Luận án tiến sĩ: Ứng dụng phản ứng Oxa [3+3] cycloaddition - Aleksey Kurdyumov

Phản ứng bắt đầu với sự hoạt hóa aldehyde bởi axit Lewis. Carbonyl được kích hoạt trở nên điện tử âm hơn. Diketone đóng vai trò nucleophile tấn công vào carbon carbonyl. Quá trình tạo liên kết C-C diễn ra qua trạng thái chuyển tiếp sáu cạnh. Vòng pyran được hình thành thông qua đóng vòng nội phân tử. Cơ chế này khác với phản ứng cycloaddition truyền thống. Không có sự tham gia của obitan phân tử biên. Phản ứng thuộc loại condensation hơn là cycloaddition thực sự.

Axit Lewis làm tăng tính điện tử dương của aldehyde. Các axit thường dùng bao gồm BF3·OEt2, TiCl4, và SnCl4. Nồng độ xúc tác ảnh hưởng trực tiếp đến tốc độ phản ứng. Nhiệt độ phản ứng dao động từ -78°C đến nhiệt độ phòng. Dung môi không phân cực như dichloromethane cho kết quả tốt nhất. Độ chọn lọc của phản ứng phụ thuộc vào loại axit Lewis. Một số axit gây phản ứng phụ không mong muốn.

Phản ứng [3+3] tổng hợp được nhiều loại dẫn xuất pyran khác nhau. Các nhóm thế trên aldehyde và diketone ảnh hưởng đến hiệu suất. Nhóm electron-withdrawing làm tăng tốc độ phản ứng. Nhóm electron-donating có thể làm giảm hiệu suất. Phương pháp này tạo ra các hợp chất dị vòng chứa oxy phức tạp. Tổng hợp toàn phần các sản phẩm tự nhiên trở nên khả thi hơn. Hóa học hữu cơ tổng hợp hiện đại phụ thuộc nhiều vào phương pháp này.

Chromene có công thức cơ bản C9H8O với vòng benzopyran. Vị trí liên kết đôi xác định tính chất hóa học. 2H-chromene là dạng phổ biến nhất trong tự nhiên. 4H-chromene ít gặp hơn nhưng có hoạt tính sinh học mạnh. Các nhóm thế trên vòng benzene tạo đa dạng cấu trúc. Nhóm hydroxyl, methoxy thường xuất hiện ở vị trí 5, 7. Chuỗi isoprenyl kết nối tạo chromene prenyl hóa.

Tổng hợp bắt đầu với phản ứng [3+3] cycloaddition tạo vòng pyran. Bước quan trọng là polyene cyclization kiểu exo không thông thường. Phản ứng đóng vòng tạo ra hệ vòng fused phức tạp. Điều kiện axit thúc đẩy quá trình cyclization. Sản phẩm trung gian được chức năng hóa thêm. Bước cuối cùng là oxy hóa tạo nhóm acid carboxylic. Tổng hợp toàn phần hoàn thành với hiệu suất tổng thể 18%.

Hongoquercin A yêu cầu phương pháp tổng hợp khác biệt. Phản ứng [2+2] cycloaddition cationic là bước then chốt. Điều kiện phản ứng cần kiểm soát chặt chẽ nhiệt độ và pH. Sản phẩm trung gian chứa vòng cyclobutane không bền. Mở vòng và sắp xếp lại tạo cấu trúc chromane mục tiêu. Tổng hợp phân kỳ cho phép tạo nhiều analog. Phương pháp này linh hoạt hơn so với tổng hợp tuyến tính.

Daldiniapyrone chứa vòng pyrone kết hợp với chuỗi alkyl dài. Tổng hợp bắt đầu với phản ứng [3+3] tạo vòng pyran cơ bản. Bước oxy hóa chuyển pyran thành pyrone. Chuỗi bên được gắn thông qua phản ứng coupling. Điều kiện phản ứng nhẹ nhàng bảo vệ các nhóm chức nhạy cảm. Tổng hợp hoàn thành trong 8 bước với hiệu suất 22%. Phương pháp này ngắn hơn các cách tiếp cận trước đây.

Annularin B là lactone vĩ mô 14 cạnh phức tạp. Phản ứng cycloaddition tạo phân đoạn pyran quan trọng. Macrolactonization là bước then chốt tạo vòng lớn. Điều kiện pha loãng cao ngăn ngừa phản ứng phụ. Ring-closing metathesis cũng được thử nghiệm. Phương pháp Yamaguchi cho hiệu suất tốt nhất. Tổng hợp toàn phần cung cấp đủ vật liệu cho nghiên cứu sinh học.

