Luận án: Tổng hợp và tính chất của axetamidoaryl 1,3,4-oxadiazol-2-thiol bởi Nguyễn Thị Sơn

ĐẠI HỌC QUOC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN CO 218 8 218 48 2 8 2 fs 2 hs 2 ik 2 OK oR S0) NGUYEN THI SON TONG HOP VA TINH CHAT CUA MOT SO AXETAMIDOARYL-1,3,4-OXA DIA ZOL-2-THIOL Hà Nội - 2012 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN NGUYEN THỊ SƠN TONG HOP VÀ TINH CHAT CUA MỘT SO AXETAMIDOARYL-1,3,4-OXADIA ZOL-2-THIOL Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ Mã số: 62 44 27 01 NGƯỜI HUONG DAN KHOA HOC PGS. Lưu Văn Boi Hà Nội - 2012 MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CAC CHỮ VIET TAT .e-s‹s<-ses2 V DANH MỤC CÁC HÌNH. 5< 5< << se se +£ESESeESeESeEsexersersetsrssese vi DANH MỤC CAC BẢNG.--c<s< 5s sessEseEseEttersersersessrssrssrsersrssrse ix MỞ DAU oececccsscsssscssssessssessssessssecsssecscsecscsucsssucsssussssessssucstsussssssescsssessesseeseees 1 CHUONG 1: TONG QUAN HÓA HOC CAC HỢP CHAT 1,3,4- OXADIAZOL oo eeecscsscsssssssessessesssssesecsessssussvsssssssussucsecsssussssessesussessesseessaneseeees 3 1. Các phương pháp điều chế hợp chất 1,3,4-oxadiazol.

Điêu chê từ các dân xuât của semicacbazit và thiosemicacbazit. Điều chế dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol từ hidrazon và các bazơ ZOIT(ITI. Điều chế dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol từ các hidrazit của axit 6110950412177.Tính chất của các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol. Cau trúc của vòng 1,3,4-oxadiazol [9ƒ7].

Tính chất vat lý.Tính chất hóa học của 1,3,4-oxadiazol .Tính chất hóa học của 2,5-thế-1,3,4-oxadiazol.Tính chất của các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol-2-thiol. Ứng dụng của các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol. Làm nguyên liệu trong tông hợp hữu cơ. Trong công nghiệp và nông nghiỆp.

Ứng dụng trong y hoC.ccccccccssessssessesessesessesessssessesessssesssseesesesees 26 CHƯƠNG 2. KET QUA VÀ THẢO LUẬN. Tổng hợp một số tác nhân cần thiết. Phương pháp điều chê.

Cấu trúc của các 5-axetamidoaryl-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (TVa-g). Điều chế 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4- CO), €: (00 VA0) re 52 2. Phan ứng giữa 5-(3’-axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với a- Cloaxetanilit. - --Ă - - CC c1 29100 100 9 11 9K vn vu kh ky 52 2.

Chứng minh cấu trúc sản pham phản ứng mục 2.1 bằng phương pháp tong hợp nBưỢC.---- ¿2+ SE+E+E£ESE2E#EEEEEEEEEEE2EEE E211 re rrrkd 58 2. Phan ứng cua các muối 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2- thiolat với œ-cÏoaXe€faTn1Ï1(. -- - - - - - << cE E111 111 3 11v 11v Y ky re 68 2.Nghiên cứu cơ chế phản ứng của 5-(axetamidoaryl)-1,3,4- oxadiazol-2-thiol với các a-cloaxetanilit thé. Khảo sát tìm điều kiện thích hợp dé điều chế các dẫn xuất 2-(N- arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxad1azol.Khảo sát sự ảnh hưởng của nồng độ kiềm.

Khảo sat sự anh hưởng của nhiệt độ. Khao sát sự ảnh hưởng của thời gian phan ứng. Khảo sát sự ảnh hưởng của tỷ lệ các chất tham gia phản ứng. Cau trúc của các hợp chất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5- (axetamidoary])- l,3,4-oxad1aZOÌ.

Thử hoạt tính sinh học của một số chất 2-(N-arylcacboxamido metylthio)-5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol (V) điều chế được. Các hóa chất và thiết bị.-ss-c+t TH nHHHHHHng ư iệu 115 1 3. Các thiết bị và phương pháp sử dụng. Thử hoạt tính sinh học.

Phần thực nghiệm tông hợp hóa học .1 Điều chế các tác nhân œ-cloaxetanilit. Điều chế các axit 4-amino-2-halogenobenzoic. Điều chế các dẫn xuất metyl aminobenzoat (Ia-g). Điều chế các dẫn xuất metyl axetamidobenzoat (Ia-g).

