Luận án nghiên cứu bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng - Trường Đại học Dược Hà Nội

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN CAO THẮNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET MESALAMIN GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI, NĂM 2022 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN CAO THẮNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET MESALAMIN GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC MÃ SỐ: 62720402 Người hướng dẫn khoa học: PGS. Nguyễn Đăng Hòa PGS. Trịnh Văn Lẩu HÀ NỘI, NĂM 2022 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả trong luận án là trung thực, chưa được ai công bố trong bất kỳ công trình nào.

Tác giả Nguyễn Cao Thắng LỜI CẢM ƠN Tôi xin bày tỏ lời cảm ơn sâu sắc tới PGS. Nguyễn Đăng Hòa và PGS. Trịnh Văn Lẩu là những người Thầy nhiệt tình hướng dẫn và hết lòng giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện luận án này. Tôi xin cảm ơn sự quan tâm đặc biệt, sự hướng dẫn và những góp ý quý báu của GS.

Phạm Thị Minh Huệ, TS. Nguyễn Trần Linh, PGS. Nguyễn Thạch Tùng và ThS. Nguyễn Cảnh Hưng giành cho tôi trong quá trình nghiên cứu.

Tôi xin cảm ơn ban giám đốc Công ty cổ phần dược Bình Định (Bidiphar) đã giúp đỡ tôi trong quá trình công tác, học tập và thực hiện luận án. Tôi cũng xin cảm ơn Ban Giám Hiệu, Phòng sau đại học - Trường Đại học Dược Hà Nội đã quan tâm, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu tại Trường. Cảm ơn các em sinh viên đã cùng tôi thực hiện một số nội dung của luận án. Cuối cùng, xin cảm ơn Gia đình, vợ, các con và đồng nghiệp đã động viên, giúp đỡ tôi trong suốt những năm qua.

Nguyễn Cao Thắng MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN LỜI CẢM ƠN DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ ………………………………………………………. Công thức hóa học. Các phương pháp định lượng mesalamin. Dược lý và cơ chế tác dụng.

Chống chỉ định. Tác dụng không mong muốn. Dạng thuốc và hàm lượng. THUỐC GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG.

Mục đích của dạng thuốc giải phóng tại đại tràng. Đặc điểm sinh lý của đường tiêu hóa liên quan tới giải phóng và hấp thu của thuốc. Đặc điểm sinh lý của đại tràng. Đặc điểm sinh lý của đại tràng ảnh hưởng tới sự giải phóng dược chất.

Sự hấp thu thuốc ở đại tràng. Các phương pháp sử dụng trong bào chế thuốc giải phóng tại đại tràng. Hệ bào chế phụ thuộc pH đường tiêu hóa. Hệ phụ thuộc thời gian.

Hệ giải phóng nhờ vi sinh vật đại tràng. ĐÁNH GIÁ IN VITRO VÀ IN VIVO CỦA THUỐC GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG. Đánh giá giải phóng in vitro. Đánh giá in vivo.

Đánh giá in vivo thuốc trong đường tiêu hóa bằng phương pháp hình ảnh. Đánh giá sự hấp thu dược chất in vivo. Thành phần pellet. Phương pháp bào chế pellet.

Thiết bị bào chế pellet bằng kỹ thuật đùn – tạo cầu. Các yếu tố ảnh hưởng đến đặc tính của pellet bằng kỹ thuật đùn – tạo cầu. Kỹ thuật bào chế pellet giải phóng tại đại tràng. Một số nghiên cứu pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng.

CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ, NỘI DUNG NGHIÊN CỨU. Thiết bị và dụng cụ. Thiết bị bào chế.

Thiết bị và dụng cụ đánh giá. Động vật thí nghiệm. Địa điểm nghiên cứu. Nội dung nghiên cứu.

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. Phương pháp nghiên cứu tiền công thức. Nghiên cứu tính chất dược chất. Nghiên cứu tương tác dược chất - tá dược.

Phương pháp bào chế. Bào chế pellet nhân mesalamin. Bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng. Phương pháp thiết kế thí nghiệm và tối ưu hóa công thức màng bao pellet giải phóng tại đại tràng.