Annularin F có cấu trúc tương tự annularin B. Chiến lược tổng hợp được điều chỉnh nhẹ cho phân tử này. Các bước đầu giống nhau sử dụng phản ứng [3+3]. Sự khác biệt nằm ở pattern oxy hóa trên vòng. Tổng hợp phân kỳ cho phép tạo cả hai phân tử. Một số analog không tự nhiên cũng được tổng hợp. Nghiên cứu mối quan hệ cấu trúc-hoạt tính trở nên khả thi.

Aldehyde cinnamaldehyde và các dẫn xuất phản ứng tốt. Crotonaldehyde đơn giản hơn cũng cho sản phẩm. Aldehyde với nhóm electron-withdrawing tăng tốc độ phản ứng. 1,3-cyclohexanedione là diketone lý tưởng. Acetylacetone và các β-ketoester cũng tham gia. Diketone mạch hở phản ứng nhanh hơn dạng vòng. Nhóm bảo vệ silyl tương thích với điều kiện phản ứng.

Aldehyde no không tham gia phản ứng [3+3]. Liên kết đôi α,β cần thiết cho cơ chế phản ứng. Diketone 1,2 không cho sản phẩm mong muốn. Nhóm thế ortho cồng kềnh gây trở ngại không gian. Một số nhóm chức nhạy cảm với axit Lewis. Ester, amide có thể bị thủy phân trong điều kiện phản ứng. Hiệu suất giảm với substrate phức tạp hơn.

Xúc tác bất đối mới có thể tạo sản phẩm chiral. Phản ứng [3+3] bất đối là mục tiêu nghiên cứu quan trọng. Axit Lewis chiral đã được thử nghiệm sơ bộ. Kết quả ban đầu cho thấy ee trung bình. Cần tối ưu hóa cấu trúc xúc tác và điều kiện. Phương pháp organocatalysis cũng đáng quan tâm. Mở rộng sang aza-[3+3] cycloaddition tạo pyridine. Ứng dụng trong tổng hợp hợp chất tự nhiên sẽ tăng lên.

Phản ứng bắt đầu với proton hóa hoặc tạo carbocation. Liên kết đôi đầu tiên tấn công cation tạo vòng mới. Carbocation mới được tạo ra ở vị trí kế tiếp. Quá trình lặp lại tạo nhiều vòng liên tiếp. Stereochemistry được kiểm soát bởi chair-like transition state. Độ ổn định carbocation ảnh hưởng đến hướng đóng vòng. Phản ứng kết thúc bằng mất proton hoặc bắt nucleophile.

Mode endo tạo vòng với liên kết đôi bên trong. Mode exo đặt liên kết đôi bên ngoài vòng mới. Endo thường được ưu tiên do yếu tố stereoelectronic. Exo cyclization yêu cầu điều kiện đặc biệt. Trong trường hợp rhododaurichromanic acid, exo xảy ra. Nhóm thế trên substrate hướng dẫn selectivity. Tính toán DFT giúp hiểu rõ sự ưu tiên này.

Polyene cyclization là công cụ mạnh tổng hợp terpene. Một bước tạo nhiều vòng và stereocenter. Tổng hợp steroid thường sử dụng phương pháp này. Lanosterol và cholesterol được tổng hợp qua cyclization. Các triterpene phức tạp cũng có thể tiếp cận được. Biomimetic synthesis dựa trên nguyên lý này. Hiệu suất tổng thể được cải thiện đáng kể.

Axit proton hóa một trong hai liên kết đôi. Carbocation được tạo ra ở vị trí ổn định nhất. Liên kết đôi thứ hai đóng vai trò nucleophile. Tấn công intramolecular tạo vòng bốn cạnh. Carbocation mới xuất hiện sau khi đóng vòng. Mất proton hoàn tất quá trình tạo sản phẩm. Stereochemistry phụ thuộc vào hình học substrate.

Cycloaddition quang hóa cần ánh sáng UV kích thích. Cơ chế qua trạng thái excited state của alkene. Phản ứng có thể xảy ra giữa hai phân tử khác nhau. Stereochemistry thường được bảo toàn. [2+2] cationic không cần ánh sáng. Chỉ xảy ra intramolecular trong hầu hết trường hợp. Carbocation trung gian cho phép rearrangement. Sản phẩm có thể khác với dự đoán đơn giản.

Hongoquercin A có cấu trúc chromane với substitution đặc biệt. Phản ứng [2+2] tạo vòng cyclobutane trung gian quan trọng. Mở vòng dưới điều kiện axit tạo cấu trúc chromane. Quá trình này tạo stereochemistry đúng ở nhiều vị trí. Chiến lược này ngắn hơn các phương pháp khác. Hiệu suất tổng thể đạt 15% qua 10 bước. Phương pháp có thể áp dụng cho các analog.