Nghiên cứu tính an toàn và tác dụng của viên nang cứng Vinatan trong điều trị rối loạn lipid máu

1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ HỌC VIỆN Y DƯỢC HỌC CỔ TRUYỀN VIỆT NAM PHẠM THANH TÙNG NGHIÊN CỨU TÍNH AN TOÀN VÀ TÁC DỤNG CỦA VIÊN NANG CỨNG VINATAN TRONG ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG RỐI LOẠN LIPID MÁU TRÊN THỰC NGHIỆM VÀ LÂM SÀNG Chuyên ngành: YHCT Mã số: 62720201 LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: 1. Trương Việt Bình 2. Nguyễn Trọng Thông Hà Nội 2019 2 ĐẶT VẤN ĐỀ Rối loạn lipid máu là tình trạng tăng lipoprotein tỷ trọng thấp, giảm lipoprotein tỷ trọng cao, tăng triglycerid huyết tương. Nguyên nhân có thể do tiên phát hoặc thứ phát, rất khó tìm được triệu chứng lâm sàng đặc thù của rối loạn lipid máu, chỉ phát hiện được khi kiểm tra máu định kỳ hoặc có biến chứng như đột quỵ, bệnh mạch vành hoặc bệnh lý mạch máu ngoại biên.

Chẩn đoán dựa vào xét nghiệm cholesterol, triglycerid và các thành phần lipoprotein trong máu [1],[2],[3]. RLLPM là một trong những nguyên nhân để lại di chứng nặng và gây tử vong lớn nhất hiện nay. Tổ chức YTTG cho rằng nguyên nhân tử vong ở các nước có nền kinh tế phát triển là bệnh tim mạch có liên quan đến VXĐM chiếm 45%, tai biến mạch vành là 32,0%, tai biến mạch não là 13,0%. Cholesterol máu cao có liên quan đến tỷ lệ tử vong của bệnh mạch vành và nhồi máu cơ tim [4].Theo ước tính của WHO năm 2008, tỷ lệ mắc chứng rối loạn lipid máu (được xác định là nồng độ TC trong máu> 5 mmol /l (190 mg / dl) ở Đông Nam Á (30,3%) và Tây Thái bình dương (36,7%) thấp hơn nhiều so với châu Âu (53,7%) và châu Mỹ (47,7%) [ 3],[5].

Ở Việt Nam bệnh VXĐM với biểu hiện lâm sàng: Suy vành, nhồi máu cơ tim, nhồi máu não có xu hướng gia tăng. Sau năm 2000 bệnh lý VXĐM đã trở thành bệnh lý đáng kể cho sức khoẻ con người nói chung và người cao tuổi nói riêng [4],[6],[7]. Theo Nguyễn Bích Hà nghiên cứu 118 bệnh nhân tim mạch trong đó có 44,0% nhồi máu cơ tim. 51,9% tăng huyết áp có cholesterol tăng và 24,0% nhồi máu cơ tim, 40,4% bệnh nhân tăng huyết áp có tăng TG [8].

Việc điều trị có hiệu quả hội chứng rối loạn lipid máu sớm sẽ hạn chế được sự phát triển của bệnh vữa xơ động mạch và ngăn chặn được biến chứng của nó. 3 Để giảm lipid máu thì việc thay đổi chế độ ăn, tăng cường hoạt động thể lực là những biện pháp rất quan trọng cùng với việc sử dụng các thuốc có tác dụng hạ lipid máu [9],[10]. Hiện nay, bên cạnh việc sử dụng các thuốc tân dược, việc nghiên cứu một dược liệu riêng biệt hoặc phối hợp 2-3 dược liệu hoặc một bài thuốc để điều trị rối loạn lipid máu đang được nhiều nhà khoa học quan tâm. Trên thị trường Việt Nam đã có các thuốc điều trị rối loạn lipid máu từ thảo dược như viên Colestan, viên Bidentin, viên Curpenin, Gylopsin,… có những tác dụng nhất định trên lâm sàng.

