chương 2 Đối tượng, nguyên liệu, thiết bị và phương pháp nghiên cứu 20 2.1 Đối tượng nghiên cứu .2 Nguyên liệu, hóa chất và thiết bị .1 Nguyên liệu, hóa chất .3 Phương pháp nghiên cứu .1 Nghiên cứu gia công kit điều chế 18 F-NaF và chế tạo module .2 Phương pháp điều chế 18 F-NaF. 23 iii luan an 2.3 Phương pháp đánh giá chất lượng và tính chất của sản phẩm .4 Thẩm định quy trình điều chế 18 F-NaF .5 Đánh giá khả năng ứng dụng và độc tính cấp của 18 F-NaF .6 Phương pháp xử lý số liệu.

34 Chương 3 Kết quả nghiên cứu 35 3.1 Chế tạo module và kit tổng hợp dược chất phóng xạ 18 F-NaF .1 Chế tạo bộ kit tổng hợp 18 F-NaF .2 Thiết kế tổng thể module .3 Thiết kế tổng thể bộ điều khiển .4 Chế tạo module điều chế 18 F-NaF .5 Đánh giá độ ổn định hoạt động của kit và module tự chế tạo .6 Bước đầu thử nghiệm trên mẫu nóng .2 Chuẩn hóa phương pháp xác định độ tinh khiết hóa phóng xạ .1 Dựng đường chuẩn .5 Chuẩn hóa nhận diện và độ tinh khiết hóa phóng xạ .3 Xác định độ pha loãng mẫu 18 F-NaF phù hợp với mẫu thử nhanh .4 Nghiên cứu xây dựng quy trình điều chế 18 F-NaF .1 Ảnh hưởng của thể tích dung dịch NaCl 0,9% và nước rửa .2 Ảnh hưởng của thời gian đến hiệu suất điều chế .3 Điều chế 18 F-NaF quy mô 100 mCi/mẻ .4 Quy trình điều chế 18 F-NaF quy mô 1000 mCi/mẻ .5 Đề xuất tiêu chuẩn chất lượng của 18 F-NaF .1 Yêu cầu về chất lượng sản phẩm .2 Phương pháp thử .6 Đánh giá độ ổn định của 18 F-NaF .7 Thẩm định quy trình điều chế 18 F-NaF .1 Mục đích yêu cầu .2 Phạm vi áp dụng .3 Danh mục thiết bị .4 Thông số thẩm định .5 Kết quả thẩm định các thông số trọng yếu .8 Thử nghiệm phân bố phóng xạ của 18 F-NaF trên chuột nhắt .9 Đánh giá phân bố phóng xạ của 18 F-NaF trên thỏ .1 Đánh giá phân bố 18 F-NaF ở hệ thống xương. 74 iv luan an 3.2 So sánh bán định lượng hoạt độ phóng xạ 18 F-NaF .3 So sánh hình ảnh chụp 18 F-NaF PET/CT với 99m Tc-MDP SPECT 80 3.10 Nghiên cứu độc tính của 18 F-NaF trên động vật .1 Ảnh hưởng của 18 F-NaF đến tình trạng toàn thân .2 Ảnh hưởng của 18 F-NaF đến các thông số huyết học .3 Ảnh hưởng của 18 F-NaF đến các thông số sinh hóa .4 Thay đổi về mô bệnh học. 86 Chương 4 Bàn luận 90 4.1 Xây dựng được công thức và điều chế 18 F-NaF tự động .1 kit tổng hợp 18 F-NaF .2 Module điều khiển kit tổng hợp tự động .3 Một số yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất tổng hợp 18 F-NaF .2 Một số lưu ý trong quy trình điều chế 18 F-NaF .3 Chất lượng của 18 F-NaF .1 Vai trò của cột cationit (Carboxyl methyl, CM) .2 Vai trò của cột QMA .3 Chất lượng của 18 F-NaF .4 Thẩm định quy trình tổng hợp 18 F-NaF .5 Đánh giá tiền lâm sàng của 18 F-NaF trên mô hình động vật .1 Phân bố hoạt độ phóng xạ 18 F-NaF ở xương và một số cơ quan 102 4.2 Độc tính cấp của 18 F-NaF trên chuột .6 Ý nghĩa thực tiễn của đề tài. 110 Danh mục các công trình đã công bố.

