Nghiên cứu Động kinh và Hành vi trên Mô hình Chuột Scn1a của Đại học Georgia State
Nghiên cứu mô hình chuột Scn1a: Khám phá cơ chế động kinh và phát triển phương pháp điều trị mới.
Luan An
Luận án tiến sĩ
Năm xuất bản
Số trang
164
Thời gian đọc
25 phút
Lượt xem
0
Lượt tải
0
Phí lưu trữ
50 Point
Tổng quan nhanh
- Chủ đề:
- 1. Nghiên cứu mô hình chuột Scn1a về động kinh di truyền
- Số trang:
- 164 trang
- Trường:
- Georgia State University
- Chuyên ngành:
- Điều dưỡng (Nursing)
- Tác giả:
- Ashley W. Helvig
- Năm:
- 2012
Tóm tắt nội dung luận án
I. Nghiên cứu mô hình chuột Scn1a về động kinh di truyền
Tài liệu này trình bày một nghiên cứu quan trọng về mô hình chuột Scn1a, một công cụ thiết yếu để hiểu động kinh di truyền. Các bệnh động kinh phức tạp thường khó nghiên cứu trực tiếp trên người. Do đó, việc phát triển và phân tích các mô hình động vật trở nên vô cùng quan trọng. Mô hình chuột Scn1a tái tạo các đặc điểm chính của các hội chứng động kinh liên quan đến đột biến gen Scn1a ở người. Nghiên cứu này tập trung vào việc mô tả chi tiết các biểu hiện co giật và hành vi của mô hình chuột Scn1a. Mục tiêu chính là cung cấp nền tảng khoa học vững chắc. Nền tảng này giúp khám phá cơ chế bệnh sinh của động kinh và phát triển các chiến lược điều trị mới hiệu quả hơn. Kết quả từ nghiên cứu mô hình chuột Scn1a đóng góp đáng kể vào kiến thức về bệnh học động kinh, đặc biệt là các dạng di truyền. Hiểu rõ hơn về cách gen Scn1a bị đột biến gây ra bệnh là bước đầu tiên để tìm kiếm các phương pháp can thiệp. Công trình này là một phần của nỗ lực toàn cầu nhằm cải thiện chất lượng cuộc sống cho những bệnh nhân mắc động kinh.
1.1. Mục tiêu và ý nghĩa nghiên cứu Scn1a
Nghiên cứu mô hình chuột Scn1a có mục tiêu chính là phân tích sâu rộng các biểu hiện động kinh và hành vi. Mục đích này nhằm cung cấp cái nhìn toàn diện về tác động của đột biến gen Scn1a. Nghiên cứu tập trung vào việc đánh giá mức độ nghiêm trọng và tần suất của các cơn co giật. Đồng thời, nó cũng xem xét các thay đổi hành vi liên quan. Ý nghĩa của công trình này rất lớn. Nó giúp xác định rõ ràng các phenotype bệnh lý ở mô hình chuột Scn1a. Các phenotype này là cơ sở để so sánh với các biểu hiện lâm sàng ở người. Từ đó, nghiên cứu hỗ trợ việc tìm hiểu cơ chế sinh bệnh học động kinh một cách chi tiết. Kết quả có thể dẫn đến việc phát triển các phương pháp chẩn đoán và điều trị chính xác hơn cho các bệnh nhân có đột biến gen Scn1a.
1.2. Giới thiệu mô hình chuột biến đổi gen Scn1a
Mô hình chuột Scn1a là một mô hình động vật động kinh được tạo ra thông qua kỹ thuật biến đổi gen. Mô hình này mang đột biến gen Scn1a, tương tự như các đột biến gây ra bệnh động kinh ở người. Gen Scn1a mã hóa cho tiểu đơn vị alpha của kênh natri Nav1.1. Đây là một kênh ion quan trọng trong hoạt động điện của tế bào thần kinh. Sự rối loạn chức năng của kênh Nav1.1 do đột biến Scn1a gây ra sự mất cân bằng giữa các tín hiệu kích thích và ức chế trong não. Điều này dẫn đến sự xuất hiện của các cơn co giật. Chuột biến đổi gen Scn1a cung cấp một hệ thống thực nghiệm có kiểm soát. Hệ thống này cho phép các nhà khoa học quan sát và phân tích trực tiếp các tác động của đột biến Scn1a lên hệ thần kinh. Mô hình này đã trở thành công cụ không thể thiếu trong nghiên cứu tiền lâm sàng về động kinh liên quan đến gen Scn1a.