Gần đây nhóm nghiên cứu của Phạm Thanh Kỳ đã xây dựng quy trình bào chế viên nang cứng Vinatan từ cao khô Giảo cổ lam và polyphenol của lá chè xanh, hai thảo dược đã được đánh giá là có tác dụng hạ lipid máu trên thực nghiệm nhưng cho tới nay chưa có nghiên cứu nào đánh giá tính an toàn và tác dụng giảm lipid máu trên động vật thực nghiệm và lâm sàng khi phối hợp hai loại dược thảo này. Đề tài luận án “Nghiên cứu tính an toàn và tác dụng của viên nang cứng Vinatan trong điều trị hội chứng rối loạn lipid máu trên thực nghiệm và lâm sàng” được thực hiện với 3 mục tiêu sau: - Xác định độc tính cấp và bán trường diễn của viên nang cứng Vinatan - Đánh giá hiệu quả của viên nang cứng Vinatan trên một số chỉ số lipid máu ở động vật thí nghiệm gây tăng cholesterol máu nội sinh và ngoại sinh. - Đánh giá hiệu quả điều trị và theo dõi tác dụng không mong muốn của viên nang cứng Vinatan trên bệnh nhân rối loạn lipid máu. 4 Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.

KHÁI NIỆM VỀ LIPID MÁU 1. Đại cương về lipid máu Lipid là một trong những thành phần cơ bản của cơ thể, nguồn cung cấp năng lượng cho tế bào. Về cấu trúc hóa học, lipid là sản phẩm của sự kết hợp giữa acid béo và alcol nhờ liên kết este. Sự kết hợp này tạo ra các lipid đơn giản hoặc mỡ trung tính, nếu kết hợp thêm acid phosphoric, các base amin và các loại đường thì cho các lipid phức tạp,…[4] Trong cơ thể lipid tồn tại ở ba dạng chính [4],[11]: - Lipid của tế bào: là lipid cấu trúc trong thành phần của màng tế bào và một số bộ phận trong tế bào.

- Mỡ trung tính được dự trữ trong các tế bào mỡ. - Lipid lưu hành trong máu dưới dạng lipoprotein (thành phần chính của lipid máu) 1. Phân bố và chuyển hóa các thành phần lipid của cơ thể. - Cholesterol: Là tiền chất của hormon steroid và acid mật, là thành phần cơ bản của màng tế bào, nó chỉ có ở động vật.

Nó được hấp thu ở ruột non và gắn vào với chylomicron của niêm mạc ruột. Sau khi chylomicron chuyển TG cho mô mỡ, phần còn lại của chylomicron sẽ mang TC đến gan. TC có tác dụng ngược điều hòa sự tổng hợp chính nó bằng cách ức chế men HMG. - Triglycerid: TG là ester của glycerol và 3 acid béo.

Nó được tổng hợp ở gan và các mô mỡ qua con đường glycerolphosphat. Khoảng 90% TG có nguồn gốc ngoại sinh. 5 - Các acid béo: Acid béo là thành phần không thể thiếu được của tất cả các loại lipid, phần lớn gắn vào albumin ở dạng liên kết ester, có rất ít ở dạng tự do. Chuỗi acid béo có thể ở dạng no hoặc không no.

Năng lượng của acid béo được sử dụng nhiều ở tim, nhưng ở tất cả các mô kể cả não đều có thể oxy hóa acid béo tự do thành CO2 và H2O [11]. - Các alcol: Có nhiều loại alcol trong thành phần của lipid, nhưng chủ yếu là sterol và glycerol. Ngoài ra còn một số các loại khác như: alcol cerylic, alcol cetylic và những alcol mạch thẳng kết hợp với acid béo cho các cerid [11],[13].Cấu trúc lipoprotein (From Wikipedia, the free encyclopedia) Lipid không tan trong nước do đó để vận chuyển trong máu chúng cần phải được chuyên chở bằng các lipoprotein. LP là những tiểu phân hình tròn, gồm lõi kỵ nước có chứa TG, cholesteryl este không phân cực bao quanh bởi lớp vỏ mỏng kỵ nước có chứa phospholipid và cholesterol tự do và apolipoprotein đặc hiệu.

lớp vỏ ngoài giúp cho lipoprotein tan được trong huyết tương, tạo điều kiện vận chuyển những lipid không tan ở phần lõi. Bằng phương pháp điện di và siêu li tâm người ta phân ra các thành phần LP (theo tỷ trọng tăng dần): Chylomycron, lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDL), lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL), Lipoprotein tỷ trọng cao (HDL). Ngoài ra còn 6 một số dạng trung gian như chất dư chylomycron, lipoprotein tỷ trọng trung bình (IDL) [11]. - Chylomicron: là LP lớn nhất, được tổng hợp từ ruột non, ở đây chylomicron mới có apolipoprotein B-48, A-I, A-II.

Chylomicron chứa nhiều TG ngoại lai [4],[14],[15]. - VLDL là LP tỷ trọng rất thấp, nó là LP tương tự chylomicron. VLDL được tổng hợp từ acid béo trong tế bào gan, một phần nhỏ do ruột. Quá trình này còn chưa được hiểu rõ.

