Luận án tiến sĩ hóa học - Nghiên cứu tổng hợp cấu trúc và hoạt tính sinh học của dị vòng ngưng tụ chứa O, S, N

ĐẠI HỌC QUOC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN LÊ THANH SƠN LUẬN ÁN TIEN SĨ HÓA HỌC HÀ NỘI - 2012 ĐẠI HỌC QUÓC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN LÊ THANH SƠN Chuyén nganh: Hoa Hitu co Mã số: 62 44 27 01 LUẬN ÁN TIEN SĨ HÓA HỌC Hướng dẫn khoa học: GS. Nguyễn Đình Triệu PGS. Ngô Đại Quang HÀ NỘI - 2012 MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN LỜI CẢM ƠN DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHU VIET TAT DANH MỤC CAC BANG DANH MỤC CÁC HÌNH Trang MỞ ĐÀU 1 CHƯƠNG 1.1 Giới thiệu về 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole 3 1.2 Các phương pháp tổng hợp 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole 4 1.1 Tổng hợp từ thiocacbohyđrazit 4 1.2 Tổng hợp từ hiđrazit của axit cacboxylic 6 1.3 Tổng hợp từ 1,3,4-oxađiazol-5-thion 8 1. Các phản ứng chuyển hoá của 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole 9 1.1 Phản ứng thế nguyên tử H trong nhóm SH (hoặc NH) 10 1.2 Phản ứng ở nhóm NH; 11 1.3 Các chuyên hóa có sự tham gia đồng thời hai nhóm SH va NH) 12 1.1 Tổng hợp các triazolothiadiazoline và triazolothiadiazole 12 1.2 Tổng hop các triazolothiadiazine 16 1.3 Tổng hop các triazolothiadiazepine 21 1.

Hoat tinh sinh hoc 23 CHƯƠNG 2.1 Xác định các tính chất vật lí 26 2.2 Thăm dò hoạt tính sinh học 26 2.3 Tổng hợp các dẫn xuất 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole 27 2.1 Tổng hợp các dẫn xuất axetohidrazit 27 2.2 Tổng hợp các dẫn xuất 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole 27 2.4 Tổng hợp các 8-arylclovinylanđehit 30 2.5 Tổng hợp các 2-clo-3-formylquinolin 31 2.6 Tổng hợp các dẫn xuất 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine 32 2.7 Tổng hợp các dẫn xuất 3-aryloximetyl-6-(2-R-quinolin-4-yl)-1,2,4- triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazole 36 2.8 Tổng hợp các dẫn xuất 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazine 39 2.9 Tổng hợp các dẫn xuất quinolino[3,2-fl-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4- thiađiazepine 47 CHƯƠNG 3. KÉT QUẢ-THẢO LUẬN 50 3.1 Về phản ứng tổng hợp các dẫn xuất 4-amino-3-mercapto-1 ,2,4- triazole 51 3.2 Tổng hợp các dẫn xuất 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine 55 3.1 Tổng hợp các Ø-arylclovinylanđehit 55 3.2 Tổng hợp các dẫn xuất 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine 59 3.1 Về phản ứng tổng hợp 59 3.5 Pho khối lượng 67 3.3 Tổng hợp các dẫn xuất 3-aryloximetyl-6-(2-R-quinolin-4-yl)-1,2,4- triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazole 70 3.1 Về phản ứng tổng hợp 70 3.5 Phố khối lượng 79 3.4 Tổng hợp các dẫn xuất 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazine 80 3.1 Về phản ứng tổng hợp 80 3.5 Phố khối lượng 96 3.5 Tổng hợp các dẫn xuất 5H-quinolino[3,2-f]-1,2,4-triazolo[3,4-b]- 1,3,4-thiadiazepine 103 3.1 Tổng hợp các 2-clo-3-formylquinolin 103 3.2 Tổng hợp các dẫn xuất 5H-quinolino[3,2-f]-1,2,4-triazolo [3,4-b]- 1,3,4-thiadiazepine 104 3.1 Về phản ứng tổng hop 104 3.5 Phổ khối lượng 111 3.6 Hoạt tính kháng khuẩn và chống nắm 114 KÉT LUẬN 119 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN ĐÉN LUẬN ÁN 120 TÀI LIỆU THAM KHẢO 121 PHỤ LỤC 140 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIÉT TÁT bù Độ chuyển dịch hóa học Hang số tương tac spin-spin (trong phô 'H-NMR) s Singlet d Doublet t Triplet ÚC Nhiệt độ nóng chảy IR Infrared (phổ hồng ngoại) NMR Nuclear magnetic resonance (phổ cộng hưởng từ hạt nhân) MS Mass Spectroscopy (phô khối lượng) HSỌC Heteronuclear single quantum correlation (phổ tương tác gần '*C-'H) HMBC Heteronuclear multiple-bond correlation (phổ tương tác xa '°C-'H) DMSO Dimethyl! sulfoxide DMF N,N-Dimethylformamide HR-MS _ High resolution mass spectroscopy (phổ khối lượng phân giải cao) AChE Acetylcholinesterase DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 3. Dữ liệu vật lí các dẫn xuất 4-amino-3-mercapto-1,2,4-triazole 55 Bang 3. Một số tinh chất của /Ø-cloarylvinylanđehit 57 Bang 3.