II. Phân tích biểu hiện lâm sàng động kinh ở chuột Scn1a
Việc phân tích phenotype lâm sàng là trọng tâm của nghiên cứu mô hình chuột Scn1a. Các nhà nghiên cứu đã tiến hành đánh giá cẩn thận các cơn co giật và các thay đổi hành vi. Đây là bước quan trọng để xác nhận mô hình chuột có tái tạo được các đặc điểm bệnh lý ở người hay không. Quan sát trực tiếp, cùng với các phương pháp ghi nhận sinh lý, đã được sử dụng. Các phương pháp này giúp thu thập dữ liệu về tần suất, thời gian, và mức độ nghiêm trọng của co giật. Kết quả cho thấy chuột Scn1a biểu hiện nhiều dạng co giật khác nhau. Các dạng này phản ánh sự phức tạp của bệnh động kinh di truyền. Hơn nữa, các bất thường về hành vi cũng được ghi nhận. Những phát hiện này củng cố giá trị của mô hình chuột Scn1a. Mô hình này được xem là một công cụ đáng tin cậy để nghiên cứu cơ chế sinh bệnh học động kinh. Nó cũng giúp sàng lọc các ứng viên thuốc chống động kinh tiềm năng.
2.1. Đánh giá cơn co giật ở chuột Scn1a
Nghiên cứu đã thực hiện các đánh giá chi tiết về cơn co giật ở chuột Scn1a. Các phương pháp bao gồm quan sát hành vi và ghi điện não đồ (EEG). Điều này giúp phân loại các loại co giật. Các loại co giật được đánh giá theo thang điểm mức độ nghiêm trọng. Chuột Scn1a thường trải qua các cơn co giật toàn thể và co giật cục bộ. Đặc biệt, chúng rất nhạy cảm với các yếu tố kích thích như tăng thân nhiệt. Điều này mô phỏng đặc điểm của 'Genetic Epilepsy with Febrile Seizures Plus' (GEFS+). Các dữ liệu về tần suất và thời gian co giật cung cấp thông tin định lượng. Thông tin này giúp hiểu rõ hơn về tính chất và tiến triển của bệnh trong mô hình. Việc phân tích này là cơ sở để đánh giá hiệu quả của các liệu pháp điều trị tiềm năng.
2.2. Phenotype hành vi và thần kinh liên quan Scn1a
Ngoài các cơn co giật, mô hình chuột Scn1a còn thể hiện nhiều phenotype hành vi và thần kinh khác. Các bất thường hành vi được quan sát bao gồm giảm hoạt động, lo âu, và rối loạn nhận thức. Các bài kiểm tra hành vi tiêu chuẩn đã được áp dụng. Điều này nhằm định lượng các thay đổi này một cách khách quan. Ví dụ, chuột có thể biểu hiện giảm khả năng học hỏi và ghi nhớ. Những thay đổi này là dấu hiệu của sự rối loạn chức năng thần kinh rộng hơn. Chúng không chỉ giới hạn ở các mạch gây co giật. Việc nghiên cứu các phenotype hành vi này rất quan trọng. Nó giúp hiểu được toàn bộ gánh nặng bệnh tật của các bệnh nhân mắc đột biến Scn1a. Nó cũng có thể gợi ý các mục tiêu điều trị mới ngoài việc kiểm soát cơn co giật.