Tiểu phân VLDL cũng có phần lõi chứa nhiều TG, còn lại là cholesteryl ester. Gan chuyển TG đến các mô ngoại vi nhờ tiểu phân VLDL [11],[13],[16]. - IDL là LP có tỷ trọng trung gian và là chất dư còn lại sau khi chuyển hóa VLDL [13],[16].1: Tỷ trọng và thành phần các lipoprotein trong máu. Thông Tỷ trọng Cholesterol Cholesterol Triglycerid Phosphos Apo Apo số tự do (%) ester (%) (%) lipid (%) (%) chính CM 0,95 0,5-1 1-3 86-94 3-8 1-2 A,B,C,E VLDL 0,96-1,006 6-8 12-14 55-65 12-18 5-10 B,C,E IDL 1,016-1,019 7-9 27-33 15-27 19-23 15-19 B,C,E LDL 1,019-1,063 5-10 35-40 8-12 20-25 20-24 B Lp(a) 1,050-1,210 50 5 36 B-100 HDL 1,063-1,210 3-5 14-18 3-6 20-30 45-50 A,E (AI, B48, B100, C, E viết tắt của Apo AI, Apo B48, Apo B100, Apo C, Apo E) - LDL (Low Density Lipoprotein) có tỷ trọng thấp, được tạo thành từ sự chuyển hóa IDL.

Trong quá trình này enzym Lipase ở bề mặt gan thủy phân hầu như toàn bộ TG còn lại thành IDL. Phân tử LDL gồm có lõi chứa cholesteryl ester và lớp vỏ chứa apo-B100 còn các apolipoprotein khác chỉ có vết, ở người phần lớn VLDL chuyển thành LDL và apo-B100. LDL không đồng nhất được 7 tách theo tỷ trọng thành 3 nhóm nhỏ: 1,2 và 3; LDL3 là loại nhỏ đậm đặc (small, dense) dễ gây VXĐM [11],[13],[16]. - Lpa [Lipoprotein(a)] là một LP được phát hiện đã lâu.

Nó được tổng hợp ở gan với số lượng ít, có cấu trúc tương tự như LDL nhưng có thêm 1 protein gắn vào apo-B100 gọi là Apo (a). Nhiều nghiên cứu hiện nay cho thấy Lp (a) có thể là yếu tố nguy cơ độc lập của động mạch vành. Nếu nồng độ ≥ 30mg/dl nguy cơ bệnh mạch vành cao gấp 2,5 lần [11],[13],[16]. - HDL là LP có tỷ trọng cao, có 3 nguồn gốc: gan sản xuất HDL dạng đĩa, ruột tổng hợp trực tiếp 1 số nhỏ HDL và HDL dẫn xuất từ các chất bề mặt của chylomicron và VLDL (chủ yếu mang apoA-I và phospholipid).

HDL có vai trò chính trong việc chuyên chở CT dư thừa từ mô ngoại vi đến những tế bào cần TC là LP bảo vệ chống VXĐM [11],[13],[16]. HDL và vữa xơ động mạch Hình 1. HDL và vữa xơ động mạch (Nguồn: http://www.org/d/148/residual-risk-and-hdl) 1. Các Apolipoprotein Các Apo là thành phần protein trong cấu trúc của lipoprotein.

Các apoprotein (hoặc apolipoprotein) giúp các lipoprotein hòa tan để chuyên chở TG và TC trong huyết tương. Trong quá trình chuyển hóa lipid, các apo có chức năng nhận biết các thụ thể đặc hiệu trên màng tế bào, hoạt hóa hoặc ức chế hoạt động 8 của một số enzym. Những apo tham gia chủ yếu vào quá trình chuyển hóa lipid gồm: Apo A-I: đây là một apoprotein chính của HDL, apo A-I cũng hiện diện ở chylomicron và là apoprotein nhiều nhất trong cơ thể (nồng độ khoảng 125mg/dl). ApoA-I là đồng yếu tố hoạt hóa enzym Lecithin - Cholesterol - Acyltransferase hoạt hóa (LCAT) để ester hóa cholesterol.

ApoA-I liên kết với thụ thể HDL trên màng tế bào, tạo điều kiện hấp thu Cholesterol từ tế bào. ApoA- I được coi là yếu tố bảo vệ. - ApoB có nguồn gốc từ gan tham gia vào cấu trúc của VLDL, IDL, LDL, có trọng lượng phân tử 512. Trong quá trình chuyển hóa lipid, apoB có nhiệm vụ gắn với thụ thể LDL trên màng tế bào.

Nó là chất chỉ điểm trung thành nhất của bệnh VXĐM [11],[14].