Luận án: Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đột biến gen NPHS2 ở trẻ HCTH kháng steroid

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Hội chứng thận hư tiên phát là bệnh cầu thận mạn tính thường gặp ở trẻ em với sự thay đổi đáng kể cả về tỷ lệ mắc cũng như đáp ứng với thuốc steroid theo các chủng tộc khác nhau. Tỷ lệ mắc hội chứng thận hư tiên phát (HCTHTP) ở trẻ em trên thế giới trung bình từ 2 đến 16,9/100. Tại Việt Nam, Lê Nam Trà và cộng sự thống kê thấy bệnh nhân mắc HCTHTP chiếm 1,7% số bệnh nhân nội trú toàn viện và chiếm 46,6% tổng số bệnh nhân của khoa Thận-Tiết niệu [2]. Theo Niaudet, 50% bệnh nhân mắc HCTHTP kháng thuốc steroid sẽ tiến triển thành bệnh thận mạn giai đoạn cuối sau 10 năm [3].

Bechrucci và cộng sự (cs) (2016) thống kê thấy 10,4% số trẻ em mắc bệnh thận mạn ở các nước Âu Mỹ do HCTHTP kháng thuốc steroid và là nguyên nhân đứng hàng thứ hai trong các bệnh về cầu thận gây suy thận mạn giai đoạn cuối. Alberto và cs tại Brazil cho biết tỷ lệ bệnh nhân mắc HCTHTP kháng thuốc steroid tiến triển thành bệnh thận mạn giai đoạn cuối sau 10 năm là 42%, sau 25 năm là 72% [4]. Nguyễn Thị Quỳnh Hương và cs thống kê thấy HCTHTP kháng thuốc steroid chiếm 21,7% trẻ bị bệnh suy thận mạn tại Hà Nội và có tỷ lệ cao nhất trong nhóm bệnh lý cầu thận [5]. Khi trẻ mắc HCTHTP kháng thuốc steroid phải điều trị thêm bằng các thuốc ức chế miễn dịch khác, nhưng kết quả vẫn còn hạn chế, tỷ lệ suy thận mạn giai đoạn cuối cao, gây ảnh hưởng rất lớn đến sức khỏe và cuộc sống của trẻ cũng như gia đình trẻ [6].

Gần đây, các nghiên cứu về sinh học phân tử đã phát hiện thấy các đột biến trên gen NPHS2 có ảnh hưởng lớn đến tiến triển cũng như đáp ứng điều trị của trẻ mắc HCTHTP kháng thuốc steroid [7],[8]. Trẻ mắc HCTHTP kháng thuốc steroid nếu có đột biến trên gen NPHS2 thường đáp ứng kém với các thuốc ức chế miễn dịch và tỷ lệ suy thận mạn giai đoạn cuối cao hơn [9],[10],[11]. Do vậy ở một số nước đã thực hiện xác định các đột biến trên gen NPHS2 ở bệnh nhân LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 2 bị HCTHTP kháng thuốc steroid trước khi điều trị bằng các thuốc ức chế miễn dịch. Khi đó bệnh nhân kháng thuốc steroid nếu mang đột biến gen sẽ không phải điều trị các thuốc ức chế miễn dịch đặc biệt không cần sinh thiết thận [12],[13],[14].

Tại Việt Nam hiện chưa có nghiên cứu nào phát hiện đột biến gen NPHS2 để đánh giá những ảnh hưởng của gen này đến đáp ứng điều trị cũng như tiến triển ở trẻ mắc HCTHTP kháng thuốc steroid được thực hiện. Xuất phát từ những lý do trên đây, nghiên cứu này được tiến hành với các mục tiêu sau đây: Mục tiêu 1: Mô tả các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của trẻ mắc hội chứng thận hư tiên phát kháng thuốc steroid. Mục tiêu 2: Phát hiện các đột biến trên gen NPHS2 ở trẻ mắc hội chứng thận hư tiên phát kháng thuốc steroid. Mục tiêu 3: Đánh giá mối liên quan giữa đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đột biến trên gen NPHS2 ở trẻ mắc hội chứng thận hư tiên phát kháng thuốc steroid.

LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 3 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1. Lịch sử nghiên cứu hội chứng thận hư 1. Định nghĩa hội chứng thận hư Hội chứng thận hư tiên phát thường gặp nhất trong các bệnh của cầu thận, nguyên nhân của bệnh đến nay vẫn chưa được sáng tỏ. Chẩn đoán xác định gồm 3 triệu chứng bắt buộc là: protein niệu ≥ 50mg/kg/24h, hoặc protein niệu/creatin niệu > 200 mg/mmol; albumin máu ≤ 25 g/l; protein máu ≤ 56 g/l, ngoài ra có thể kèm theo phù, tăng lipid và cholesterol máu [15].