III. Cơ sở di truyền và bệnh học của đột biến gen Scn1a
Việc hiểu biết về cơ sở di truyền và bệnh học của đột biến gen Scn1a là cốt lõi của nghiên cứu này. Gen Scn1a đóng vai trò trung tâm trong hoạt động điện của não. Đột biến gen Scn1a dẫn đến sự rối loạn nghiêm trọng. Các rối loạn này ảnh hưởng đến chức năng kênh natri Nav1.1. Từ đó, nó gây ra các hội chứng động kinh nặng. Tài liệu đi sâu vào cách những đột biến này tác động đến cấu trúc và chức năng của kênh. Sự suy giảm chức năng Nav1.1 thường dẫn đến giảm khả năng ức chế của các neuron GABAergic. Điều này làm tăng tính hưng phấn tổng thể của não. Kết quả là các cơn co giật dễ dàng xảy ra hơn. Việc làm rõ mối liên hệ giữa đột biến Scn1a và các hội chứng lâm sàng như Hội chứng Dravet là rất quan trọng. Nó cung cấp cái nhìn sâu sắc về nguyên nhân gốc rễ của bệnh. Điều này mở ra cơ hội cho các phương pháp điều trị đích trong tương lai.
3.1. Vai trò của gen Scn1a và kênh Nav1.1
Gen Scn1a mã hóa cho tiểu đơn vị alpha chính của kênh natri phụ thuộc điện áp Nav1.1. Kênh Nav1.1 được biểu hiện mạnh mẽ ở các interneuron GABAergic trong não. Các interneuron này có vai trò quan trọng trong việc điều hòa và ức chế hoạt động điện thần kinh. Chức năng chính của Nav1.1 là tạo ra và duy trì các điện thế hoạt động nhanh chóng. Các điện thế này cần thiết cho sự truyền tín hiệu thần kinh chính xác. Khi gen Scn1a bị đột biến, chức năng của kênh Nav1.1 bị suy giảm. Điều này dẫn đến sự giảm hoạt động của các interneuron GABAergic. Hậu quả là sự ức chế thần kinh trong não bị yếu đi. Sự mất cân bằng giữa kích thích và ức chế này là cơ chế sinh bệnh học động kinh cơ bản. Sự mất cân bằng góp phần vào sự phát sinh các cơn co giật.
3.2. Liên hệ Scn1a với Hội chứng Dravet và GEFS
Đột biến gen Scn1a được biết là nguyên nhân chính gây ra các dạng động kinh nặng. Nổi bật nhất là Hội chứng Dravet và 'Genetic Epilepsy with Febrile Seizures Plus' (GEFS+). Hội chứng Dravet là một dạng động kinh nhi khoa hiếm gặp nhưng rất nghiêm trọng. Nó đặc trưng bởi các cơn co giật kéo dài, thường xuyên, và khó kiểm soát. Các vấn đề phát triển thần kinh cũng xuất hiện. Trong khi đó, GEFS+ là một phổ bệnh rộng hơn. Nó bao gồm các cơn co giật do sốt ban đầu. Sau đó, nó có thể tiến triển thành các loại co giật khác không liên quan đến sốt. Mô hình chuột Scn1a tái tạo được nhiều đặc điểm của cả hai hội chứng này. Điều này làm cho nó trở thành một công cụ nghiên cứu lý tưởng. Nó giúp hiểu rõ hơn về mối liên hệ phức tạp giữa đột biến Scn1a và các biểu hiện lâm sàng đa dạng của bệnh động kinh.
IV. Ứng dụng mô hình chuột Scn1a trong nghiên cứu điều trị
Mô hình chuột Scn1a không chỉ giúp hiểu rõ cơ chế bệnh sinh. Nó còn là công cụ vô giá trong nghiên cứu tiền lâm sàng và phát triển thuốc. Khả năng tái tạo các đặc điểm chính của động kinh liên quan đến gen Scn1a đã biến mô hình này thành một nền tảng thử nghiệm lý tưởng. Nền tảng này dùng để đánh giá hiệu quả và độ an toàn của các loại thuốc chống động kinh (AEDs) mới. Việc sàng lọc thuốc trên mô hình động vật động kinh giúp rút ngắn đáng kể thời gian và chi phí. Nó cũng giảm rủi ro trong quá trình thử nghiệm lâm sàng trên người. Hơn nữa, mô hình này mở ra tiềm năng cho việc khám phá các liệu pháp điều trị đích. Các liệu pháp này nhắm vào các con đường bệnh học cụ thể bị ảnh hưởng bởi đột biến Scn1a. Điều này hứa hẹn mang lại những đột phá trong điều trị động kinh.