Dữ liệu phố 'H-NMR của một số hợp chất /Ø-cloarylvinylanđehit 58 Bảng 3. Dữ liệu vật lí của các dẫn xuất 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4- thiadiazepine 60 Bang 3. Tin hiệu 'H-NMR (6, ppm va J, Hz) của các dẫn xuất 1,2,4- triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazepine 63 Bang 3. Tin hiệu 'ÌC-NMR (6, ppm) của các dẫn xuất 1,2,4-triazolo[3,4- b]-1,3,4-thiadiazepine 67 Bang 3.

Số khối và cường độ các ion mảnh trên phô MS của các hợp chat 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazepine 69 Bang 3. Số liệu về tong hợp va phổ IR của các dẫn xuất 3-aryloximetyl - 6-(2-R-quinolin-4-yl)-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazole 71 Bang 3. Tín hiệu 'H-NMR (6, ppm va J, Hz) của một số 3-aryloximetyl-6- (2-R-quinolin-4-yl)-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazole 74 Bang 3. Tin hiệu '°C-NMR (8, ppm) của các dan xuất 3-aryloximetyl-6- (2-R-quinolin-4-yl)-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazole 78 Bang 3.

Số khối và cường độ các ion mảnh trên phố MS của các 3-aryloximetyl-6-(2-R-quinolin-4-yl)-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazole 80 Bang 3. Số liệu về tổng hop va phổ IR của hợp chat M1-M15 82 Bang 3. Số liệu về tổng hợp và phổ IR của hợp chất NI-N12 82 Bang 3. Tín hiệu '-H-NMR (6, ppm và J, Hz) của các dẫn xuất 1,2,4- triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazine 87 Bang 3.

Tín hiệu 'H-NMR (8, ppm va J, Hz) của các 6-(6-X-cumarin-3- yl)-7H-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazine 89 Bang 3. Tín hiệu “C-NMR (6, ppm ) của một số dẫn xuất 7H-1,2,4- triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazine 95 Bang 3. Tin hiệu '°C-NMR (8, ppm) của các 6-(6-X-cumarin-3-yl)-7H- 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazine 96 Bang 3. Các ion mảnh trong phố khối lượng của một số hợp chất dãy M theo phương pháp EI 98 Bảng 3.

Các pic chính trên phổ MS của các hợp chat dãy A (X=H) 100 Bảng 3. Các pic chính trên phô MS của các hợp chất dãy B (X=Br) 102 Bảng 3. Một số tính chất của 2-clo-3-formylquinolin 104 Bang 3. Số liệu về tổng hợp và phổ IR của các 5H-quinolino[3,2-/]- 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiađiazepine 105 Bang 3.

