Parkinson khởi phát sớm: Đặc điểm lâm sàng, yếu tố nguy cơ và biểu thể di truyền

Bệnh Parkinson khởi phát sớm được xác định khi triệu chứng xuất hiện trước 50 tuổi. Một số nghiên cứu sử dụng ngưỡng 40 tuổi. Bệnh Parkinson tuổi thiếu niên (JP - Juvenile Parkinson Disease) khởi phát trước 21 tuổi. Phân loại dựa trên tuổi khởi phát giúp dự đoán tiến triển bệnh. Nhóm YOPD thường có tiến triển chậm hơn. Đột biến gen phổ biến hơn ở nhóm khởi phát sớm.

Khoảng 5-10% bệnh nhân Parkinson thuộc nhóm YOPD. Tỷ lệ này thay đổi theo khu vực địa lý. Các quốc gia châu Á có tỷ lệ khởi phát sớm cao hơn. Nam giới mắc bệnh nhiều hơn nữ giới. Tỷ lệ nam/nữ dao động từ 1.5:1 đến 2:1. Yếu tố môi trường và di truyền ảnh hưởng đến tỷ lệ mắc bệnh.

YOPD tiến triển chậm hơn LOPD (Late Onset Parkinson Disease). Bệnh nhân trẻ có đáp ứng tốt hơn với levodopa. Loạn động gây ra do levodopa (LID) xuất hiện sớm hơn. Rối loạn vận động ban đêm phổ biến ở nhóm YOPD. Suy giảm nhận thức ít gặp hơn ở giai đoạn đầu. Triệu chứng trầm cảm và lo âu thường gặp hơn ở bệnh nhân trẻ.

Run nghỉ là triệu chứng điển hình nhất. Run xuất hiện khi cơ thể nghỉ ngơi, giảm khi vận động. Tần số run khoảng 4-6 Hz. Run thường bắt đầu ở một bên cơ thể. Dạng run viên thuốc (pill-rolling) đặc trưng cho Parkinson. Run có thể lan sang chi đối diện theo thời gian. Stress và căng thẳng làm tăng mức độ run.

Cứng cơ gây đau và khó khăn trong vận động. Hiện tượng bánh răng cưa (cogwheel rigidity) xuất hiện khi khám. Chậm vận động (bradykinesia) làm giảm tốc độ cử động. Động tác đơn giản trở nên khó khăn và mất thời gian. Nét mặt thiếu biểu cảm (mặt nạ Parkinson). Chữ viết nhỏ dần (micrographia) là dấu hiệu sớm. Bước đi lê chân với bước chân ngắn.

Mất thăng bằng thường xuất hiện ở giai đoạn muộn. Tư thế cúi về phía trước khi đi. Khó khăn trong việc giữ thăng bằng khi đứng. Nguy cơ té ngã tăng cao theo thời gian. Phản xạ tư thế bị suy giảm. Xoay người và thay đổi hướng trở nên khó khăn. Đóng băng vận động (freezing) xuất hiện đột ngột.

Gen LRRK2 (Leucine-Rich-Repeat kinase) là nguyên nhân thường gặp nhất. Đột biến LRRK2 chiếm 1-2% trường hợp YOPD. Gen PARK2 (Parkin) liên quan đến dạng lặn nhiễm sắc thể thường (AR). PINK1 và DJ-1 cũng gây Parkinson dạng lặn. Gen SNCA mã hóa alpha-synuclein gây dạng trội (AD). GBA (glucocerebrosidase) là yếu tố nguy cơ quan trọng. Đột biến GBA tăng nguy cơ mắc bệnh lên 5-10 lần.

Đột biến gen ảnh hưởng đến chức năng ty thể. Quá trình sản xuất năng lượng ATP bị suy giảm. Stress oxi hóa tăng cao trong tế bào thần kinh dopamine. Hệ thống ubiquitin-proteasome hoạt động kém hiệu quả. Tự thực bào (autophagy) bị rối loạn. Protein alpha-synuclein tích tụ tạo thành thể Lewy. Thoái hóa tế bào thần kinh dopamine ở chất đen.

Xét nghiệm gen được chỉ định khi khởi phát trước 50 tuổi. Tiền sử gia đình dương tính là chỉ định quan trọng. Phân tích trình tự gen (sequencing) xác định đột biến. Xét nghiệm MLPA phát hiện mất đoạn/nhân đoạn gen. Kết quả giúp xác định nguy cơ cho thành viên gia đình. Tư vấn di truyền hỗ trợ quyết định sinh sản. Hiểu rõ cơ chế bệnh giúp lựa chọn điều trị phù hợp.