111 Tài liệu tham khảo. 122 v luan an Danh sách thuật ngữ viết tắt STT Tên Viết tắt 1 Cộng sự CS 2 Cột trao đổi ion mạnh SAX 3 Chụp cắt lớp vi tính CT 4 Chụp cắt lớp vi tính phát xạ đơn photon SPECT 5 Chụp cộng hưởng từ MRI 6 Cục quản lý thực phẩm và dược phẩm Haa Kỳ FDA 7 Dược chất phóng xạ DCPX 8 Dược điển Anh BP 9 Dược điển Châu Âu EP 10 Dược điển Mỹ USP 11 Đồng vị phóng xạ ĐVPX 12 Hiệu suất EOS 13 Hiệu suất hiệu chỉnh EOB 14 Hóa phóng xạ HPX 15 Hoạt độ phóng xạ HĐPX 16 Hoạt độ phóng xạ riêng HĐPXR 17 Hội hóa học thế giới IUPAC 18 Mức pha loãng chuẩn tối đa MVD 19 Phương pháp xét nghiệm nội độc tố vi khuẩn LAL 20 Phương pháp tách chất pha rắn SPE 21 Sắc ký bản mỏng TLC 22 Sắc ký lỏng hiệu năng cao áp HPLC 23 Tổ chức Hợp tác và Phát triển kinh tế OECD 24 Trung Ương Quân Đội 108 TUWQDD108 25 Thiết bị kiểm nghiệm thuốc PTS 26 Natri clorid dung dịch NaCl 27 Fluorodeoxyglucose 18 F-FDG 28 18 F-sodium fluoride 18 F-NaF 29 18 F-fluoromethylcholine 18 F-FCH 30 18 F-fluorothymidine 18 F-FLT 31 99m Tc-methylen diphosphat 99m Tc-MDP vi luan an Danh sách bảng 1.1 So sánh một số đặc điểm của các kỹ thuật chụp hình phân tử .2 Một số đồng vị phóng xạ cho PET .3 Một số module điều chế 18 F-NaF .4 Kết quả tổng hợp 18 F-NaF trên một số module .5 Chỉ tiêu yêu cầu đối với 18 F-NaF theo một số Dược điển .6 So sánh đặc tính hoá dược phóng xạ của 18 F-NaF và 99m Tc-MDP .7 So sánh xạ hình xương với 18 F-NaF và 99m Tc .1 Nguyên liệu, hóa chất sử dụng trong nghiên cứu .2 Thành phần công thức dược chất phóng xạ 18 F-NaF .3 Các thông số chính trong tổng hợp và chia liều 18 F-NaF .4 Các chỉ tiêu yêu cầu chuẩn hóa theo ICH Q2(R1) .5 Bảng thông số kiểm tra nội độc tố trên PTS .1 Các bước vận hành kit.2 Kết quả kiểm tra độ ổn định của kit và module .3 Kết quả kiểm tra sai số vận chuyển dung môi .4 Hiệu suất điều chế của mẫu 18 F-NaF.5 Các chỉ tiêu kiểm nghiệm trên 3 mẫu 18 F-NaF .6 Diện tích đỉnh của NaF có nồng độ từ 0,1-5 mg/ml .7 Độ chính xác của phương pháp HPLC đối với NaF .8 Độ đúng của phương pháp HPLC đối với NaF .9 Độ lặp lại của phương pháp HPLC đối với NaF .10 Chuẩn hóa nhận diện 18 F-NaF .11 Độ tuyến tính của độ tinh khiết hóa phóng xạ .12 Độ chính xác của phương pháp HPLC với 18 F-NaF .13 Kết quả phân tích nội độc tố vi khuẩn trên máy PTS .14 Ảnh hưởng của thể tích dung dịch NaCl 0,9% và nước cất .15 Ảnh hưởng của thời gian đến hiệu suất điều chế 18 F-NaF .16 Hoạt độ 18 F-NaF thu được khi bắn bia với thời gian 5 phút .17 Công thức dược chất phóng xạ 18 F-NaF .18 Ảnh hưởng của thời gian bắn bia lên sản lượng 18 F-NaF. 57 vii luan an 3.19 Độ ổn định của 18 F-NaF .20 Các thông số thẩm định trong quá trình sản xuất18 F-NaF .21 Kết quả thẩm định các thông số trọng yếu .22 Khối lượng cơ thể chuột nhắt ở các lô tại thời điểm 24 giờ sau khi tiêm .23 Khối lượng cơ thể chuột nhắt ở các lô tại thời điểm 14 ngày .24 Các thông số huyết học của chuột nhắt trắng tiêm 18 F-NaF .25 Các thông số huyết học của chuột nhắt trắng tiêm 18 F-NaF .