Luận án nghiên cứu TILs và PD-L1 trong carcinôm vú xâm lấn - Huỳnh Giang Châu

TILs là viết tắt của tumor-infiltrating lymphocytes. Đây là các tế bào miễn dịch thâm nhập vào khối u. TILs bao gồm nhiều loại lymphô bào khác nhau. Có tế bào T, tế bào B và tế bào NK (natural killer). Các tế bào này nhận diện và tấn công tế bào ung thư.

Trong carcinôm vú xâm lấn, mật độ TILs có ý nghĩa lâm sàng lớn. Mật độ TILs cao thường liên quan đến tiên lượng tốt hơn. Đặc biệt ở nhóm ung thư vú thể triple-negative. TILs phản ánh khả năng miễn dịch chống khối u của cơ thể.

Phân loại TILs dựa trên vị trí trong khối u. Stromal TILs nằm trong mô đệm xung quanh khối u. Intratumoral TILs nằm trực tiếp trong khối u. Nhóm chuyên gia Thế giới TILs (IGW-2014) đã станд hóa cách đánh giá TILs. Tiêu chuẩn này được áp dụng rộng rãi trong nghiên cứu lâm sàng.

PD-L1 là phối tử của thụ thể PD-1 (programmed death-1 receptor). PD-L1 tương tác với PD-1 trên tế bào T. Tương tác này tạo tín hiệu ức chế miễn dịch. Kết quả là tế bào T mất khả năng tiêu diệt tế bào ung thư.

PD-L1 thường biểu hiện cao trên tế bào khối u. Đây là cơ chế thoát miễn dịch quan trọng của ung thư. Kiểm soát miễn dịch qua trục PD-1/PD-L1 là mục tiêu điều trị mới. Nhiều thuốc ức chế checkpoint đã được phát triển.

Đo lường PD-L1 sử dụng kỹ thuật hóa mô miễn dịch (IHC). Điểm đánh giá gồm CPS (Combined Positive Score) và IC (Immune Cell). Mỗi loại ung thư có ngưỡng đánh giá khác nhau. Trong ung thư vú, nghiên cứu về PD-L1 vẫn đang tiếp tục.

Tế bào T là thành phần chính của TILs trong ung thư vú. Có hai loại tế bào T chính. Tế bào T CD4+ là tế bào hỗ trợ. Tế bào T CD8+ là tế bào gây độc tế bào.

Tế bào T CD8+ trực tiếp tiêu diệt tế bào ung thư. Chúng nhận diện kháng nguyên qua thụ thể tế bào T (TCR). Tế bào T CD4+ hỗ trợ phản ứng miễn dịch qua cytokine. Interleukin và interferon là các cytokine quan trọng.

Tế bào NK (natural killer) cũng tham gia chống khối u. Chúng tiêu diệt tế bào ung thư không cần nhận diện kháng nguyên đặc hiệu. Đại bào và tế bào đuôi gai đóng vai trò trình diện kháng nguyên. Các tế bào này liên kết miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch thích nghi.

FoxP3 là marker của tế bào T điều hòa (Treg). Treg ức chế phản ứng miễn dịch chống khối u. Mật độ FoxP3 cao có thể liên quan đến tiên lượng xấu. Tuy nhiên, vai trò của FoxP3 phức tạp và còn tranh luận.

Ung thư vú sử dụng nhiều cơ chế thoát khỏi hệ miễn dịch. Biểu hiện PD-L1 là cơ chế quan trọng nhất. PD-L1 gắn với PD-1 trên tế bào T. Tín hiệu ức chế được truyền vào tế bào T.

Tế bào T trở nên suy kiệt (exhausted). Chúng mất khả năng tiết cytokine và tiêu diệt tế bào khối u. Các thụ thể ức chế khác cũng tham gia. CTLA-4, LAG3 là những thụ thể ức chế bổ sung.

Khối u còn tuyển mộ tế bào ức chế miễn dịch. Tế bào ức chế có nguồn gốc từ tủy xương (MDSC) ức chế tế bào T. Treg trong microenvironment cũng ngăn cản phản ứng miễn dịch. Yếu tố ức chế hòa tan như TGF-β và IL-10 tạo môi trường bất lợi.

MHC (phức hợp tương hợp mô chính) có thể bị giảm biểu hiện. Điều này giúp tế bào ung thư tránh bị nhận diện. Đây là chiến lược thoát miễn dịch tinh vi của khối u.

Ung thư vú triple-negative có mật độ TILs cao nhất. Đây là loại không biểu hiện ER, PR và HER2. TILs stromal trung bình thường trên 50%. Mật độ TILs cao liên quan đến đáp ứng tốt với hóa trị.