Tín hiệu 'H-NMR (6, ppm và J, Hz) của các quinolino[3,2-/]- 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazepine 108 Bang 3. Tin hiệu '°C-NMR (8, ppm) của các quinolino[3,2-f]-1,2,4- triazolo[3,4-b]-1,2,4-thiadiazepine 111 Bảng 3. Các ion mảnh trong phô khối lượng của một số dẫn xuất quinolino[3,2-f]-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazepine (HRMS EI”) 113 Bang 3. Kết quả thử hoạt tinh sinh hoc của các dan xuất 3-aryloximetyl- 6-(2-R-quinolin-4-yl)-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazole 115 Bang 3.

Két qua thir hoat tinh sinh hoc cua cac dẫn xuất 1,2,4- triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazine 115 Bang 3. Kết quả thử hoạt tính sinh hoc của các dẫn xuất quinolino[3,2-/]- 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazepine 116 Bang 3. Kết quả thử hoạt tinh ức chế AChE của các dẫn xuất 1,2,4- triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazepine 118 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 3. Phổ hồng ngoại của hợp chất T9 53 Hình 3.

Phổ 'H-NMR của hợp chất T10 54 Hình 3. Phổ '°C-NMR của hợp chất T10 54 Hình 3. Phổ hồng ngoại hợp chất B3 57 Hình 3. Phổ 'H-NMR của hợp chất B3 58 Hình 3.

Phổ hồng ngoại hợp chất F1 61 Hình 3. Phố 'H-NMR của hợp chất F1 62 Hình 3. '°C-NMR của hợp chất F1 65 Hình 3. Phổ HSQC của hợp chất F1 66 Hình 3.

Phổ HMBC của hợp chất F1 66 Hình 3. Phô MS của hợp chất F9 68 Hình 3. Sơ đồ phân mảnh của hợp chất F9 theo phương pháp ESI 69 Hình 3. Phổ hồng ngoại của hợp chất S2 72 Hình 3.

Một phan phô 'H-NMR của hợp chất S12 74 Hình 3. Một phan phô '°C-NMR của hợp chất S12 77 Hình 3. Phé HMBC của hợp chat S12 T1 Hình 3. Phổ MS của hợp chất S3 79 Hình 3.

Phổ IR của hợp chất M13 84 Hình 3. Phổ IR của hợp chất N2 84 Hình 3. Pho 'H-NMR của hợp chất M11 86 Hình 3. Phổ 'H-NMR của hợp chất M13 86 Hình 3.

Phổ 'H-NMR của hợp chất N2 87 Hình 3. Phố '3C-NMR của hợp chất M11 91 Hình 3. Phố HSQC của hợp chất M11 92 Hình 3. Phố HMBC của hợp chat M11 92 Hình 3.

Phổ '°C-NMR của hợp chất N2 93 Hình 3. Phé HSQC của hợp chất N2 94 Hình 3. Phé HMBC của hợp chất N2 94 Hình 3. Các hướng phân mảnh chính của các hợp chất day M theo phương pháp EI 97 Hình 3.

Phổ MS của hợp chất M13 98 Hình 3. Phổ MS của hợp chất N4 99 Hình 3. So đồ phan mảnh của các hợp chat day A (X=H) 100 Hình 3. Phố MS của hợp chất N5 101 Hình 3.

Sơ đồ phân mảnh của các hop chất dãy B (X=Br) 101 Hình 3. Các hướng phân cắt vòng triazolothiađiazin của A2 và B2 102 Hình 3. Phổ IR của hợp chất A9 106 Hình 3. Phé 'H-NMR của hợp chất A9 107 Hình 3.

Phổ '°C-NMR của hợp chất A9 109 Hình 3. Phô HSQC của hợp chất A9 110 Hình 3. Phé HMBC của hợp chất A9 110 Hình 3. Một phan sơ đồ phân mảnh các hợp chất Al, A2, A5 112 Hình 3.