Lịch sử nghiên cứu về hội chứng thận hư trên thế giới Chứng sưng phù ở người lớn đã được mô tả từ thời cổ đại, tuy nhiên những chứng sưng phù này do đói, do suy dinh dưỡng, do bệnh ở gan, bệnh tim hay do bệnh thận thì chưa được phân biệt rõ. Những tài liệu mô tả các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng của HCTH ở trẻ em tại thời điểm này ít được đề cập trong y văn. Trong sách “Liber de aegritudinibus infantium” lần đầu tiên xuất bản năm 1484 của tác giả Cornelius Roelan sống tại Bỉ (1450-1525) khi ông phát hiện thấy 51 trẻ bị phù toàn thân được cho là những mô tả HCTH ở trẻ em. Năm 1722, trong sách “Peadoiatreia pratica” của Theodore Zwinger III một lần nữa lại nhắc đến các trường hợp bệnh với những triệu chứng như phù lúc đầu ít sau phù toàn thân với dấu ấn ngón tay, da xanh vàng bẩn, thở khó vì dịch màng bụng, trẻ lo lắng, ngủ kém.

Năm 1811, John Blackall nhận thấy một số bệnh nhân có máu giống như sữa mà phải tới tận 25 năm sau mới biết đó là chất béo và hiện nay đã xác định là cholesterol, triglycerid [16]. Trước năm 1900, đã phát hiện thấy các biểu hiện giống bệnh Bright xuất hiện sau các biến chứng ở bệnh nhân bị đái tháo đường, giang mai, điều trị thủy ngân, amyloidosis, Schoenlein Henoch, lupus ban đỏ hệ thống. Năm 1827, nhà khoa học người Anh Richard Bright (1789-1858) mới mô tả một cách chi tiết LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 4 hơn và chỉ ra đó là bệnh liên quan đến cầu thận. Từ đó cho đến tận đầu thế kỷ XX, người ta vẫn gọi chung những bệnh nhân thận có phù và protein niệu là bệnh Bright.

Trong khoảng thời gian đó John Bostock, Robert Christison và một số nhà khoa học khác đã chứng minh được các trường hợp giống bệnh Bright là do protein niệu bị dò rỉ ra ngoài qua nước tiểu. Đến 1905, Fiedrich Von Muller, một nhà nội khoa người Đức thấy có những bệnh nhân bị thận với phù và protein niệu nhưng khi mổ tử thi thì không thấy hình ảnh viêm thận như trong bệnh Bright. Vì thế ông đã đưa ra khái niệm thân hư (Nephrose) để chỉ quá trình bệnh lý ở thận có tính chất thoái hoá mà không phải do viêm nhằm phân biệt với bệnh viêm thận do Bright mô tả. Năm 1913, Munk tìm thấy có hiện tượng thoái hoá mỡ ở thận nên đưa ra thuật ngữ “thận hư nhiễm mỡ” (Lipoid nephose).

Năm 1914, Volhard và Fahr cũng tìm thấy sự thoái hoá mỡ ở ống thận nên cho rằng thận hư là một bệnh lý của ống thận. Năm 1917, Alois Epstein, một thầy thuốc nhi khoa người Séc phát hiện thấy những bệnh nhân thận hư có biến đổi protein và lipid máu nên cho rằng bệnh này có liên quan đến rối loạn chức năng tuyến giáp. Năm 1928, Govaerts (người Bỉ) và năm 1929, Bell (người Mỹ) cho rằng tổn thương chủ yếu của bệnh thận hư là ở cầu thận. Về sau, nhờ những nghiên cứu về siêu cấu trúc của cầu thận bằng những tiến bộ của khoa học kỹ thuật như sinh thiết thận, kính hiển vi điện tử và miễn dịch huỳnh quang, các nhà nghiên cứu đã khẳng định rằng thận hư là một bệnh cầu thận.

Nhưng cho đến nay sự phân biệt ranh giới giữa thận hư và thận viêm cũng chưa hoàn toàn rõ ràng. Vì thế thuật ngữ “hội chứng thận hư” ra đời và được định nghĩa là hội chứng lâm sàng gồm phù, protein niệu cao, giảm protein và tăng lipid máu [2],[16]. LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail. Tổng quan HCTHTP kháng thuốc steroid Trong những năm 1950 của thế kỷ XX, steroid bắt đầu được sử dụng trong điều trị cho bệnh nhân mắc HCTHTP, tuy nhiên có một số bệnh nhân sau điều trị 4 tuần và cả khi điều trị liều cao methylprednisolon truyền tĩnh mạch nhưng bệnh nhân không hề thuyên giảm, đặc biệt trong đó một số bệnh nhân ban đầu nhạy cảm với steroid nhưng sau những đợt tái phát lại bị kháng thuốc streroid.