Điều chế các dẫn xuất axetamidobenzoyl hidrazin (IHa-g). Điều chế các dẫn xuất 5-(axetamidoary])-I,3,4-oxadiazol-2-thiol c2. Phan ứng giữa 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (TVa-g) với các tác nhân o-cloaxetanilit. Quy trình ChUNY.

Chứng minh cấu trúc của sản phẩm thu được mục 3.3 bằng phương pháp tong hợp ngược .---¿¿-++++++2EEE++2+2EEEE1E22221112212211xeccrrrrrved 122 3. Điều chế phenyl isothioxianat. Điều chế 3-axetamidophenyl-4-bromphenylaminothio S€INICACDAZ/E. Oxy hóa đóng vòng 3-axetamidophenyl-4-bromphenylamino 0 039i0114:11s r0.

Phan ứng giữa muối 5-(axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiolat với các dẫn xuất œ-cloaxetanilit. Xác định cơ chế phản ứng tạo thành các dẫn xuất 2-arylamino-5- (axetamidoaryl)-1,3,4-OxadiaZOl. Phản ứng chuyển hóa 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5- (axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol thành 2-arylamino-5-(axetamidoaryl)- 1,3,4-OXad1aZOÌ. Phan ứng giữa 5-(4’-axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với A-DroMani iN.

Phan ứng giữa 5-(4’-axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với 4-bromanilinua Kali. -- - - - - << cE 1 E118 E11 E11 £kv sresss 128 3. Thí nghiệm tìm điều kiện thích hợp để điều chế 2-(N- arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoaryl)- 1,3,4-oxadIazol. Khảo sát sự ảnh hưởng của nồng độ kiềm.

Khảo sát sự ảnh hưởng của nhiét độ. Khảo sát sự ảnh hưởng của thời ø1an. Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ các chất tham gia phản ứng. 134 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIÁ LIÊN QUAN DEN LUẬN ÁN.-----5-<¿ Error! Bookmark not defined.

TÀI LIEU THAM KHẢO.---- <5 5£ << se ss£seEsSs£sesesseseses 135 ¡3:09809/Xa.ÔÔ -1- iv DANH MỤC KÝ HIỆU CÁC CHỮ VIET TAT 5 Độ chuyên dịch hoá học G Hằng số xichma Hammett J Hang số tương tác (Trong phé NMR) S Singlet dd Doublet of doublet t Triplet m Multiplet br Broad (pic tù) Tne Nhiệt độ nóng chảy (°C) CTPT Công thức phân tử KLPT Khối lượng phân tử IR Infrared NMR Nuclear magnetic resonance MS Mass spectroscopy HMBC Heteronuclear Multiplet-Bond Correlation HSQC Heteronuclear Single Quantum Correlation COSY Correlation Spectrocopy MIC Minimum inhibition concentration. TMTD Tetrametylthiuram disunfua DMF N,N-dimetylfocmamit HIV Human Immunodeficiency Virus TLTK Tai liệu tham khảo DANH MỤC HÌNH Hình 1. Các trạng thái cộng hưởng của hợp chất 1,3,4-oxadiazol. Độ dài, gốc liên kết và sự phân bé electron trong vòng 1,3,4- 0.

Trạng thái hỗ biến thiol-thion của 1,3,4-oxadiazol-2-thiol. Mật độ điện tích của 1,3,4-oxadiazol-2-thiolat và etylthiolat. Cấu trúc của phức 5-(4-pyridin)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với 11. Cấu trúc của phức 5-(2-pyridin)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với các 008516.

So dé phân mảnh của 5-(3,4,5-trimetoxyphenyl)-1,3,4- OXxad1azOl-2-tHiOÌ. Sự liên hợp trong các dẫn xuất Ia và IIb. Pho IR của hợp chất IIle.---- + 2 25s s+£££z+£+£+£zzszx+ze£ 34 Hình 2. Phổ 'H-NMR của hợp chất IIe.

Phổ hồng ngoại của hợp chất 5-(4’-axetamido-2’-cloaryl)- 1,3,4-oxadiazol-2-thiol (IVf).cccccccccccccccceccseeeeessseeeececcceeseeeeeeuaueaees Al Hình 2. Hiệu ứng octo- va liên kết hidro nội phân tử trong IVf và IVg. Tương tac spin-spin giữa các proton trong nhân phenyl:. Phố giãn 'H-NMR nhân phenyl của hợp chất IVb.

Phố giãn 'H-NMR nhân phenyl của hợp chất IVe. Phổ giãn 'H-NMR nhân phenyl của hợp chất IVg. Phổ C-NMR của hợp chat IVg.---- - 2 2cs+ssse¿ 49 Hình 2. Phổ MS của dẫn xuất [Vf.