Phổ MS của hợp chất A2 112 Hình 3. Một phần sơ đồ phân mảnh các hợp chất A6, A7 113 Hình 3. Phổ MS của hợp chất A6 113 10 MỞ ĐÀU Các hợp chất 1,2,4-triazole và các dẫn xuất của chúng là những chất thường có hoạt tính sinh học cao, đa dạng và có nhiều ứng dụng quan trọng trong y học được các nhà khoa học trong và ngoài nước quan tâm nghiên cứu. Chang hạn, nhiều công trình công bố về các dẫn xuất 1,2,4-triazole có khả năng kháng khuẩn -kháng nam, kháng virut, chong viêm, an than, chống trầm cảm, chống ung thư, kháng virut HIV, diệt cỏ, trừ sâu, chất bôi trơn và hóa chất phân tích [82, 85, 87, 131,171] và nhiều hợp chất có chứa vòng 1,2,4-triazole có hoạt tính cao được sử dụng trong điều trị bệnh như fluconazole, itraconazole, voriconazole [77,165], triazolam [21], alprazolam [43], etizolam [154] va furacrilin [138].

Bên cạnh đó, nhiéu hop chat chira vong 1,2,4-triazole két hop với vòng 1,3,4-thiadiazole hoặc 1,3,4-thiadiazine cũng biểu hiện hoạt tính khang khuẩn [132], chống viêm [23, 62, 122, 166] va có nhiều ứng dung trong y học [62,68,82,83,88,115,167,183]. Như các dẫn xuất triazolothiadiazole ở vi trí 3 và 6 trên vòng có chứa nhóm ankyl, aryl hoặc di vòng khác thé hiện hoạt tính kháng khuẩn [163], chống viêm [169], diệt cỏ [133] và kháng virut HIV [99]. Các thiađiazepine không chỉ được biết đến bởi hoạt tính kháng khuẩn mạnh [74, 110] mà nó còn được sử dung trong điều trị virut HIV [80]. Sở di các dẫn xuất thiađiazole, thiađiazine hay thiadiazepine thể hiện hoạt tính sinh học cao và đa dạng do trong phân tử có sự hiện diện nhóm =N-C-S- [87].

Ngoài ra, một số dẫn xuất 1,2,4-triazole có khả năng tạo phức với kim loại chuyên tiếp va được sử dụng trong phân tích kim loại như: B, Re, W, Co, Rh, Pt,. Các dẫn xuất cumarin có vai trò rất lớn trong hóa học các hợp chất tự nhiên và tông hợp hữu cơ, nhiều hợp chất chứa vòng cumarin thê hiện nhiều hoạt tính quý như trừ sâu [21], trừ giun san, thôi miên [123], chống đông máu, phát quang [116],. Tương tự, các dẫn xuất chứa vòng quinolin cũng xuất hiện trong nhiều bằng phát minh sáng chế liên quan đến hóa trị liệu và nhiều hoạt tính sinh học được tìm thấy trong các hợp chất chứa vòng quinolin như kháng viêm, chống dị ứng [93], chống sốt rét [100], kháng khuẩn [124], ức chế phát triển tế bào ung thư [45,51,163], chống ký sinh trùng [163],. 11 Nhằm góp phần vào các nghiên cứu về các hợp chất triazole, trong luận án này, chúng tôi tiến hành nghiên cứu tổng hợp một số hợp chất dị vòng ngưng tụ chứa O, N, S như 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazole, 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4- thiadiazine, 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazepine và một 36 day chat có chứa hợp phần cumarin hoặc quinolin với hi vọng rằng việc gắn kết giữa hai hợp phần này sẽ tạo ra các hợp chất mới với nhiều ứng dụng hơn.

Đề thực hiện mục đích của luận án, chúng tôi thực hiện một số nhiệm vụ sau: > Tổng hợp các dẫn xuất 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazepine, 7H-1,2,4- triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazine, 6-(2-R-quinolin-4-yl)-1,2,4-triazolo-[3,4- b]-1,3,4-thiađiazole, 6-(6-X-cumarin-3-yl)-1,2,4-triazolo-[3,4-b]-1,3,4- thiadiazine và 5H-quinolino[3,2-f]-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazepine từ các 4-amino-3-mercapto- 1,2,4-triazole.