4.1. Đánh giá thuốc chống động kinh AEDs trên Scn1a
Mô hình chuột Scn1a đã được sử dụng rộng rãi để đánh giá hiệu quả của các thuốc chống động kinh (AEDs). Nghiên cứu tiền lâm sàng trên mô hình này bao gồm việc thử nghiệm các hợp chất mới và tái đánh giá các thuốc hiện có. Các thông số được theo dõi bao gồm tần suất, thời gian và mức độ nghiêm trọng của co giật sau khi dùng thuốc. Mô hình này giúp xác định những loại thuốc có khả năng kiểm soát co giật hiệu quả nhất đối với các dạng động kinh liên quan đến đột biến Scn1a. Điều này đặc biệt quan trọng vì một số AEDs thông thường có thể làm trầm trọng thêm các cơn co giật ở bệnh nhân Hội chứng Dravet. Do đó, việc sàng lọc cẩn thận trên mô hình chuột Scn1a là cần thiết để tìm ra các liệu pháp an toàn và hiệu quả hơn.
4.2. Tiềm năng cho các liệu pháp mới Scn1a
Ngoài việc thử nghiệm AEDs, mô hình chuột Scn1a còn có tiềm năng lớn trong việc phát triển các liệu pháp mới. Các nhà nghiên cứu có thể sử dụng mô hình này để thử nghiệm các phương pháp điều trị đích. Ví dụ, liệu pháp gen nhằm khôi phục chức năng của gen Scn1a bị lỗi. Hoặc các phương pháp nhằm tăng cường biểu hiện của kênh Nav1.1. Các phương pháp tiếp cận dược lý nhằm điều chỉnh trực tiếp hoạt động của kênh natri cũng đang được khám phá. Hơn nữa, mô hình này cho phép nghiên cứu các chiến lược điều trị không dùng thuốc. Ví dụ như chế độ ăn ketogenic hoặc các can thiệp kích thích thần kinh. Việc hiểu sâu hơn về cơ chế sinh bệnh học động kinh thông qua mô hình Scn1a sẽ thúc đẩy sự ra đời của các liệu pháp đột phá. Các liệu pháp này mang lại hy vọng mới cho bệnh nhân.
V. Thách thức và hướng phát triển cho nghiên cứu Scn1a
Mặc dù mô hình chuột Scn1a là một công cụ mạnh mẽ, nghiên cứu vẫn đối mặt với những thách thức đáng kể. Việc tái tạo hoàn toàn sự phức tạp của bệnh động kinh ở người trên mô hình động vật là điều khó khăn. Có những khác biệt sinh lý và thần kinh giữa chuột và người. Những khác biệt này có thể ảnh hưởng đến khả năng ngoại suy kết quả. Tuy nhiên, các nhà khoa học đang liên tục cải tiến mô hình và phương pháp nghiên cứu. Mục tiêu là để vượt qua những hạn chế này. Hướng phát triển trong tương lai bao gồm việc kết hợp các công nghệ mới. Ví dụ, kỹ thuật chỉnh sửa gen CRISPR. Hoặc các phương pháp hình ảnh hóa não tiên tiến. Những nỗ lực này nhằm cung cấp cái nhìn sâu sắc hơn về bệnh lý động kinh. Chúng cũng giúp khám phá các chiến lược điều trị hiệu quả và cá nhân hóa hơn.
5.1. Giới hạn của mô hình động vật động kinh Scn1a
Mặc dù có nhiều ưu điểm, mô hình động vật động kinh Scn1a vẫn có những giới hạn nhất định. Một trong những thách thức lớn là sự khác biệt về sinh lý và phát triển giữa chuột và người. Một số biểu hiện lâm sàng ở người, đặc biệt là các khía cạnh nhận thức và hành vi phức tạp, có thể khó tái tạo hoàn toàn ở chuột. Hơn nữa, chuột có thể không phản ứng với thuốc chống động kinh theo cùng một cách như người. Điều này đòi hỏi sự thận trọng khi ngoại suy kết quả từ nghiên cứu tiền lâm sàng sang ứng dụng lâm sàng. Việc xác định các biến dị gen khác có thể ảnh hưởng đến phenotype bệnh cũng là một thách thức. Sự hiểu biết đầy đủ về các giới hạn này là cần thiết để diễn giải kết quả nghiên cứu một cách chính xác.