Methyl hóa xảy ra tại vị trí CpG (5'—C—phosphate—G—3'). Enzyme DNMT (DNA Methyltransferases) thực hiện quá trình này. Methyl hóa cao làm giảm biểu hiện gen. Vùng khác biệt methyl hóa (DMR) liên quan đến bệnh Parkinson. Phân tích EWAS (Epigenome Wide Association Analysis) xác định DMR. Các gen liên quan đến dopamine có mức methyl hóa bất thường. Thay đổi methyl hóa có thể là dấu ấn sinh học.

Histone là protein cấu trúc nhiễm sắc thể. Acetyl hóa histone làm tăng biểu hiện gen. Enzyme HAT (Histone Acetyltransferase) thêm nhóm acetyl. HDAC (Histone Deacetylase) loại bỏ nhóm acetyl. Cân bằng HAT/HDAC điều chỉnh hoạt động gen. Rối loạn điều hòa histone góp phần gây bệnh Parkinson. Thuốc ức chế HDAC đang được nghiên cứu điều trị.

Thuốc trừ sâu thay đổi mức methyl hóa DNA. Chất độc 2,4-D (Axit 2,4-Dichlorophenoxyacetic) ảnh hưởng biểu thể. Tiếp xúc kim loại nặng gây rối loạn methyl hóa. Chế độ ăn uống tác động lên enzyme DNMT. Stress oxi hóa làm thay đổi biểu thể di truyền. Hút thuốc lá ảnh hưởng đến methyl hóa nhiều gen. Các yếu tố này tương tác với gen gây bệnh.

Paraquat và rotenone là thuốc trừ sâu độc hại nhất. Các chất này gây chết tế bào thần kinh dopamine. Tiếp xúc lâu dài tăng nguy cơ lên 2-3 lần. Nông dân và công nhân nông nghiệp có nguy cơ cao. Thuốc trừ sâu ức chế phức hợp I ty thể. Stress oxi hóa tăng cao do thuốc trừ sâu. Sống gần vùng nông nghiệp cũng là yếu tố nguy cơ.

Mangan gây hội chứng giống Parkinson. Công nhân hàn có nguy cơ cao do tiếp xúc mangan. Chсвинец (lead) ảnh hưởng đến hệ thần kinh dopamine. Đồng và sắt tích tụ trong não gây stress oxi hóa. Dung môi hữu cơ liên quan đến tăng nguy cơ. Tiếp xúc nghề nghiệp cần được đánh giá kỹ. Bảo hộ lao động giảm nguy cơ mắc bệnh.

Cà phê và caffeine có tác dụng bảo vệ thần kinh. Uống cà phê giảm nguy cơ mắc bệnh 30-40%. Hút thuốc lá có tác dụng nghịch lý giảm nguy cơ. Cơ chế bảo vệ của nicotine đang được nghiên cứu. Tập thể dục đều đặn cải thiện chức năng não. Chế độ ăn Địa Trung Hải có lợi cho sức khỏe não bộ. Vitamin E và chất chống oxi hóa hỗ trợ bảo vệ tế bào.

Chẩn đoán dựa trên tiêu chuẩn MDS năm 2015. Chậm vận động là triệu chứng bắt buộc phải có. Kết hợp với run nghỉ hoặc cứng cơ. Đáp ứng tốt với levodopa hỗ trợ chẩn đoán. Không có dấu hiệu loại trừ như đột quỵ não. Triệu chứng tiến triển từ từ theo thời gian. Khám thần kinh chi tiết phát hiện dấu hiệu sớm.

MRI não loại trừ nguyên nhân thứ phát. PET scan đánh giá hệ thống dopamine. DaTscan xác định giảm dopamine ở hạch nền. Xét nghiệm gen chỉ định cho bệnh nhân trẻ. Đánh giá chức năng nhận thức và tâm thần. Theo dõi tiến triển bệnh định kỳ. Thang điểm UPDRS đánh giá mức độ bệnh.

Levodopa là thuốc hiệu quả nhất điều trị triệu chứng vận động. Bệnh nhân trẻ nên cân nhắc dùng agonist dopamine trước. Thuốc ức chế MAO-B kéo dài tác dụng levodopa. Loạn động do levodopa cần điều chỉnh liều. Phẫu thuật kích thích não sâu cho bệnh nhân phù hợp. Vật lý trị liệu và tập luyện cải thiện vận động. Hỗ trợ tâm lý và điều trị trầm cảm quan trọng.