Sơ đồ phân mảnh của dẫn xuất IV. Phố IR của sản phẩm phản ứng giữa 5-(3’-axetamidoaryl)- 1,3,4-oxadiazol-2-thiol với 4-brom-œ-cloaxetanIlIt. Phé 'H-NMR_ của sản phẩm phan ứng giữa 5-(3’-axetamido aryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với 4-brom-d-cloaxetanI]It. Phé 'H-NMR của sản phẩm phản ứng giữa 5-(3’-axetamido aryl)- 1,3,4-oxadiazol-2-thiol với 4-brom-d-cloaxetamlIt.

Phố MS của sản phẩm phản ứng giữa 5-(3’-axetamidoaryl)- 1,3,4-oxadiazol-2-thiol với 4-brom-œ-cloaxetanIlit.17 Phố HMQC của sản phẩm phản ứng giữa 5-(3’- axetamidoary]l)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với 4-brom-œ-cloaxetamilIt. Phố HMBC của sản phẩm phản ứng giữa 5-(3’-axetamido aryl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol với 4-brom-œ-cloaxeftamilIt. Phé IR của hợp chất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(4’- axetamido-2’-hidroxiaryl)-1,3,4-oxadiazol (V. Phổ 'H-NMR cua hợp chất 2-(N-4”-cloarylcacboxamido metyl thio)-5-(4’-axetamido-2’-hidroxiary])-1,3,4-oxadiazol (V.

Phố C-NMR của hợp chất 2-(N-4”-cloarylcacboxamido metylthio)-5-(4’-axetamido-2’-hidroxiaryl)-1,3,4-oxadiazol (V. Phố MS của hợp chất 2-(N-4”-cloarylcacboxamido metylthio)-5-(4’-axetamido-2’-hidroxiaryl)-1,3,4-oxadiazol (V. Sơ đồ giải toa điện tích trên nguyên tử N với R = NO¿. Phổ IR của hợp chất 2-(N-4”-metoxiarylcacboxamido metylthio)-5-(3”-axetamido-4”-metylary])-1,3,4-oxadiazol.

Phổ IR của hop chất 2-(N-4”-nitroarylcacboxamidometyl- thio)-5-(3”-axetamido-4”-metylary])- L,3,4-oxad1azol. Phố 'H-NMR của hợp chất 2-(N-4”-metylarylcacboxamido metylthio)-5-(4’-axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol (V. Phố 'H-NMR của hợp chất 2-(N-4”-nitroarylcacboxamido metylthio)-5-(4’-axetamidoaryl)-1,3,4-oxadiazol (V. Một số hướng phân mảnh chung trong dãy V.

Một số hình ảnh thử hoạt tính sinh học của các hợp chất V.109 Vili DANH MỤC CAC BANG Bảng 1. Nhiệt độ nóng chảy của một số dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol. Phổ IR của một số dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol-2-thiol. Kết quả tong hợp, một số hằng số hoá lý và phố IR của các hợp chất IIIa-g.---- ¿2 S2 2+E+E+E£EEEE2EEEEEEEEEEEE1212115712111 1111111 ce 36 Bang 2.

Phố 'H-NMR của các hợp chất axetamidobenzoyl hidrazit 006. Kết qua tổng hợp, một số hằng số vật ly và phổ IR của các hợp ð 0777 42 Bang 2. Phố 'H-NMR của các hợp chất IVa-g. Phố MS của các hợp chất IV.

Kết quả tông hợp, một số hằng số vật lý và phố IR của hợp chất 5-(3”-axetamidoary])-2-(arylamino)- 1,3,4-oxadiazol (VI. Kết quả tong hop, một số hằng số vật lý và phổ IR của hợp chất 5-(4’-axetamidoaryl)-2-arylamino-1,3,4-oxadiazol (VI. Kết quả tổng hợp, một số hăng số vật lý và phổ IR của hợp chat 5-(4’-axetamido-2’-cloaryl)-2-arylamino-1,3,4-oxadiazol (VI. Phổ 'H-NMR của các hợp chất 5-(3'-axetamidoaryl)-2- arylamino-1,3,4-oxadiazZol (VÌ, Ï).

Phố 'H-NMR của các hop chất 5-(4'-axetamidoaryl)-2- arylamino-1,3,4-oxadiazol (VIL2). ---- cc n ng kh. Phố 'H-NMR của các hợp chất 5-(4’-axetamido-2’-cloaryl)- 2-arylamino-1,3,4-oxadiazol (V L3). Phố MS của các hợp chất 5-(3'-axetamidoaryl)-2- (arylamino)-1,3,4-oxadiazol (VÌ, Í).