5.2. Hướng nghiên cứu tương lai về Scn1a
Nghiên cứu về gen Scn1a và các hội chứng động kinh liên quan đang phát triển nhanh chóng. Hướng nghiên cứu tương lai bao gồm việc phát triển các mô hình chuột Scn1a phức tạp hơn. Các mô hình này sẽ kết hợp các yếu tố di truyền và môi trường khác. Việc này giúp tái tạo tốt hơn sự đa dạng của bệnh động kinh ở người. Nghiên cứu cũng sẽ tập trung vào việc tìm kiếm các biomarker. Các biomarker này giúp chẩn đoán sớm và theo dõi hiệu quả điều trị. Hơn nữa, việc khám phá các cơ chế bệnh học mới, bao gồm vai trò của viêm thần kinh và rối loạn chức năng ty thể trong bệnh động kinh, là rất quan trọng. Mục tiêu cuối cùng là chuyển đổi các phát hiện từ nghiên cứu mô hình chuột Scn1a thành các liệu pháp hiệu quả và an toàn hơn cho bệnh nhân.
Mục lục chi tiết luận án
Tải xuống file đầy đủ để xem toàn bộ nội dung
Tải đầy đủ (164 trang)Trích đoạn nội dung luận án
Tải xuống để đọc toàn bộGeorgia State University ScholarWorks @ Georgia State University Nursing Dissertations (PhD) School of Nursing 12-7-2012 Seizure and Behavioral Phenotyping of the Scn1a Mouse Model of Genetic Epilepsy with Febrile Seizures Plus Ashley W. Helvig Follow this and additional works at: https://scholarworks.edu/nursing_diss Recommended Citation Helvig, Ashley W., "Seizure and Behavioral Phenotyping of the Scn1a Mouse Model of Genetic Epilepsy with Febrile Seizures Plus." Dissertation, Georgia State University, 2012.edu/nursing_diss/32 This Dissertation is brought to you for free and open access by the School of Nursing at ScholarWorks @ Georgia State University. It has been accepted for inclusion in Nursing Dissertations (PhD) by an authorized administrator of ScholarWorks @ Georgia State University. For more information, please contact scholarworks@gsu.
ACCEPTANCE This dissertation, SEIZURE AND BEHAVIORAL PHENOTYPING OF THE SCN1A MOUSE MODEL OF GENETIC EPILEPSY WITH FEBRILE SEIZURES PLUS, by Ashley W. Helvig was prepared under the direction of the candidate’s dissertation committee. It is accepted by the committee members in partial fulfillment of the requirements for the degree of Doctor of Philosophy in Nursing in the Byrdine F. Lewis School of Nursing and Health Professions, Georgia State University.
Decker PhD, RN, RRT, D.ABSM Committee Chairperson ____________________________________ Shih-Yu Lee PhD, RNC Committee Member ____________________________________ Andrew Escayg, PhD Committee Member ____________________________________ Toni Whistler, PhD Committee Member ___________________________________ Date This dissertation meets the format and style requirements established by the Byrdine F. Lewis School of Nursing and Health Professions. It is acceptable for binding, for placement in the University Library and Archives, and for reproduction and distribution to the scholarly and lay community by University Microfilms International. ___________________________________ Joan Cranford, EdD, RN Assistant Dean for Nursing Byrdine F.
Lewis School of Nursing and Health Professions _____________________________________ Margaret C. Wilmoth, PhD, MSS, RN, FAAN Dean and Professor Byrdine F. Lewis School of Nursing & Health Professions AUTHOR’S STATEMENT In presenting this dissertation as a partial fulfillment of the requirements for an advanced degree from Georgia State University, I agree that the Library of the University shall make it available for inspection and circulation in accordance with its regulations governing materials of this type. I agree that permission to quote from, to copy from, or to publish this dissertation may be granted by the author or, in his/her absence, by the professor under whose direction it was written, or in his/her absence, by the Assistant Dean for Nursing, Byrdine F.
Lewis School of Nursing and Health Professions. Such quoting, copying, or publishing must be solely for scholarly purposes and will not involve potential financial gain. It is understood that any copying from or publishing of this dissertation which involves potential financial gain will not be allowed without written permission from the author. Helvig i NOTICE TO BORROWERS All dissertations deposited in the Georgia State University Library must be used in accordance with the stipulations prescribed by the author in the preceding statement.