Ung thư vú HER2-positive có mật độ TILs trung bình. TILs ảnh hưởng đến đáp ứng với trastuzumab. Nghiên cứu cho thấy TILs cao cải thiện tiên lượng. Kết hợp hóa trị và liệu pháp nhắm đích cho kết quả tốt.

Ung thư vú thể Luminal A có TILs thấp nhất. Tính chất miễn dịch kém hơn so với các loại khác. Phản ứng với liệu pháp miễn dịch cũng hạn chế hơn. Tuy nhiên, TILs vẫn có giá trị tiên lượng.

Ung thư vú thể Luminal B có TILs trung bình. Ki-67 cao là đặc điểm của loại này. Mối liên hệ giữa TILs và tiên lượng phức tạp hơn. Cần nghiên cứu thêm về vai trò của TILs trong nhóm này.

Thụ thể estrogen (ER) ảnh hưởng đến phản ứng miễn dịch trong ung thư vú. ER-alpha điều hòa biểu hiện nhiều gen liên quan miễn dịch. Mối liên hệ giữa ER và TILs ngược chiều. ER dương tính thường có TILs thấp.

Cơ chế liên quan đến tác dụng chống viêm của estrogen. Estrogen ức chế sản xuất cytokine tiền viêm. Môi trường khối u ít viêm hơn ở ung thư ER-positive. Điều này giải thích mật độ TILs thấp hơn.

ER cũng ảnh hưởng đến biểu hiện PD-L1. Nghiên cứu cho thấy mối liên hệ phức tạp. Ung thư ER-negative thường có PD-L1 cao hơn. Điều này có ý nghĩa trong lựa chọn liệu pháp miễn dịch.

Hiểu biết về mối liên hệ ER-TILs-PD-L1 rất quan trọng. Kiến thức này giúp dự đoán đáp ứng điều trị. Bệnh nhân ER-negative có thể hưởng lợi nhiều hơn từ liệu pháp miễn dịch.

Đánh giá TILs sử dụng mẫu nhuộm H&E thông thường. Không cần kỹ thuật hóa mô miễn dịch đặc biệt. Tuy nhiên, tiêu chuẩn hóa rất quan trọng. Mọi người cần đào tạo thống nhất cách đánh giá.

Stroma TILs được tính theo phần trăm. Phần trăm lymphô bào trên tổng diện tích stroma. Chỉ đánh giá trong vùng có tế bào khối u xâm lấn. Không đánh giá trong vùng carcinoma tại chỗ (DCIS).

Quang trường 20x-40x được sử dụng dưới kính hiển vi. Đánh giá nhiều vị trí khác nhau trong khối u. Lấy trung bình để có kết quả đại diện. Hệ số tương quan (ICC) được tính để đánh giá độ tái lập.

TILs được phân loại thành nhiều mức độ. TILs thấp (<10%), trung bình (10-50%) và cao (>50%). Ngưỡng phân loại có thể thay đổi tùy nghiên cứu. Cần thống nhất ngưỡng trong từng nghiên cứu cụ thể.

PD-L1 được đánh giá bằng kỹ thuật hóa mô miễn dịch (IHC). Nhiều hệ thống kháng thể đã được phát triển. Dako 22C3 sử dụng trên hệ thống Dako Autostainer. Ventana SP142 và SP263 sử dụng trên hệ thống Ventana.

CPS (Combined Positive Score) là cách tính phổ biến. CPS = (số tế bào PD-L1+ / tổng tế bào) x 100. Bao gồm tế bào khối u và tế bào miễn dịch. CPS được sử dụng trong nhiều thử nghiệm lâm sàng.

IC (Immune Cell) score đánh giá riêng tế bào miễn dịch. Chỉ tính tế bào miễn dịch biểu hiện PD-L1. Cách đánh giá này phù hợp với một số loại ung thư. Trong ung thư vú, cả hai cách đều được sử dụng.

Ngưỡng dương tính PD-L1 khác nhau tùy loại ung thư. Trong ung thư vú triple-negative, CPS ≥10 thường được sử dụng. Cần nghiên cứu thêm để xác định ngưỡng tối ưu. Kết quả PD-L1 hướng dẫn quyết định điều trị.

Hóa trị tân bổ trợ là điều trị trước phẫu thuật. Mục đích là thu nhỏ khối u. Đạt đáp ứng bệnh hoàn toàn (pCR) là mục tiêu cao nhất. pCR liên quan đến sống còn dài hơn.