Phố phố MS của các hop chất 5-(4’-axetamido-2’-cloaryl)-2- arylamino-1,3,4-oxadiazol (V3) .-ccckss HH tre 67 Bang 2. Két qua tong hop, mot số hằng số vật lý và phô IR của hợp chất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(4’-axetamidoaryl)-1,3,4- oxadiazol WkOe bs 1) QQ QQg 2n ng HE vn xy 81 Bang 2. Kết qua tổng hợp, một số hăng số vật lý va phổ IR của hop chất _ 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(3°-axetamido-4°-metylaryl)- 1,3,4-oxadiazol (V. ccc cece cece eee eee eee ng kh nh nà ra 82 Bang 2.

Kết quả tong hợp, một số hăng số vật ly và phổ IR của các hợp chat 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(4’-axetamido-2’-hidroxi aryl)-1,3,4-oxadiaZ0l (V. ch HH HH HH kg 83 Bang 2. Kết quả tong hợp, một số hăng số vật lý và phổ IR của các hợp chất 2-(Ñ-arylcacboxamidometylthio)-5-(Š”-axetamido-2”- hidroxiaryl)-1,3,4-oxadiazol (V. ch se, 84 Bang 2.

Kết quả tổng hợp một số hằng số vật ly và phô IR của các hợp chất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(4’-axetamido-2’-cloaryl) - 1,3,4-oxad1azol (V. ng HH ence cnet eee tena na 85 Bảng 2. Kết quả tổng hợp, một số hằng số vật ly và phổ IR của các hợp chất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(4'-axetamido-2°-brom aryl)-1,3,4-oxadiazol (V. ch xa 86 Bang 2.

Phố 'H-NMR của các hợp chất V. Phổ 'H-NMR của các hợp V. Phố 'H-NMR của các hợp chất V. Phố 'H-NMR của các hợp chất V.

Phổ 'H-NMR của các hợp chất V. Phổ 'H-NMR của các hợp chất 2-(N-arylcacboxamido metylthio)-5-(4’-axetamido-2’-bromaryl)-1,3,4-oxadiazol (V. Phố MS của hợp chất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(4°- axetamidoaryl) -1,3,4-oxadiazol (V.- cà eeirreeees 101 Bảng 2. Phổ MS của hợp chất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)- 5- (3’-axetamido-4’-metylaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.

Phố MS của các hop chat 2-(N-arylcacboxamidometylthio)- 5-(4’-axetamido-2’-hidroxiaryl)-1,3,4-oxadiazol (V.29 Phổ MS của các hợp chat 2-(N-arylcacboxamidometylthio)- 5-(5’-axetamido-2’-hidroxiaryl)-1,3,4-oxadiazol (V. Phé MS của các hợp chat 2-(N-arylcacboxamidometylthio)- 5-(4’-axetamido-2’-cloaryl)-1,3,4-oxadiazol (V. Phổ MS của các chất 2-(N-arylcacboxamidometylthio)-5-(4’- axetamido-2’-bromaryl)-1,3,4-oxadiazol (V. Kết quả thử hoạt tính sinh học của một sé hop chat 2-(N- arylcacboxamidometylthio)-5-(axetamidoary])-1,3,4-oxadiazol(V).

Kết qua khảo sát ảnh hưởng nồng độ kiềm đến phan ứng. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ đến phản ứng. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của thời gian đến phản ứng. Kết quả khảo sát sự ảnh hưởng của tỷ lệ các chất tham gia phản Ứng.- - - -- s11 199011 ng Hà nrưy 131 XI MỞ ĐẦU Hóa học các hợp chất 1,3,4-oxadiazol-2-thiol là một trong những lĩnh vực rất phát triển của hóa học hữu cơ.

Có nhiều yếu tố kích thích sự phát triển của lĩnh vực này. Một là, nhờ có phô hoạt tính sinh học rất rộng, các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol-2- thiol có khả năng diệt khuân [49, 71], sát trùng [35], chống nắm mốc [55, 111], giảm đau [21, 43], kháng viêm [21, 83] và ức chế sự phát triển của virus HIV-I [45, 64]. Hai là, do nhóm thiol (SH) có khả năng phản ứng cao, các dẫn xuất của 1,3,4-oxadiazol-2-thiol được dùng làm chất đầu dé tổng hợp định hướng các hợp chất hữu cơ chứa lưu huỳnh đa ứng dụng. Dựa trên tính oxy hóa - khử thuận nghịch của nhóm SH, trong công nghiệp các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol-2-thiol được dùng làm phụ gia chống lão hóa polime, ức chế oxy hóa dầu mỡ [8, 106], chống ăn mòn kim loại [8].

Gần đây, các hợp chất 1,3,4-oxadiazol-2-thiol còn được sử dụng làm vật liệu composit để chế tạo điện cực catot cho pm liti thứ cấp dung lượng cao [107]. Trong khoa học chúng là những mô hình tốt để nghiên cứu lý thuyết về sự hỗ biến thiol-thion, về tính thơm của các hợp chất hữu cơ không chứa nhân benzen [12, I6].