Luận án tiến sĩ nghiên cứu bào chế viên felodipin 5mg giải phóng kéo dài theo cơ chế thẩm thấu

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Felodipin là thuốc điều trị tăng huyết áp với nhiều ưu điểm như: Tác dụng chọn lọc trên cơ trơn hệ tiểu động mạch làm giảm huyết áp, không gây hạ huyết áp thế đứng nên an toàn, phù hợp để sử dụng dài ngày và với người cao tuổi, không có nguy cơ tích lũy thuốc khi điều trị kéo dài,. Tuy nhiên, felodipin rất ít tan trong nước, liều sử dụng nhỏ nên cần được kiểm soát tốc độ giải phóng. Bên cạnh đó, các chế phẩm chứa felodipin do phải sử dụng thường xuyên và kéo dài nên dễ gây khó khăn trong việc tuân thủ điều trị và các tác dụng bất lợi cho người bệnh. Thuốc giải phóng kéo dài qua đường uống được phát triển nhằm giảm số lần dùng thuốc, giảm dao động nồng độ dược chất trong máu, tăng hấp thu,… nên giúp làm tăng hiệu quả điều trị và giảm tác dụng không mong muốn.

Có nhiều phương pháp khác nhau để bào chế dạng thuốc giải phóng kéo dài như: Bào chế dưới dạng cốt trơ khuếch tán hoặc cốt trương nở, bao màng polymer khuếch tán hoặc kết hợp cả hai kỹ thuật trên, bào chế thuốc dưới dạng bơm thẩm thấu,. Trong số đó, sử dụng nguyên lý bơm thẩm thấu là một hướng có nhiều ưu điểm rõ rệt và thiết thực so với các thuốc giải phóng kéo dài khác như: Thích hợp với hầu hết các loại dược chất, giải phóng dược chất theo động học bậc không, tốc độ giải phóng hầu như không bị ảnh hưởng bởi điều kiện ở đường tiêu hóa,… Hiện nay, hai hệ phân phối thuốc có kiểm soát theo cơ chế thẩm thấu được sử dụng rộng rãi là bơm thẩm thấu quy ước và bơm thẩm thấu kéo - đẩy, trong đó bơm thẩm thấu kéo - đẩy có nhiều ưu điểm về kiểm soát giải phóng dược chất và phù hợp với các dược chất có độ tan khác nhau, đặc biệt là các dược chất liều thấp và ít tan trong nước. Chính vì vậy, để tiến tới chủ động sản xuất thuốc trong nước với chất lượng cao, việc nghiên cứu phát triển dạng thuốc giải phóng kéo dài chứa felodipin ứng dụng công nghệ bơm thẩm thấu kéo - đẩy là hướng đi có tính khả thi, có ý nghĩa lớn với khoa học bào chế và thực tế lâm sàng. Đề tài luận án “Nghiên cứu bào chế viên felodipin 5 mg giải phóng kéo dài theo cơ chế thẩm thấu” được tiến luan an 2 hành với các mục tiêu sau: 1.

Bào chế được viên nén felodipin 5 mg giải phóng kéo dài 12 giờ theo cơ chế bơm thẩm thấu kéo - đẩy ở quy mô 10. Xây dựng được tiêu chuẩn cơ sở và đánh giá độ ổn định của chế phẩm nghiên cứu. Bước đầu đánh giá tương đương sinh học của chế phẩm nghiên cứu so với viên đối chiếu Felutam CR 5 mg. luan an 3 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.

FELODIPIN VÀ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ FELODIPIN TÁC DỤNG KÉO DÀI 1. Công thức hóa học - Công thức cấu tạo: - Công thức phân tử: C18H19Cl2NO4 - Khối lượng phân tử (MW): 384,25 - Tên khoa học: () Ethyl methyl 4-(2,3-dichlorophenyl)-1,4-dihydro-2,6- dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylat [1]. Tính chất lý hóa Felodipin (FE) ở dạng bột tinh thể màu vàng nhạt đến vàng; rất ít tan trong nước, tan trong aceton, methanol; điểm nóng chảy 145 °C [2], [3]. Trong Hệ thống phân loại sinh dược học (BCS), FE thuộc phân nhóm 2 gồm các chất ít tan trong nước và thấm tốt, hệ số log P 4,36 [3], [4].