The author of this dissertation is: Ashley W. Helvig 225 Vinestone Ct. Fayetteville, GA 30215 The director of this dissertation is: Dr. Decker Associate Professor Byrdine F.
Lewis Chair in Nursing Associate Member, Neuroscience Institute Member, Center for Behavioral Neuroscience Byrdine F. Lewis School of Nursing and Health Profession Georgia State University P. Box 3995 Atlanta, GA 30302-4019 Users of this dissertation not regularly enrolled as students at Georgia State University are required to attest acceptance of the preceding stipulations by signing below. Libraries borrowing this dissertation for the use of their patrons are required to see that each user records here the information requested.
NAME OF USER ADDRESS DATE TYPE OF USE (EXAMINATION ONLY OR COPYING) ii VITA Ashley W. Helvig ADDRESS: 225 Vinestone Ct. Fayetteville, GA 30215 EDUCATION: Ph. 2012 Georgia State University Atlanta, Georgia M.
2007 University of West Georgia Carrollton, Georgia B. 1992 Medical College of Georgia Augusta, Georgia PROFESSIONAL EXPERIENCE: 2012- present Assistant Professor, University of West Georgia, Carrollton, GA 2007- 2012 Associate Professor, Gordon College Barnesville, GA 2003- 2009 Staff Nurse, Charge Nurse, Piedmont Fayette Hospital Fayetteville, GA 2003 Clinical Manager, IV Team Staff Builders Home Care, Atlanta, GA 1998-2003 IV Nurse, Visiting Nurse Health System, Atlanta, GA 1995-1998 Case Manager, Central Home Health Care, Newnan, GA 1992-1995 Staff Nurse II, Egleston Children’s Hospital, Atlanta, GA 1994-1995 Home Health Nurse, PRN, Georgia Health Resources, Marietta, GA 1994 Staff Nurse, PRN, Spalding Regional Hospital, Griffin, GA PROFESSIONAL ORGANIZATIONS AND CERTIFICATIONS: 2011-2012 Georgia Association of Nurse Educators 2006-2012 Southern Nursing Research Society 2002-2012 National Certification---Certified Registered Nurse Infusionist 2001-2012 National Infusion Nurses’ Society 1992-2012 Sigma Theta Tau Nursing Honor Society HONORS: 2010 First nursing student member of the Center for Behavioral Neuroscience, Georgia State University 2006 HEART of Fayette recipient, Piedmont Fayette Hospital iii ABSTRACT SEIZURE AND BEHAVIORAL PHENOTYPING OF THE SCN1A MOUSE MODEL OF GENETIC EPILEPSY WITH FEBRILE SEIZURES PLUS by ASHLEY W. HELVIG Genetic epilepsy with febrile seizures plus (GEFS+) is associated with a wide range of neurological dysfunction caused in part by limited function in voltage-gated sodium channels (Escayg & Goldin, 2010; Gambardella & Marini, 2009; Mulley et al. The seizure and behavioral phenotypes, as well as use of non-pharmacologic agents as neuroprotectants in GEFS+, are not well-understood.
An experimental design used an animal model of GEFS+ to 1. explore the effects of stress on seizure phenotype, 2. examine behavioral phenotypes, and 3. study the effects of an omega 3 fatty acid on abnormal behaviors noted in the various paradigms.
This study used C57BL/6J mice with the R1648H missense mutation on the Scn1a gene (engineered in the Escayg lab) (Martin, M. The three specific aims used separate groups of animals for experimentation, and all paradigms were performed under strict laboratory conditions. Data were analyzed using either an independent t-tests, two-way ANOVA or repeated measures two-way ANOVA. Results showed that stress worsens seizure iv phenotype in both the Scn1aR1648H (RH) mutants and wild-type (WT) group with the RH mutants more severely impacted.
In addition, there was clear and consistent evidence for hyperactive locomotor behavior. Lastly, no evidence was found for use of docosahexaenoic acid (DHA, an omega 3 fatty acid) as a neuroprotectant for hyperactivity (DHA was given subcutaneously for two weeks starting at weaning). Outcomes from this study implicate that stress worsens the seizure phenotype in animals with Scn1aR1648H. This study is also the first to report hyperactive locomotor behavior in animals with Scn1aR1648H.