Phương pháp đánh giá. Thẩm định các phương pháp định lượng mesalamin. Đánh giá nghiên cứu tiền công thức. Đánh giá pellet nhân.

Đánh giá pellet bao. Đánh giá viên nang cứng chứa pellet bao. Phương pháp đánh giá in vivo trên chó. Đánh giá sự dịch chuyển pellet in vivo trên chó bằng phương pháp hình ảnh X-quang.

Đánh giá hấp thu in vivo trên chó. Xử lý số liệu. Dự đoán hấp thu mesalamin trong đường tiêu hóa chó từ viên nang chứa pellet mesalamin bao bằng phần mềm GastroPlusTM. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU.

KẾT QUẢ THẨM ĐỊNH CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG MESALAMIN. Kết quả thẩm định phương pháp quang phổ tử ngoại UV-VIS. Kết quả thẩm định phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao. Tính phù hợp của hệ thống.

Tính tuyến tính. Kết quả thẩm định phương pháp định lượng mesalamin trong huyết tương chó bằng phương pháp sắc ký lỏng khối phổ. Độ đặc hiệu – chọn lọc. Đường chuẩn và khoảng tuyến tính.

Giới hạn định lượng dưới (LLOQ). Độ đúng và độ chính xác của phương pháp. Độ đúng và độ chính xác của phương pháp khi pha loãng. Tỷ lệ thu hồi của phương pháp.

Nghiên cứu độ ổn định của mẫu phân tích. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TIỀN CÔNG THỨC. Nghiên cứu tính chất dược chất. Kết quả nghiên cứu ổn định của mesalamin trong các điều kiện khác nhau.

Kết quả nghiên cứu ổn định của mesalamin trong môi trường có tác nhân oxi và tác nhân chống oxi hóa như dinatri edetat, natri metabisulfit, vitamin C. Kết quả nghiên cứu tương tác dược chất - tá dược. NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC PELLET MESALAMIN GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG. Xây dựng công thức pellet nhân bằng phương pháp đùn - tạo cầu.

Xây dựng công thức pellet mesalamin bao giải phóng tại đại tràng. Nghiên cứu màng bao chỉ chứa zein trong pellet bao giải phóng tại đại tràng. Nghiên cứu phối hợp zein với các tá dược kiểm soát giải phóng khác trong thành phần lớp bao. Nghiên cứu ảnh hưởng của điều kiện thử hòa tan đến khả năng kiểm soát giải phóng.

Nghiên cứu ảnh hưởng của nhiệt độ bao film. Nghiên cứu cải thiện khả năng kiểm soát giải phóng ở điều kiện 2 của pellet mesalamin bao giải phóng tại đại tràng. TỐI ƯU HÓA CÔNG THỨC MÀNG BAO PELLET MESALAMIN GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG. Thiết kế thử nghiệm tối ưu hóa.

Xác định công thức màng bao pellet tối ưu. NGHIÊN CỨU NÂNG CẤP QUY TRÌNH BÀO CHẾ PELLET MESALAMIN GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG Ở QUY MÔ 2 KG PELLET NHÂN / MẺ BAO. Mô tả quy trình bào chế pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng. Tóm tắt quy trình bào chế.

Kiểm soát quy trình bào chế viên mesalamin giải phóng tại đại tràng. Đánh giá nguy cơ gây mất ổn định trong quy trình bào chế. Lựa chọn các thông số kiểm soát. Quá trình lấy mẫu.

Kết quả thẩm định. Kiểm soát tính lặp lại của quy trình sản xuất dựa trên kết quả kiểm nghiệm thành phẩm. Đánh giá kết quả:. XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH VIÊN NANG CHỨA PELLET MESALAMIN GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG.

Nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn cơ sở. Đánh giá độ ổn định. Theo dõi tính chất. Theo dõi hàm lượng.

Tuổi thọ dự đoán bằng phương pháp ngoại suy theo phần mềm Minitab 17. SỰ DỊCH CHUYỂN PELLET IN VIVO TRONG ĐƯỜNG TIÊU HÓA CHÓ BẰNG CHỤP X-QUANG. NGHIÊN CỨU SỰ HẤP THU DƯỢC CHẤT TRÊN CHÓ THÍ NGHIỆM. NGHIÊN CỨU CÔNG THỨC PELLET MESALAMIN GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG.