Phương pháp định lượng Theo Dược điển Mỹ (USP) 36 [1], định lượng FE trong nguyên liệu và viên giải phóng (GP) kéo dài bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) với cột kích thước 150 x 4,6 mm, hạt nhồi 5 m, detector UV, pha động là hỗn hợp acetonitril - methanol - dung dịch đệm phosphat pH 3  0,05 (2 : 1 : 2) với tốc độ dòng 1 mL/phút. Đa số nghiên cứu định lượng FE trong các chế phẩm bằng phương pháp HPLC pha đảo, sử dụng cột C18 kích thước 250 x 4,6 mm [5], [6], [7], [8] hoặc cột C8 kích thước 150 x 4,6 mm [9] với hạt nhồi 5 m. Pha động thường là hỗn luan an 4 hợp acetonitril với các dung môi khác như nước [6], [7] hoặc amoni acetat [8] hay nước và methanol [9] với tốc độ dòng duy trì 1 mL/phút. Dược động học - Hấp thu: FE hấp thu 98 - 100 % qua đường tiêu hoá sau khi uống nhưng chuyển hóa bước đầu qua gan, sinh khả dụng (SKD) khoảng 10 - 25 %.

Tốc độ hấp thu tăng lên khi uống thuốc vào bữa ăn, nồng độ tối đa trong máu tăng lên tới 60 % khi uống cùng bữa ăn có lượng carbohydrat và chất béo cao. Nồng độ đỉnh trong huyết tương (HT) đạt được sau khi uống 2 - 5 giờ (dạng GP ngay) [10], [11]. - Phân bố: Khoảng 99 % FE trong máu liên kết với protein, chủ yếu là albumin. Thể tích phân bố là 10 L/kg [3], [10], [11].

- Chuyển hóa: FE chuyển hoá mạnh qua gan thành các chất chuyển hóa không hoạt tính [10]. - Thải trừ: Thải trừ chủ yếu (khoảng 70 %) dưới dạng các chất chuyển hoá qua nước tiểu, phần chưa chuyển hoá đào thải qua phân. Thời gian bán thải (t1/2) là 11 - 16 giờ. Độ thanh thải 0,8 L/phút.

Không có nguy cơ tích lũy thuốc đáng kể khi điều trị lâu dài [3], [10], [11]. Tác dụng dược lý FE là một chất chẹn kênh calci chậm có tính chất chọn lọc thuộc dẫn chất 1,4 - dihydropyridin. Ở nồng độ thấp, FE ức chế calci đi vào tế bào cơ trơn bằng cách tác động đến kênh calci chậm, dẫn đến tác dụng giãn mạch gây hạ huyết áp. Do tính chất chọn lọc cao đối với cơ trơn thành tiểu động mạch nên FE ở liều điều trị không gây tác dụng trực tiếp đến tim, đặc biệt đến tính co bóp cơ tim hoặc tính dẫn truyền.

FE có tác dụng chống đau thắt ngực nhờ cải thiện cân bằng giữa cung và cầu oxy cho cơ tim, giảm sức cản động mạch vành và chống co thắt động mạch vành. FE không giữ nước và muối khi điều trị lâu dài, không ảnh hưởng đến chuyển hoá glucid và lipid [10]. Chỉ định, liều dùng và cách dùng * Chỉ định và liều dùng: - Điều trị tăng huyết áp: Liều khởi đầu ở người lớn là 5 mg/ngày, liều duy luan an 5 trì là 2,5 - 10 mg/ngày. Liều cần điều chỉnh theo đáp ứng của người bệnh và sự dung nạp thuốc sau khoảng 2 tuần sử dụng.

- Dự phòng đau thắt ngực ổn định: Khởi đầu 5 mg/ngày, tăng lên 10 mg/ngày nếu cần [2], [10]. * Chống chỉ định: Quá mẫn với dihydropyridin, nhồi máu cơ tim cấp (trong vòng 1 tháng), suy tim mất bù hoặc chưa kiểm soát được, đau thắt ngực không ổn định, các biệt dược chứa dầu thầu dầu khi bị tắc ruột [10]. Một số chế phẩm dạng tác dụng kéo dài của felodipin Bảng 1. Một số chế phẩm dạng tác dụng kéo dài của felodipin Nước sản Chế phẩm Hàm lượng Dạng bào chế Hãng sản xuất xuất Viên nén bao phim Korea United Felodil ER 5 mg Hàn Quốc GP kéo dài Pharm.