Cơ chế và nguyên nhân của bệnh nhân mắc HCTHTP kháng thuốc steroid vẫn chưa được rõ ràng [17],[18]. Đầu những năm 70, ISKDC (International Study of Kidney Disease in Children) đưa ra khái niệm về HCTHTP kháng thuốc steroid và thông báo tỷ lệ kháng thuốc steroid ở bệnh nhân mắc hội chứng thận hư (HCTH) là khoảng 10%-20%. Theo phác đồ điều trị steroid của ISKDC đưa ra ban đầu với liều 2mg/kg/ ngày (không quá 80 mg/ngày) trong 4 tuần, sau đó 4 tuần tiếp theo liều 1,5 mg/kg (không quá 60 mg/ngày) uống 3 ngày trong 1 tuần trong 4 tuần tiếp theo [18]. Nhóm thực hành lâm sàng thận nhi tại Đức khuyến nghị vào năm 1988, đưa ra liệu trình sau khi điều trị hết 4 tuần liều tấn công bằng prednisone với liều 60 mg/m2 /24 giờ (tương đương 2mg/kg/24giờ, không quá 60 mg/ngày) và 4 tuần liều 1,5mg/kg uống cách ngày mà protein niệu vẫn ≥ 50 mg/kg/24 giờ được chẩn đoán kháng thuốc steroid.

Tuy nhiên một số nghiên cứu thấy vẫn còn 6% bệnh nhân đạt được sự thuyên giảm sau 4 tuần điều trị bằng steroid liều 2 mg/kg/ngày. Năm 1993, hai tác giả là Ehrich và Brohdehl dựa trên những kinh nghiệm điều trị kết hợp khuyến cáo của ISKDC đã đưa ra phác đồ điều trị để chẩn đoán kháng thuốc steroid là sau 6 tuần điều trị prednisone liều 2mg/kg/ngày, tiêu chuẩn này được sử dụng rộng rãi ở châu Âu. Tuy nhiên, một số nước nói tiếng Pháp và tại Pháp thì áp dụng phác đồ điều trị hết 4 tuần tấn công bằng prednisone với liều 60 mg/m2/24 giờ (tương đương 2 mg/kg/24 giờ) và 3 liều Methylprednisolon bolus 1000 mg/1,73 m2 da cơ thể/48 giờ mà protein LUAN VAN CHAT LUONG download : add luanvanchat@agmail.com 6 niệu của bệnh nhân vẫn ≥ 50 mg/kg/24 giờ thì chẩn đoán kháng thuốc steroid [18],[19]. Đến năm 2012, sự đồng thuận trong chẩn đoán và điều trị của KDIGO đã khuyến nghị tiêu chuẩn chẩn đoán về HCTHTP kháng thuốc steroid ở trẻ em khi điều trị hết 4 tuần tấn công bằng bằng prednisone với liều 60mg/m2 /24 giờ (tương đương 2mg/kg/24 giờ, không quá 60 mg/ngày) và 4 tuần tiếp theo với liều 40mg/m2 /48 giờ (tương đương 1,5 mg/kg/48 giờ) mà protein niệu vẫn ≥ 50 mg/kg/24 giờ hoặc protein/creatinin niệu > 200 mg/mmol [15],[20].

Như vậy theo phác đồ điều trị này thời gian chẩn đoán xác định bệnh nhân mắc HCTHTP kháng thuốc steroid là 8 tuần. ISKDC nghiên cứu 521 bệnh nhân mắc HCTHTP thấy tỷ lệ bệnh nhân kháng thuốc steroid chiếm khoảng 20%. Nếu bệnh nhân mắc HCTHTP kháng thuốc steroid 70-80% bệnh nhân có tổn thương xơ cứng cầu thận từng phần và khu trú [18]. Theo Niaudet 20% bệnh nhân mắc HCTHTP sẽ không đáp ứng với điều trị bằng thuốc steroid và các thuốc ức chế miễn dịch khác, khoảng 50% bệnh nhân mắc HCTHTP kháng thuốc steroid tiến triển đến suy thận mạn hoặc bệnh thận mạn giai đoạn cuối [19],[21].