TILs là yếu tố dự đoán pCR độc lập. Mật độ TILs càng cao, tỷ lệ pCR càng lớn. Đặc biệt rõ ràng ở ung thư vú triple-negative. Mỗi 10% tăng TILs liên quan đến tăng đáp ứng.

Nghiên cứu quốc tế đã xác nhận giá trị của TILs. Meta-analysis cho thấy TILs stromal >50% dự đoán pCR tốt. Kết quả này phù hợp với nhiều nghiên cứu đa trung tâm. TILs trở thành biomarker tiềm năng trong thực hành lâm sàng.

TILs cũng dự đoán đáp ứng với anthracycline và taxane. Cơ chế liên quan đến tính miễn dịch của hóa trị. Hóa trị gây chết tế bào immunogenic. Tế bào miễn dịch được kích hoạt mạnh hơn.

Liệu pháp miễn dịch là bước tiến lớn trong điều trị ung thư. Thuốc ức chế checkpoint chặn tín hiệu ức chế miễn dịch. Pembrolizumab và atezolizumab là hai thuốc phổ biến. Cơ chế hoạt động dựa trên trục PD-1/PD-L1.

Thử nghiệm KEYNOTE-355 đánh giá pembrolizumab trong ung thư vú. Kết quả cho thấy lợi ích ở nhóm PD-L1 CPS ≥10. Sống còn toàn bộ cải thiện có ý nghĩa thống kê. FDA đã chấp thuận pembrolizumab cho nhóm này.

Atezolizumab cũng được nghiên cứu trong ung thư vú triple-negative. Thử nghiệm IMpassion130 sử dụng SP142 đánh giá PD-L1. Kết quả cho thấy lợi ích ở nhóm PD-L1+ trên tế bào miễn dịch. Tuy nhiên, lợi ích này không được xác nhận trong IMpassion131.

Liệu pháp miễn dịch đang mở rộng sang các nhóm khác. Nghiên cứu kết hợp với hóa trị, xạ trị và thuốc nhắm đích. Biomarker dự đoán đáp ứng vẫn là thách thức. TILs và PD-L1 cần được nghiên cứu thêm.

Nghiên cứu đánh giá TILs và PD-L1 trên mẫu carcinôm vú xâm lấn. Mật độ TILs khác nhau giữa các phân loại phân tử. Ung thư triple-negative có TILs cao nhất. Ung thư Luminal A có TILs thấp nhất.

Biểu hiện PD-L1 liên quan đến mật độ TILs. Khối u có TILs cao thường có PD-L1 cao. Mối liên hệ này phản ánh tương tác miễn dịch phức tạp. Khối u kích hoạt phản ứng miễn dịch nhưng cũng tăng ức chế.

TILs liên quan đến kích thước khối u và giai đoạn bệnh. Khối u lớn hơn thường có TILs thấp hơn. Giai đoạn muộn liên quan đến giảm TILs. Kết quả này phù hợp với lý thuyết thoát miễn dịch.

Phân tích đa biến cho thấy TILs là yếu tố tiên lượng độc lập. TILs dự đoán sống còn không tiến triển bệnh. Kết quả hỗ trợ vai trò của TILs trong đánh giá tiên lượng. Áp dụng trong thực hành lâm sàng tại Việt Nam.

Nghiên cứu đa trung tâm là bước tiếp theo cần thiết. Quy mô lớn hơn cho kết quả đại diện hơn. Hợp tác quốc tế tăng giá trị nghiên cứu. So sánh với dữ liệu toàn cầu.

Phát triển panel biomarker kết hợp nhiều yếu tố. TILs, PD-L1, CTLA-4 và các marker miễn dịch khác. Mô hình dự đoán đa biến chính xác hơn. Ứng dụng trí tuệ nhân tạo trong phân tích.

Nghiên cứu lâm sàng về liệu pháp miễn dịch tại Việt Nam. Thử nghiệm pembrolizumab và atezolizumab cho bệnh nhân Việt Nam. Đánh giá hiệu quả và an toàn thực tế. Xây dựng phác đồ điều trị phù hợp.

Đào tạo bác sĩ giải phẫu bệnh về đánh giá TILs. Chuẩn hóa kỹ thuật hóa mô miễn dịch. Xây dựng guideline quốc gia về biomarker miễn dịch. Nâng cao chất lượng chăm sóc bệnh nhân ung thư vú.

Nghiên cứu về tính kinh tế - y tế của liệu pháp miễn dịch. Đánh giá chi phí - hiệu quả tại Việt Nam. Chính sách bảo hiểm y tế cho thuốc mới. Đảm bảo tiếp cận điều trị cho mọi bệnh nhân.