Results from this study may broaden beyond GEFS+ in that we may also be able to apply the findings to other disorders with SCN1A dysfunction. In addition, it may be that genetic variants affecting SCN1A, but not necessarily in epilepsy, may contribute to hyperactivity. This could mean that SCN1A is a candidate gene for hyperactivity. The main goal of nursing care is to reduce and prevent disease morbidity, and knowledge gained from the current study will guide clinical nursing practice, such as targeted behavioral assessment and education, as well as nursing research focusing on children with this genetic disorder.
v TITLE PAGE SEIZURE AND BEHAVIORAL PHENOTYPING OF THE SCN1A MOUSE MODEL OF GENETIC EPILEPSY WITH FEBRILE SEIZURES PLUS by ASHLEY W. HELVIG A DISSERTATION Presented in Partial Fulfillment of Requirements for the Degree of Doctor of Philosophy in Nursing in the Byrdine F. Lewis School of Nursing and Health Professions Georgia State University Atlanta, Georgia 2012 vi COPYRIGHT Copyright by Ashley W. Helvig 2012 vii ACKNOWLEDGMENTS This dissertation would not have been possible without the support, encouragement, and intelligence of a multitude of people.
I would like to first thank Dr. Michael Decker for taking me under his wing and showing me a path that I did not think was possible. You have taught me so much over the past few years and stretched me as a nurse scientist. Thank you so much for your inspiration and keeping me on track.
Your dedication will not be forgotten. I would like to thank my committee members who have helped me so much through this process. Thanks to Dr. Toni Whistler for being so kind and pushing me to do the best job I could do.
Sylvia Lee, I thank for you not only being a wonderful teacher and support in my committee, but for inspiring greatness in research. Andrew Escayg, thank you so much for agreeing to have a nurse in your lab. Your willingness to help me in this process was incredible. A special thank goes to Nikki Sawyer.
Your kindness and encouragement will not be forgotten. You are a wonderful mentor and teacher. To Shelly, Susan and Joy, my Ph. buddies who have helped me survive the past four years, you are very special to me.
Your words of encouragement will always be with me. I am extremely appreciative of the funding support through the Byrdine F. Lewis School of Nursing and Health Professions as well as through the University System of Georgia that have helped to defray costs of my education throughout the past four years. viii To my wonderful family---words cannot express how I feel about you.
Bill, you are an incredible husband. Thank you for the shoulder to cry on, the hugs of encouragement, the multitude of dinners, the midnight road-trips to purchase survival chocolate for me, but most of all your faith in me----your love is overwhelming. To my children, Andrew and Abby---I love you so much. Thank you for the many times you said, “You can do it, mom!” You put up with me not being able to do some things or go places with you, but you never once complained.
You guys are amazing! Thank you to my parents, my sister and the rest of my family for all the prayers and encouragement. I am truly blessed. Most importantly, I would like to thank my Lord and Savior, Jesus Christ, without Whom none of this would be possible. He put all of these people in my life, and for that I am eternally grateful.
ix TABLE OF CONTENTS Section Page List of Tables ……………………………………………………………………………… xiii List of Figures ………………………………. xiv List of Abbreviations …………………………………………………………………. xv Chapter Page I. 1 Significance of the problem………………………………………………….