Nghiên cứu tiền công thức. Nghiên cứu bào chế pellet nhân mesalamin. Phương pháp bào chế pellet nhân. Biện pháp tăng tốc độ hòa tan của mesalamin sau thời gian Tlag.

Nghiên cứu bào chế pellet mesalamin bao giải phóng tại đại tràng. Phương pháp bao pellet mesalamin. Công thức màng bao. Nghiên cứu tối ưu hóa màng bao.

NÂNG CẤP QUY MÔ. TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐỘ ỔN ĐỊNH. Tiêu chuẩn cơ sở viên mesalamin giải phóng tại đại tràng. Độ ổn định pellet mesalamin giải phóng tại đại tràng.

ĐÁNH GIÁ IN VITRO VÀ IN VIVO. Đánh giá độ hòa tan in vitro. Đánh giá sự dịch chuyển thuốc in vivo trong đường tiêu hóa chó. Đánh giá sự hấp thu thuốc in vivo trên chó .145 NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN ……………………………….

150 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ………………………………………………….… 151 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC PHỤ LỤC PHỤ LỤC 1. MỘT SỐ DỮ LIỆU THẨM ĐỊNH CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG MESALAMIN PHỤ LỤC 2. MỘT SỐ DỮ LIỆU XÂY DỰNG VÀ TỐI ƯU CÔNG THỨC PHỤ LỤC 3. MỘT SỐ DỮ LIỆU VỀ NÂNG CẤP QUY MÔ BÀO CHẾ VÀ DỰ ĐOÁN TUỔI THỌ PHỤ LỤC 4.

DỰ THẢO TIÊU CHUẨN CƠ SỞ PELLET MESALAMIN GIẢI PHÓNG TẠI ĐẠI TRÀNG PHỤ LỤC 5. MỘT SỐ DỮ LIỆU ĐÁNH GIÁ IN VIVO DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT AUC Diện tích dưới đường cong (Area under the curve) BCS Hệ thống phân loại sinh học bào chế (Biopharmaceutics classification system) DĐVN Dược điển Việt Nam DST Natri starch glycolat EC Ethyl celulose EP Dược điển châu âu (European Pharmacopoeia) FDA Cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm (Food Drug Administration) GPKD Giải phóng kéo dài HL Hàm lượng HPLC Sắc ký lỏng hiệu năng cao (High performance liquid chromatography) HQC Mẫu kiểm chứng khoảng nồng độ cao (High quality control) HSHQ Hệ số hồi quy IS Chuẩn nội diazepam KL Khối lượng kl/tt Khối lượng/thể tích KSGP Kiểm soát giải phóng LC-MS Sắc ký lỏng ghép nối khối phổ (Liquid chromatography – mass spectrometry) LLOQ Giới hạn định lượng dưới (Lower limit of quantification) LQC Mẫu kiểm chứng khoảng nồng độ thấp (Low quality control) MES Mesalamin MS Khối phổ (Mass spectrometry) PVP K30 Povidon K30 RSD Độ lệch chuẩn tương đối (Relative Standard Deviation) SD Độ lệch chuẩn SEM Kính hiển vi điện tử quét (Scanning electron microscope) STT Số thứ tự TB Trung bình TCNSX Tiêu chuẩn nhà sản xuất TEC Triethyl citrate TLVB Tỷ lệ viên bao Tmax Thời gian đạt nồng độ tối đa USP Dược điển Mỹ (United States Pharmacopoeia) Vđ Vừa đủ DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1. Một số chế phẩm của mesalamin trên thị trường. Một số mô hình thử hòa tan áp dụng cho hệ giải phóng tại đại tràng.

Một số phương pháp định lượng mesalamin trong huyết tương. Các nguyên liệu và hóa chất sử dụng trong nghiên cứu. Các thiết bị bào chế. Các thiết bị và dụng cụ đánh giá.

Thành phần pellet nhân tính cho lượng pellet chứa 500 mg mesalamin. Thành phần dịch bao film pellet .