Felodipin Stada Viên nén bao phim Liên doanh Stada 5 mg Việt Nam 5mg retard GP kéo dài - Việt Nam Viên GP Vellpharm Felutam CR 5 mg Việt Nam có kiểm soát Việt Nam Viên nén bao phim Flodicar MR 5 mg Pymepharco Việt Nam GP kéo dài Viên nén bao phim Liên doanh Hasan Mibeplen 5 mg Việt Nam tác dụng kéo dài - Dermapharm Viên nén Plendil 5 mg AstraZeneca AB Thụy Điển GP kéo dài FE 5 mg, Viên nén Plendil Plus metoprolol AstraZeneca AB Thụy Điển GP kéo dài succinat 47,5 mg 1. Các nghiên cứu bào chế felodipin tác dụng kéo dài Hệ cốt là dạng bào chế ít phức tạp nhất để đạt được GP có kiểm soát vì có thể sản xuất với quy trình và thiết bị thông thường, ứng dụng được cho các dược chất (DC) có hàm lượng từ thấp đến cao với tính chất lý hóa khác nhau [12]. Đa số nghiên cứu bào chế viên FE GP kéo dài hệ cốt thân nước sử dụng polymer thân nước có khả năng trương nở là hydroxy propyl methyl cellulose (HPMC) với độ nhớt khác nhau làm polymer kiểm soát GP: Hệ cốt FE được bào chế bằng phương luan an 6 pháp dập thẳng, sử dụng các polymer HPMC (E4MCR và K100M) và polyethylen oxyd (PEO) để kéo dài GP, kết quả cho thấy công thức tối ưu chứa 41,7 % E4MCR GP kéo dài FE in vitro lên đến 10 giờ tương tự như viên đối chiếu Plendil với hệ số tương đồng 2 = 68,28 [13]; Viên nén FE GP kéo dài được bào chế bằng phương pháp dập thẳng với các HPMC có độ nhớt khác nhau, kết quả cho thấy công thức chứa 26,6 % E4MCR và 9,4% E15LV đạt yêu cầu về chỉ tiêu độ hòa tan theo USP và có đồ thị hòa tan được coi là giống viên đối chiếu Plendil với hệ số 2 = 80,08 [14]; Viên nén FE dạng cốt bao phim GP kéo dài bào chế bằng phương pháp tạo hạt ướt với các HPMC có độ nhớt khác nhau, sử dụng chất diện hoạt Cremophor RH40 làm tăng độ tan của FE, nghiên cứu đã lựa chọn được công thức chứa 44,1 % Methocel E50 Premium có hệ số 2 = 83,5 so với viên đối chiếu Plendil để nâng cấp quy trình [15]. Do FE được hấp thu ở phần trên của ruột non và có độ tan cao hơn trong môi trường acid nên Talukdar A.

và cộng sự [16] đã phát triển hệ cốt lưu tại dạ dày dạng viên nổi sủi bọt, sử dụng kết hợp polymer ưa nước HPMC và polymer kỵ nước Carbopol để GP có kiểm soát FE ở đầu ruột non trong 12 giờ, giúp cải thiện độ tan và SKD, đồng thời tạo điều kiện hấp thu tối đa DC và giảm tác dụng không mong muốn gây kích ứng dạ dày, buồn nôn của FE.và cộng sự [17] đã phát triển viên nén GP có kiểm soát chứa FE bằng cách tăng độ tan trong nước của FE với poloxamer và sử dụng polymer trương nở Carbopol làm vật liệu tạo cốt, giúp GP có kiểm soát FE trong 24 giờ đầu gần như theo động học bậc không khi hàm lượng Carbopol tăng đến 5 hoặc 10 %. và cộng sự [18] đã bào chế viên nén dạng cốt sử dụng polymer tổng hợp từ tinh bột là tinh bột - urê - borat giúp GP DC chậm và kéo dài trên 24 giờ theo động học bậc không với hiệu quả kéo dài GP tốt hơn HPMC và natri carboxy methylcellulose. Trong khi đó, Kumar S. và cộng sự [19] lại phát triển viên FE GP có kiểm soát hệ cốt không thân nước bào chế với các polymer kỵ nước như glyceryl monostearat và sáp Carnauba bằng phương pháp dập thẳng, mang lại hiệu quả kéo dài GP tới 24 giờ.