1 Purpose ………………………………………………………………………9 Significance of the study ……………………………………………………. 11 Theoretical framework ………………………………………………………12 II. 18 Genetics of epilepsy …………………………………………………………18 Animal models of Scn1a …………………………………………………….19 Stress and epilepsy ………………………………………………………….21 Seizure outcomes in response to stress …………………………………….22 Behavioral response to stress in epilepsy …………………….23 Epilepsy and γ-Aminobutyric Acid …………………………………………25 GABA and hyperactivity ……………………………………………………27 x Intervening with omega 3 PUFA’s …………………………………………28 Gaps in our understanding ………………………………………………….40 Description of the genetically engineered mice …………………………….41 Animal setting ………………………………………………………………43 Specific aim I ……………………………………………………………….44 Experimental design ………………………………………………45 Measures ……………………………………………………………46 Sample size and analysis ………………………………………….49 Specific aim II …………………………………………………………….50 Protocol and measures …………………………………………….52 Sample size and analysis ………………………………………….59 Specific aim III ……………………………………………….62 Sample size and analysis ………………………………………….63 Specific aim I ………………………………………………………………63 Specific aim II …………………………………………………………….70 Specific aim III …………………………………………………………….……………………………………………………………93 xi Seizure phenotype in stressed and unstressed RH and WT mice……………94 Behavioral phenotype in RH and WT mice ……………………………….96 Anxiety, depression and social isolation ……………………………98 Conditioned memory ……………………………………………….100 Implications for SCN1A ………………………………………………….101 Neuroprotection using DHA ……………………………………………….101 Implications for nursing practice ……………………………………………102 Strengths and weaknesses of the study …………………………………….105 Recommendations for future research ………………………………………108 Conclusion …………………………………………………………………110 REFERENCES………………………………………………………………………112 APPENDICES ………………………………………………………………………135 xii LIST OF TABLES Table Page Table 1: Groups 1-4 schedule of behavioral paradigms…………………………… 51 Table 2: Latencies and frequencies of seizure activity in RH and WT…………….67 Table 3: Total locomotor activity measures in RH and WT……….72 Table 4: Total exploratory activity measures in RH and WT……………………….75 Table 5: Total locomotor activity measures in RH mutants and WT littermates experiencing the Open Field test during the omega 3 Trial.91 xiii LIST OF FIGURES Figure Page Figure 1. Theory of Stress and Epilepsy (Part A)…………………………………… 15 Figure 2.
Theory of Stress and Epilepsy (Part B)…………………………………. Membrane deformation due to stiff bilayer during protein conformational change………………………………………………………………………………. The location of dysfunction within the sodium channel from the R1648H missense mutation…………………………………………………………………. Photograph of the C57BL/6J mouse…………………………………….
Mouse undergoing Forced Swim Test…………………………………. A photograph of the Social Interaction Paradigm with all 3 mice………. Diagram and measurements of the Social Interaction box………………. Latency to freezing/staring……………………………………………….
Total seizure time………………………………………………………. Total time immobile……………………………………………………. Empty box measures…………………………………………………….
Nội dung được bảo vệ bản quyền — Tải xuống đầy đủ
Trích dẫn luận án này
Ashley W. Helvig (2012). Nghiên cứu mô hình chuột Scn1a về động kinh [Luận án tiến sĩ, Georgia State University]. LuanAn.net. https://luanan.net/y-hoc/nhi-khoa/nghien-cuu-mo-hinh-chuot-scn1a-ve-dong-kinh
Câu hỏi thường gặp
Luận án "Nghiên cứu mô hình chuột Scn1a về động kinh" nghiên cứu về vấn đề gì?
Nghiên cứu mô hình chuột Scn1a: Khám phá cơ chế động kinh và phát triển phương pháp điều trị mới.
Luận án "Nghiên cứu mô hình chuột Scn1a về động kinh" được bảo vệ tại trường nào?
Luận án này được bảo vệ tại Georgia State University. Năm bảo vệ: 2012.
Luận án "Nghiên cứu mô hình chuột Scn1a về động kinh" thuộc chuyên ngành gì?
Luận án "Nghiên cứu mô hình chuột Scn1a về động kinh" thuộc chuyên ngành Điều dưỡng (Nursing). Danh mục: Nhi Khoa.
Luận án "Nghiên cứu mô hình chuột Scn1a về động kinh" có bao nhiêu trang?
Luận án "Nghiên cứu mô hình chuột Scn1a về động kinh" có 164 trang. Bạn có thể xem trước một phần tài liệu ngay trên trang web trước khi tải về.
Cách tải luận án "Nghiên cứu mô hình chuột Scn1a về động kinh" về máy như thế nào?
Để tải luận án về máy, bạn nhấn nút "Tải xuống ngay" trên trang này, sau đó hoàn tất thanh toán phí lưu trữ. File sẽ được tải xuống ngay sau khi thanh toán thành công. Hỗ trợ qua Zalo: 0559 297 239.